Levofloxacin Mylan

Läkemedelsverket 2014-12-08

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Levofloxacin Mylan 250 mg filmdragerad tablett

Levofloxacin Mylan 500 mg filmdragerad tablett

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller levofloxacinhemihydrat motsvarande levofloxacin 250 mg.

Varje filmdragerad tablett innehåller levofloxacinhemihydrat motsvarande levofloxacin 500 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

250mg: Vit till nästan vit, kapselformad, bikonvex, filmdragerad, märkt med ”LVO” brytskåra ”250” på ena sidan och ”G” brytskåra ”G” på den andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora delar.

500 mg: Vit till nästan vit, kapselformad, bikonvex, filmdragerad, märkt med ”LVO” brytskåra ”500” på ena sidan och ”G” brytskåra ”G” på den andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora delar.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Levofloxacin Mylan är avsett för behandling av vuxna vid följande infektioner (se avsnitt 4.4 och 5.1):

Akut bakteriell sinuit
Akut exacerbation av kronisk bronkit
Samhällsförvärvad pneumoni

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

Levofloxacin Mylan bör endast användas vid ovan nämnda infektioner, när det anses olämpligt att använda antibakteriella medel som vanligen rekommenderas för initial behandling av dessa infektioner.

Pyelonefrit och komplicerade urinvägsinfektioner (se avsnitt 4.4)
Kronisk bakteriell prostatit
Okomplicerad cystit (se avnsitt 4.4)
Inhalationsantrax: postexpositionsprofylax och kurativ behandling (se avsnitt 4.4)

Levofloxacin Mylan kan också användas för att slutföra behandlingen av patienter som har visat förbättring under inledande behandling med intravenöst levofloxacin.

Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Levofloxacin Mylan tas 1 eller 2 gånger dagligen. Dosen beror på typ och svårighetsgrad av infektionen och känslighet hos den förmodat orsakande patogenen.

Levofloxacin Mylan kan också användas för att slutföra behandlingen av patienter som har visat förbättring under inledande behandling med intravenöst levofloxacin; samma doser kan användas förutsatt att bioekvivalensen av den parenterala och den perorala formuleringen är densamma.

Dosering

Följande doseringsrekommendationer kan ges för Levofloxacin Mylan:

Dosering för patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >50 ml/min)

Indikation	Dygnsdos (efter svårighetsgrad)	Behandlingstid (efter svårighetsgrad)
Akut bakteriell sinuit	500 mg 1 gång dagligen	10 - 14 dagar
Akut exacerbation av kronisk bronkit	500 mg 1 gång dagligen	7 - 10 dagar
Samhällsförvärvad pneumoni	500 mg 1 eller 2 gånger dagligen	7 - 14 dagar
Pyelonefrit	500 mg 1 gång dagligen	7-10 dagar
Komplicerade urinvägsinfektioner	500 mg 1 gång dagligen	7 - 14 dagar
Okomplicerad cystit	250 mg 1 gång dagligen	3 dagar
Kronisk bakteriell prostatit	500 mg 1 gång dagligen	28 dagar
Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner	500 mg 1 eller 2 gånger dagligen	7 - 14 dagar
Inhalationsantrax	500 mg 1 gång dagligen	8 veckor

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50ml/min)

	Dosering
	250 mg/24 timmar	500 mg/24 timmar	500 mg/12 timmar
Kreatininclearance	första dosen: 250 mg	första dosen: 500 mg	första dosen: 500 mg
50-20 ml/min	därefter: 125 mg/24 timmar	därefter: 250 mg/24 timmar	därefter: 250 mg/12 timmar
19-10 ml/min	därefter: 125 mg/48 timmar	därefter: 125 mg/ 24 timmar	därefter: 125 mg/12 timmar
< 10 ml/min (inklusive hemodialys och CAPD)¹	därefter: 125 mg/48 timmar	därefter: 125 mg/24 timmar	därefter: 125 mg/24 timmar

¹Inga ytterligare doser krävs efter hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs, eftersom levofloxacin inte metaboliseras i någon större utsträckning

i levern och huvudsakligen utsöndras via njurarna.

Äldre

Ingen dosjusteringen är nödvändig för äldre, annat än den som krävs vid nedsatt njurfunktion

(se avsnitt 4.4 Tendinit och senruptur och QT-förlängning).

Pediatrisk population

Levofloxacin Mylan är kontraindicerat för barn och växande ungdomar (se avsnitt 4.3).

Administreringssätt

Levofloxacin Mylan skall sväljas utan att krossas och med tillräcklig mängd vätska. De kan delas vid brytskåran för att kunna ges i lämplig dos. Tabletterna kan tas till måltid eller mellan måltider. Levofloxacin Mylan skall tas minst 2 timmar före eller 2 timmar efter intag av järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida, eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) och sukralfat eftersom absorptionen av levofloxacin kan minska (se avsnitt 4.5).

4.3 Kontraindikationer

Levofloxacin Mylan skall inte användas:

hos patienter överkänsliga mot den aktiva substansen, andra kinoloner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
hos patienter med epilepsi.
hos patienter med sensjukdom i anamnesen i samband med fluorokinolontillförsel.
av barn eller växande ungdomar .
under graviditet
av ammande kvinnor

4.4 Varningar och försiktighet

Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är resistent mot fluorokinoloner inklusive levofloxacin. Därför rekommenderas inte levofloxacin för behandling av känd eller misstänkt MRSA-infektion, såvida inte laboratorieresultat har bekräftat känslighet hos organismen för levofloxacin (och då vanligen rekommenderade antibakteriella medel för behandling av MRSA-infektioner anses olämpliga).

Levofloxacin kan användas vid behandling av akut bakteriell sinuit och akut exacerbation av kronisk bronkit när dessa infektioner har diagnostiserats.

Resistens hos E. coli mot fluorokinoloner - den vanligaste patogenen involverad i urinvägsinfektioner - varierar inom den Europeiska unionen. Förskrivare rekommenderas att ta hänsyn till den lokala förekomsten av resistens hos E. coli mot fluorokinoloner.

Inhalationsantrax: Användningen på människa är baserad på känslighetsdata för in vitro Bacillus anthracis och på experimentella djurdata tillsammans med begränsade humandata. Behandlande läkare ska ta hänsyn till nationella och/eller internationella konsensusdokument rörande behandling av mjältbrand.

Tendinit och senruptur

Tendinit kan inträffa i sällsynta fall. I de flesta fall berör det akillessenan och kan leda till senruptur.

Tendinit och senruptur, ibland bilateralt, kan uppträda inom 48 timmar efter påbörjad behandling med levofloxacin och har rapporterats upp till flera månader efter avslutad behandling. Risken för tendinit och senruptur är ökad hos patienter över 60 år, hos patienter som får dagliga doser på 1000 mg och hos patienter som använder kortikosteroider. Den dagliga dosen bör justeras hos äldre patienter baserat på kreatininclearance (se avsnitt 4.2). En noggrann övervakning av dessa patienter är därför nödvändig omLevofloxacin Mylan har förskrivits till dem. Alla patienter bör rådfråga sin läkare om de upplever symtom som tyder på tendinit. Vid misstanke om tendinit, skall behandling medLevofloxacin Mylan upphöra omedelbart och lämplig behandling (t ex immobilisering) skall inledas för den drabbade senan (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Clostridium difficile-associerad sjukdom

Diarré - särskilt om denna är svår, ihållande och/eller blodig - som inträffar under eller efter behandling med Levofloxacin Mylan (inklusive flera veckor efter behandlingen), kan vara symtom på Clostridium difficile-associerad sjukdom (CDAD). CDAD kan variera i svårighetsgrad från mild till livshotande, av vilken den allvarligaste formen är pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.8). Det är därför viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under eller efter behandling med levofloxacin. Om CDAD misstänks eller bekräftas, ska levofloxacin utsättas omedelbart och lämplig behandling inledas utan dröjsmål. Antiperistaltiska läkemedel är kontraindicerade i denna kliniska situation.

Patienter predisponerade för kramper

Kinoloner kan sänka kramptröskeln och utlösa anfall. Levofloxacin är kontraindicerat hos patienter med epilepsi i anamnesen (se avsnitt 4.3). I likhet med andra kinoloner ska de användas med yttersta försiktighet hos patienter predisponerade för kramper eller vid samtidig behandling med aktiva substanser som sänker tröskeln för cerebrala kramper t.ex. teofyllin (se avsnitt 4.5). Vid krampanfall (se avsnitt 4.8) ska behandlingen med levofloxacin avbrytas.

Patienter med G-6-fosfatdehydrogenasbrist

Patienter med latent eller konstaterad brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas kan ha benägenhet för hemolytiska reaktioner då de behandlas med antibakteriella kinoloner. Om levofloxacin måste användas till dessa patienter ska potentiell uppkomst av hemolys övervakas.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom levofloxacin huvudsakligen utsöndras via njurarna, skall dosen av levofloxacin justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Överkänslighetsreaktioner

Levofloxacin kan orsaka allvarliga, potentiellt dödligaöverkänslighetsreaktioner (t ex angioödem till anafylaktisk chock), ibland efter den första dosen (se avsnitt 4.8). Patienter skall omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sin läkare eller akutläkare som kan sätta in lämpliga akutåtgärder.

Allvarliga bullösa reaktioner

Fall av allvarliga bullösa hudreaktioner såsom Stevens Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare om hud och/eller slemhinnereaktioner uppträder, innan behandlingen fortsätter.

Dysglykemi

Som med alla kinoloner har störningar i blodsocker rapporterats, både hypoglykemi och hyperglykemi, vanligen hos diabetiker som får samtidig behandling med perorala antidiabetesläkemedel (t ex glibenklamid) eller med insulin. Fall av hypoglykemisk koma har rapporterats. Hos diabetiker rekommenderas noggrann övervakning av blodglukos (se avsnitt 4.8).

Förebyggande av fotosensibilisering

Fotosensibilisering har rapporterats med levofloxacin (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter inte bör utsätta sig för starkt solljus eller artificiell UV-strålning (t ex sollampa, solarium) under behandlingen och 48 timmar efter avslutad behandling för att förhindra fotosensibilisering.

Patienter behandlade med vitamin K-antagonister

Då risk finns för förlängda koagulationstester (PT/INR) och/eller blödningar hos patienter som behandlas med levofloxacin i kombination med vitamin K-agonister (t ex warfarin), bör koagulationstester övervakas när dessa läkemedel ges samtidigt (se avsnitt 4.5).

Psykotiska reaktioner

Psykotiska reaktioner har rapporterats av patienter som får kinoloner, inklusive levofloxacin. I mycket sällsynta fall har dessa lett till suicidtankar och självskadande beteende, ibland efter en enda dos levofloxacin (se avsnitt 4.8). Utvecklar patienten dessa reaktioner skall levofloxacinbehandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas. Försiktighet rekommenderas då levofloxacin skall användas av psykotiska patienter eller av patienter med känd psykiatrisk sjukdom.

QT-förlängning

Försiktighet bör iakttas när fluorokinoloner, inklusive levofloxacin används av patienter med kända riskfaktorer för förlängning av QT-intervall som till exempel:

medfött förlängt QT-syndrom
samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t ex klass IA och III

antiarytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider, antipsykotika)

obehandlad elektrolytrubbning (t ex hypokalemi, hypomagnesemi)
hjärtsjukdom (t ex hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bradykardi)

Äldre patienter och kvinnor kan vara mer känsliga för läkemedel som kan ge QTc-förlängning. Försiktighet bör därför iakttas under användning av fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, för dessa populationer. (Se avsnitt 4.2 Äldre, 4.5, 4.8 och 4.9).

Perifer neuropati

Perifer sensorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati, som kan uppkomma hastigt, har rapporterats av patienter som behandlats med fluorokinoloner, inklusive levofloxacin (se avsnitt 4.8). Levofloxacinbehandlingen skall avbrytas om patienten får symtom på neuropati, för att förhindra att ett irreversibelt tillstånd utvecklas.

Lever och gallvägar

Fall av levernekros och dödlig leversvikt har rapporterats med levofloxacin, främst hos patienter med allvarlig underliggande sjukdom t ex sepsis (se avsnitt 4.8). Patienter skall rådas att avbryta behandlingen och kontakta sin läkare om tecken och symtom på leversjukdom utvecklas som anorexi, gulsot, mörk urin, klåda och öm buk.

Försämring av myasthenia gravis

Fluorokinoloner, inklusive levofloxacin, har neuromuskulärt blockerande aktivitet och kan förvärra muskelsvaghet hos patienter med myasthenia gravis. Allvarliga biverkningar som rapporterats efter godkännandet, inklusive dödsfall och behov av andningshjälp, har associerats med användning av fluorokinolon hos patienter med myasthenia gravis. Levofloxacin rekommenderas inte till patienter med känd anamnes på myasthenia gravis.

Synstörningar

Om synen blir nedsatt eller om några effekter på ögonen upplevs, ska en ögonspecialist konsulteras omedelbart (se avsnitten 4.7 och 4.8).

Superinfektion

Användning av levofloxacin, i synnerhet under längre tid, kan resultera i överväxt av icke-känsliga organismer. Om en superinfektion uppkommer under behandling, ska lämpliga åtgärder vidtas.

Interferens med laboratorieprover

Hos patienter som behandlas med levofloxacin kan bestämning av opiater i urin ge falskt positiva resultat. Det kan bli nödvändigt att bekräfta positiva opiattester med mer specifika metoder.

Levofloxacin kan hämma växten av Mycobacterium tuberculosis och därför ge falskt negativa resultat vid bakteriologisk diagnos av tuberkulos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels effekt på Levofloxacin Mylan

Järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida, didanosin

Absorptionen av levofloxacin minskar signifikant då järnsalter magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida, eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) administreras samtidigt med Levofloxacin Mylan tabletter. Samtidigt intag av fluorokinolon med multivitaminer som innehåller zink, tycks minska den orala absorptionen. Det rekommenderas att medel som innehåller bivalenta eller trivalenta katjoner såsom järnsalter, zinksalter, magnesium- eller aluminiuminnehållande antacida eller didanosin (endast didanosinformuleringar som innehåller aluminium eller magnesium som buffrande ämnen) ska tas minst 2 timmar före eller efter intag av Levofloxacin Mylan tabletter (se avsnitt 4.2). Kalciumsalter har minimal påverkan på den orala absorptionen av levofloxacin.

Sukralfat

Biotillgängligheten av Levofloxacin Mylan tabletter är signifikant minskad vid samtidigt intag av

sukralfat. Behöver patienten inta båda dessa preparat bör sukralfat tas 2 timmar efter levofloxacin (se avsnitt 4.2).

Teofyllin, fenbufen och liknande icke-steroida antiinflammatoriska medel

Inga farmakokinetiska interaktioner för levofloxacin med teofyllin observerades i en klinisk studie. En uttalad sänkning av tröskeln för cerebrala kramper kan dock inträffa om kinoloner ges samtidigt med teofyllin, icke-steroida anti-inflammatoriska medel eller andra medel, som sänker kramptröskeln.

Koncentrationerna av levofloxacin var ca 13 % högre i närvaro av fenbufen än vid monoterapi.

Probenecid och cimetidin

Probenecid och cimetidin har en statistiskt signifikant effekt på eliminationen av levofloxacin.

Renalt clearance av levofloxacin reducerades av cimetidin (24 %) och probenecid (34 %).

Detta beror på att båda substanserna har förmåga att blockera den renala tubulära sekretionen av levofloxacin. Med de testdoser som gavs i studien, är det emellertid osannolikt, att de signifikanta kinetiska skillnaderna har någon klinisk relevans.

Försiktighet skall iakttas när levofloxacin ges samtidigt med läkemedel som påverkar den renala tubulära sekretionen som probenecid och cimetidin, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Övrig information

Kliniska farmakologiska studier visade inte på kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner då levofloxacin administrerades tillsammans med följande substanser: kalciumkarbonat, digoxin, glibenklamid, ranitidin.

Levofloxacin Mylans effekt på andra läkemedel

Ciklosporin

Halveringstiden för ciklosporin ökade med 33 % då det gavs tillsammans med levofloxacin.

Vitamin K-antagonister

Ökad koagulationstid (PT/INR) och/eller ökad risk för blödning, som kan vara allvarlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med levofloxacin i kombination med vitamin K-antagonister (warfarin). Därför bör koagulationstester kontrolleras hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som kan förlänga QT-intervallet

Levofloxacin, liksom andra fluorokinoloner, bör användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (t ex klass IA och III antiarytmika, tricykliska antidepressiva, makrolider, antipsykotika) (se avsnitt 4.4).

Övrig relevant information

I en farmokinetisk interaktionsstudie påverkade levofloxacin inte farmakokinetiken hos teofyllin (som är ett mönstersubstrat gör CYP1A2), vilket tyder på att levofloxacin inte är en CYP1A2-hämmare.

Övriga interaktioner

Föda

Det finns inga kliniskt relevanta interaktioner med föda. Därför kan Levofloxacin Mylan tabletter administreras oberoende av födointag.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användning av levofloxacon hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på någon direkt eller indirekt skadlig effekt avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får levofloxacin inte ges till gravida kvinnor (se avsnitten 4.3 och 5.3).

Amning

Levofloxacin är kontraindicerat hos ammande kvinnor. Det finns otillräcklig information om utsöndring av levofloxacin i bröstmjölk. Andra fluorokinoloner utsöndras dock i bröstmjölk. I avsaknad av humandata och då experimentella data antyder en risk för att fluorokinoloner kan skada viktbärande brosk hos växande organismer, får inte levofloxacin ges till ammande kvinnor (se avsnitten 4.3 och 5.3).

Fertilitet

Levofloxacin försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos råttor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vissa oönskade effekter (t ex yrsel/vertigo, sömnighet, synstörningar) kan försämra patientens koncentrations- och reaktionsförmåga. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs t ex vid bilkörning eller hantering av maskiner.

4.8 Biverkningar

Nedanstående information grundar sig på data från kliniska studier på mer än 8300 patienter och på omfattande erfarenhet efter godkännande för försäljning.

Följande frekvensindelning har använts:

mycket vanliga ≥1/10

vanliga ≥1/100 till <1/10

mindre vanliga ≥1/1000 till <1/100

sällsynta ≥1/10 000 till <1/1000

mycket sällsynta <1/10 000

ingen känd frekvens (kan inte uppskattas av tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10 )	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer		Svampinfektioner inklusive candida-infektion Resistens mot patogener
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni Eosinofili	Trombocytopeni Neutropeni	Pancytopeni Agranulocytos Hemolytisk anemi
Immunsystemet			Angioödem Överkänslighet (se avsnitt 4.4)	Anafylaktisk chock^a Anafylaktoid chock ^a (se avsnitt 4.4)
Metabolism och nutrition		Anorexi	Hypoglykemi, särskilt hos patienter med diabetes (se avsnitt 4.4)	Hyperglykemi Hypoglykemisk koma (se avsnitt 4.4)
Psykiska störningar	Sömnlöshet	Ångest Förvirringstillstånd Ängslan	Psykotiska reaktioner (med t.ex. hallucinationer, paranoia) Depression Agitation Onormala drömmar Mardrömmar	Psykotiska reaktioner med självskadande beteende inklusive självmordstankar eller självmordsförsök (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel	Sömnighet Tremor Smakstörning	Konvulsion (se avsnitten 4.3 och 4.4) Parestesi	Perifer sensorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Perifer sensomotorisk neuropati (se avsnitt 4.4) Luktstörning inklusive avsaknad av luktsinne Dyskinesi Extrapyramidal störning Förlorad smakförnimmelse Synkope Benign intrakraniell hypertension
Ögon			Synstörningar såsom dimsyn (se avsnitt 4.4)	Övergående synnedsättning (se avsnitt 4.4)
Öron och balansorgan		Vertigo	Tinnitus	Hörselnedsättning Hörselskada
Hjärtat			Takykardi Palpitation	Ventrikeltakykardi som kan leda till hjärtstillestånd Ventrikelarytmi och torsade de pointes (har främst rapporterats hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning), EKG QT-förlängning (se avsnitten 4.4 och 4.9)
Blodkärl			Hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné		Bronkospasm Allergisk pneumonit
Magtarm-kanalen	Diarré Kräkning Illamående	Buksmärta Dyspepsi Flatulens Förstoppning		Blodig diarré vilket i mycket sällsynta fall kan indikera enterokolit inklusive pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4) Pankreatit
Lever och gallvägar	Leverenzymstegring (ALAT/ASAT, alkaliska fosfataser, GGT)	Bilirubin-ökning		Gulsot och allvarlig leverskada inklusive fall med dödlig akut leversvikt, främst hos patienter med allvarliga underliggande sjukdomar (se avsnitt 4.4) Hepatit
Hud och subkutan vävnad ^b		Utslag Klåda Urtikaria Hyperhidros		Toxisk epidermal nekrolys Stevens‑Johnson syndrom Erythema multiforme Fotosensitivitetsreaktion (se avsnitt 4.4) Leukocytoklastisk vaskulit Stomatit
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Artralgi Myalgi	Sensjukdomar (se avsnitten 4.3 och 4.4) inklusive tendinit (t.ex. akillessena) Muskelsvaghet which, som kan vara av särskild betydelse för patienter med myasthenia gravis (se avsnitt 4.4 )	Rabdomyolys Senruptur (t.ex. akillessena) (se avsnitten 4.3 och 4.4) Ligamentruptur Muskelruptur Artrit
Njurar och urinvägar		Serumkreatininökning	Akut njursvikt (t.ex. på grund av interstitiell nefrit)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Asteni	Feber	Smärta (inklusive smärta i rygg, bröst och extremiteter)

^aAnafylaktiska och anafylaktoida reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen

^b Mukokutana reaktioner kan ibland uppträda redan efter den första dosen

Andra sällsynta biverkningar som har satts i samband med administrering av fluorokinoloner omfattar:

attacker av porfyri hos patienter med porfyri.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänt. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-risk förhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkan till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Utifrån toxicitetsstudier på djur eller kliniska farmakologistudier utförda med supraterapeutiska doser är symtom från centrala nervsystemet såsom konfusion, yrsel, nedsatt medvetande och konvulsiva kramper samt förlängt QT-intervall samt gastrointestinala reaktioner såsom illamående och mukosala erosioner de viktigaste symtomen att förvänta vid akut överdosering av Levofloxacin Mylan tabletter.

CNS-effekter inklusive oklarhetstillstånd, krampanfall, hallucinationer och tremor har observerats efter erfarenhet efter godkännande för försäljning.

I händelse av överdosering, skall symtomatisk behandling ges. EKG monitorering bör göras på grund av risken för förlängt QT-intervall. Antacida kan användas för att skydda magslemhinnan.

Hemodialys, inklusive peritonealdialys och CAPD är ej effektiva för att avlägsna levofloxacin från kroppen. Specifik antidot finns ej.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella kinolonderivat, fluorokinoloner

ATC-kod J01MA12.

Levofloxacin är ett syntetiskt antibakteriellt medel tillhörande klassen fluorokinoloner och är

S (-) enantiomeren av racematet ofloxacin.

Verkningsmekanism

I egenskap av en antibakteriell fluorokinolon, verkar levofloxacin på DNA-DNA-gyraskomplexet

och topoisomeras IV.

Farmakokinetiskt/ farmakodynamiskt förhållande

Graden av baktericid aktivitet för levofloxacin beror på förhållandet mellan den maximala koncentrationen i serum (C_max) eller ytan under kurvan (AUC) och minsta hämmande koncentration (MIC).

Resistensmekanism

Resistens mot levofloxacin förvärvas genom en stegvis process med mutationer vid målstället både hos typ II topoisomeras, DNA-gyras och topoisomeras IV. Andra resistensmekanismer, som svårgenomträngliga barriärer (vanliga hos Pseudomonas aeruginosa) och effluxmekanismer, kan också påverka känsligheten för levofloxacin.

Korsresistens mellan levofloxacin och andra fluorokinoloner har observerats. På grund av verkningsmekanismen föreligger i allmänhet ingen korsresistens mellan levofloxacin och andra klasser av antibakteriella medel.

Brytpunkter

MIC-brytpunkterna rekommenderade av EUCAST för levofloxacin skiljer känsliga från intermediärt känsliga organismer och intermediärt känsliga från resistenta organismer. De visas i tabellen nedan för MIC-testning (mg/l).

EUCAST kliniska MIC-brytpunkter för levofloxacin (version 2.0, 2012-01-01):

Patogen	Känsliga	Resistenta
Enterobacteriacae	≤1 mg/l	>2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤1 mg/l	>2 mg/l
S.pneumoniae ¹	≤2 mg/l	>2 mg/l
Streptococcus A,B,C,G	≤1 mg/l	>2 mg/l
H.influenzae ^{2, 3}	≤1 mg/l	>1 mg/l
M. catarrhalis ³	≤1 mg/l	>1 mg/l
Ej artrelaterade brytpunkter⁴	≤1 mg/l	>2 mg/l
¹ Brytpunkterna för levofloxacin relateras till högdosbehandling. ² Låg nivå av resistens mot fluorokinolon (ciprofloxacin MIC-värden på 0,12‑0,5 mg/l) kan uppkomma, men det finns inga belägg för att denna resistens har någon klinisk betydelse vid luftvägsinfektioner med H. influenzae. ³ Stammar med MIC-värden över den känsliga brytpunkten är mycket sällsynta eller har ännu inte rapporterats. Identifiering och antimikrobiella känslighetstest på ett sådant isolat måste upprepas och om resultatet konfirmeras, ska isolatet skickas till ett referenslaboratorium. Till dess bevis föreligger avseende klinisk respons för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande brytpunkten ska de rapporteras som resistenta. ⁴ Brytpunkterna relaterar till en peroral dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2 och en intravenös dos på 500 mg x 1 till 500 mg x 2.

Förekomsten av resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information avseende resistenssituationen är önskvärd, framförallt vid behandling av allvarliga infektioner. Vid behov ska expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.

Vanligen känsliga arter

Aeroba grampositiva bakterier

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus methicillin‑susceptible

Staphylococcus saprophyticus

Streptococci, group C and G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Aeroba gramnegativa bakterier

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para‑influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Anaeroba bakterier

Peptostreptococcus

Övriga

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Leginella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Arter för vilka förvärvad resistens kan orsaka problem

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus methicillin‑resistant^#

Coagulase negative Staphylococcus spp

Aeroba gramnegativa bakterier

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Anaeroba bakterier

Bacteroides fragilis

Ärftligt resistanta stammar

Aeroba grampositiva bakterier

Enterococcus faecium

^# Det är mycket troligt att meticillinresistent S. aureus även är samresistent mot fluorokinoloner, inklusive levofloxacin.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Peroralt administrerat levofloxacin absorberas snabbt och nästan fullständigt med en maximal

plasmakoncentration som uppnås inom 1-2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är 99-100 %.

Föda har liten effekt på absorptionen av levofloxacin.

Steady state nås inom 48 timmar efter en dosering med 500 mg en eller två gånger dagligen.

Distribution

Ca 30-40% av levofloxacin är bundet till serumprotein.

Medeldistributionsvolymen för levofloxacin är ungefär 100 liter efter enstaka eller upprepad dosering av 500 mg dagligen, vilket tyder på en omfattande distribution till kroppsvävnaderna.

Penetration av vävnader och kroppsvätskor

Levofloxacin har visats sig penetrera till bronkialslemhinna, epitelbeklädnad, alveolära makrofager, lungvävnad, hud (blåsvätska), prostatavävnad och urin. Levofloxacins penetration till cerebrospinalvätskan är dock dålig.

Metabolism

Levofloxacin metaboliseras i mycket liten utsträckning till desmetyllevofloxacin och levofloxacin N-oxid. Dessa metaboliter svarar för <5% av den utsöndrade dosen i urin. Levofloxacin är stereokemiskt stabilt och genomgår ej kiral inversion.

Elimination

Efter peroral och intravenös tillförsel elimineras levofloxacin relativt långsamt från plasma

(t½= 6-8 timmar). Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna (>85% av den administrerade dosen).

Genomsnitttligt synbar total kroppsclearence efter en enstaka dos av 500 mg var 175 +/-29,2 ml/min.

Det är inga större skillnader i farmakokinetiken för levofloxacin efter intravenös och peroral administrering, vilket tyder på att den perorala och den intravenösa administreringsvägen är utbytbar.

Linjäritet

Levofloxacin har linjär farmakokinetik i intervallet mellan 50 till 1000 mg.

Särskilda patientgrupper

Patienter med njurinsufficiens

Farmakokinetiken för levofloxacin påverkas av nedsatt njurfunktion. Vid nedsättning av njurfunktionen är den renala eliminationen och clearance nedsatt och halveringstiden för

eliminationen är ökad, som visas i nedanstående tabell:

Farmakokinetik vid njurinsufficiens efter en enstaka dos av 500 mg

Cl_cr [ml/min]	< 20	20 - 40	50 - 80
Cl_R [ml/min]	13	26	57
t_1/2 [tim]	35	27	9

Äldre personer

Det är ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken för levofloxacin mellan unga och äldre personer, förutom de som är associerade med skillnader i kreatininclearance.

Könsskillnader

Separata analyser för manliga respektive och kvinnliga patienter visade små till marginella könsskillnader i farmakokinetiken för levofloxacin. Den kliniska betydelsen av dessa skillnader är oklar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visade inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende toxicitet vid enstaka och upprepade doser, karcinogen potential samt toxicitet vid reproduktion och utveckling.

Levofloxacin påverkade inte fertilitet eller reproduktionsförmåga i studier på råttor och dess enda effekt hos foetus var fördröjd mognad på grund av maternell toxicitet.

Levofloxacin inducerade ej genmutationer hos bakterieceller eller däggdjursceller, men gav upphov till kromosomavvikelser in vitro i lungceller från kinesisk hamster. Dessa effekter kan tillskrivas hämning av topoisomeras II. In vivo-tester (mikrokärna, syster-kromatidutbyte, felaktig DNA-syntes, dominant letaltest) visade ingen gentoxisk potential.

Studier på mus visade att levofloxacin har fototoxisk aktivitet vid mycket höga doser. Levofloxacin visade ingen genotoxisk potential i ett fotomutagenicitetsförsök och minskade tumörutveckling i en fotocarcinogenicitetsstudie.

I likhet med andra fluorokinoloner visade levofloxacin effekter på brosk (blåsor och kaviteter) hos råttor och hundar. Dessa fynd var mer uttalade hos unga djur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (Avicel pH 101 och pH 112)

krospovidon

hydroxipropylcellulosa

magnesiumstearat

Filmdragering:

Hydroxipropylcellulosa

makrogol 400

makrogol 3350

titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar krävs.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/Aluminiumblister

1, 2, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 50 och 200 tabletter per förpackning.

HDPE-burkar med PP-lock

50 och 500 tabletter per burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

En brytskåra tillåter anpassning av dosen för patienter med nedsatt njurfunktion.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25614

25615

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2009-04-03 / 2014-01-26

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-12-08