iMeds.se

Linatil Comp Mite

Läkemedelsverket 2015-03-30

Produktresumé


1. läkemedlets namn


Linatil comp mite 20 mg/6 mg tablett


2. kvalitativ och kvantitativ sammansättning


Varje tablett innehåller 20 mg enalaprilmaleat och 6 mg hydroklortiazid.


Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 118,2 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. läkemedelsform


Tablett.


Vit, oval, bikonvex tablett med brytskåra på en sida samt brytskåra och markerad ”EN20” på den andra sidan.


Brytskåran är endast till för att underlätta delning, så att tabletten går lätt att svälja, och inte för uppdelning i lika stora delar.


4. kliniska uppgifter


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av essentiell hypertoni.

Denna bestämda doskombination är indicerad hos patienter vars blodtryck inte kan kontrolleras adekvat med enbart enalapril.
Denna bestämda dos kan även ersätta kombinationen av 20 mg enalaprilmaleat och 6 mg hydroklortiazid hos patienter som har stabiliserats på de enskilda aktiva substanserna, givet i samma proportioner som separata läkemedel.
Denna bestämda doskombination är inte lämplig för initial behandling.


4.2 Dosering och administreringssätt


Linatil comp mite kan ges som en enstaka dos dagligen med eller utan mat.

Individuell dostitrering med båda de aktiva substanserna kan rekommenderas.

Då det är kliniskt lämpligt kan direkt övergång från monoterapi med ACE-hämmare till den fasta kombinationen övervägas.


Dosering till patienter med normal njurfunktion

Den vanliga doseringen är en tablett en gång om dagen.


Dosering vid nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance >30 ml/min.Dosen av enalapril bör titreras hos patienter med nedsatt njurfunktion, vars kreatininclearance är ≥ 30 ml/min innan övergång till fast kombination sker. Loopdiuretika är att föredra framför tiazider i denna patientgrupp. Dosen av enalaprilmaleat och hydroklortiazid bör hållas så låg som möjlig (se avsnitt 4.4).

Kalium och kreatinin bör kontrolleras med jämna mellanrum hos dessa patienter, t ex varannan månad efter att behandlingen har stabiliserats (se avsnitt 4.4).

Kreatininclearance < 30 ml/min: se avsnitt 4.3.


Särskilda patientgrupper

Hos patienter med salt-/vätskebrist är startdosen 5 mg enalapril eller lägre. Individuell dostitrering med enalapril och hydroklortiazid rekommenderas.


Äldre patienter

Effekten hos äldre har visat sig vara lika god som hos yngre hypertensiva patienter. Vid fysiologiskt nedsatt njurfunktion rekommenderas enskild dostitrering med den aktiva substansen enalapril innan användning av den fasta kombinationen.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt med Linatil comp mite har inte fastställts hos barn och ungdomar.


4.3 Kontraindikationer


Samtidig användning av Linatil comp mite och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)(se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningar och försiktighetsmått


Enalaprilmaleat och hydroklortiazid


Hypotoni och rubbningar i elektrolytbalansen

Symptomatisk hypotoni ses sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får Linatil comp mite är det mer troligt att symptomatisk hypotoni uppkommer om patienten har blivit uttorkad, t.ex. av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, diarré eller kräkningar (se avsnitt 4.5 och 4.8). Regelbunden kontroll av serumelektrolyter bör göras hos sådana patienter. Försiktighetsmått kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse. Hos patienter med hypertoni och hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion, har symptomatisk hypotoni observerats.


Om hypotoni uppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusion av vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt dosering, utan denna kan ges utan problem när blodtrycket stigit efter volymökning.


Nedsatt njurfunktion

Linatil comp mite skall ej ges till patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance <80 ml/min och >30 ml/min) innan en titrering med enalapril har visat behov av att ge den mängd som ingår i tabletten (se avsnitt 4.2).


Vissa hypertensiva patienter utan märkbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och serumkreatinin när enalapril givits samtidigt med ett diuretikum (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion i avsnitt 4.4). Om detta uppträder bör behandling med Linatil comp mite utsättas. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos skall beaktas (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Renovaskulär hypertoni i avsnitt 4.4).


Hyperkalemi

Kombinationen enalapril och lågdosdiuretikum utesluter inte möjligheten att hyperkalemi uppträder (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Hyperkalemi i avsnitt 4.4).


Litium

Kombination av litium med enalapril och diuretika rekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).


Graviditet och amning

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Laktos

Linatil comp mite innehåller mindre än 200 mg laktos per tablett. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


Enalaprilmaleat


Aorta- eller mitralisklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom alla kärlvidgande läkemedel, bör ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med obstruktion av vänsterkammarutflödet samt undvikas vid kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion.


Nedsatt njurfunktion

Njursvikt har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikt i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel (se avsnitt 4.2 och Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion i avsnitt 4.4).


Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotoni och njurinsufficiens föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning och kontroll av njurfunktion.


Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet från administrering av enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med enalapril rekommenderas därför inte.


Hemodialyspatienter

Enalapril är inte indicerat för användning till patienter som behöver dialys på grund av njursvikt. Anafylaktoida reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran (t ex AN69®) och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass.


Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller kraftigt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig medicinsk uppföljning (se Varningar och försiktighet, Hydroklortiazid, Leversjukdom i avsnitt 4.4).


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med mycket stor försiktighet hos patienter med kollagen kärlsjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.


Hyperkalemi

Ökningar av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för att utveckla hyperkalemi inkluderar: patienter med njurinsufficiens, försämring av njurfunktionen, ålder (>70 år), diabetes mellitus, interkurrenta tillstånd, speciellt dehydrering, akut hjärtdekompensation, metabolisk acidos och samtidig användning av kaliumsparande diuretika (t ex spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, eller patienter som tar andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin). Användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretika eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till en påtaglig ökning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemi kan orsaka allvarliga och ibland fatala arytmier. Om samtidig användning av enalapril och något av ovan nämnda medel anses lämpligt, ska de användas med försiktighet och med frekvent kontroll av serumkalium. (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Hyperkalemi; Hydroklortiazid, Metaboliska och endokrina effekter i avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5.).


Diabetespatienter

Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och som inleder behandling med en ACE-hämmare, bör uppmanas att noggrant kontrollera glukosvärdena i blodet pga. en ökad risk för hypoglykemi, speciellt under den första månaden med kombinerad behandling. (se Varningar och försiktighet, Hydroklortiazid, Metaboliska och endokrina effekter i avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5).


Överkänslighet/angioödem

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Detta kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska Linatil comp mite genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan utan påverkan på andningen, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.


I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är troligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.


Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta. Emellertid verkar det som om svarta individer i allmänhet har en ökad risk för angioödem.


Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare. (Se avsnitt 4.3).


Anafylaktoida reaktioner vid hyposensibilisering med geting eller bigift

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med geting eller bigift upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.


Anafylaktoida reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktoida reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. Hosta inducerad av ACE-hämmare bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.


Kirurgi/anestesi

Enalapril blockerar bildningen av angiotensin II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion. (se avsnitt 4.5)


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Graviditet och amning

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Användning av enalapril vid amning rekommenderas inte.


Etniska skillnader

Liksom andra ACE-hämmare verkar enalapril inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.


Hydroklortiazid


Nedsatt njurfunktion

Tiazider kan vara olämpliga som diuretika för patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearance ≤ 30 ml/min (dvs. måttlig till svår njurinsufficiens). (Se avsnitt 4.2 samt Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion i avsnitt 4.4).


Leversjukdom

Tiazider skall användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre ändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma (se Varningar och försiktighet, Enalaprilmaleat, Leversvikt i avsnitt 4.4).


Metaboliska och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan leda till försämrad glukostolerans. Dosjustering av antidiabetika, inkluderande insulin, kan behövas (se avsnitt 4.4).


Förhöjning av kolesterol- och triglyceridnivåer har kopplats till tiazidbehandling. Vid dosen 12,5 mg hydroklortiazid har emellertid minimala eller inga effekter rapporterats. Vidare rapporterades inga kliniskt signifikanta effekter på glukos, kolesterol, triglycerider, natrium, magnesium eller kalium i kliniska studier med 6 mg hydroklortiazid.


Tiazidbehandling kan orsaka hyperurikemi och/eller gikt hos vissa patienter. Denna hyperurikemiska effekt förefaller vara dosrelaterad och är inte kliniskt signifikant vid 6 mg dosen av Linatil comp mite. Vidare kan enalapril öka urinutsöndringen av urinsyra och därigenom minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.


Regelbundna elektrolytbestämningar bör göras med lämpliga mellanrum, på samma sätt som görs för alla patienter som behandlas med diuretika.


Tiazider (även hydroklortiazid) kan orsaka obalans i vätske- eller elektrolytmängd (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken som tyder på obalans i vätske- eller elektrolytmängd är xerostomi, törst, svaghet, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestnala besvär som illamående och kräkningar.


Även om hypokalemi kan utvecklas under tiaziddiuretikabehandling så kan samtidig behandling med enalapril minska den diuretikainducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirrhos, patienter som får kraftig diures, patienter med för litet peroralt elektrolytintag och patienter som samtidigt får behandling med kortikosteroider eller ACTH (Se avsnitt 4.5)


Hyponatremi kan uppträda vid varmt väder hos patienter med ödem. Kloridbrist är vanligtvis lätt och kräver i de flesta fall ingen behandling.


Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka en intermittent och lätt ökning av s-kalcium i fall då känd störning i kalciummetabolismen saknas. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyroidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.


Tiazider har visats öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.


Överkänslighet

Hos patienter som får tiazider kan överkänslighetsreaktioner uppträda oavsett om allergi eller bronkialastma finns i anamnesen. Det finns rapporter om att SLE förvärrats eller aktiverats vid användning av tiazider.


Akut närsynthet och sekundärt trångvinkelglaukom

Sulfonamiden hydroklortiazid har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till akut övergående närsynthet och akut trångvinkelglaukom. Symtom omfattar akut nedsatt syn eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom timmar till veckor efter inledningen av läkemedelsbehandlingen. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synförlust.


Primärbehandlingen består av utsättande av hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Snabb läkemedelsbehandling eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om ögontrycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för akut trångvinkelglaukom kan vara tidigare behandling med sulfonamider eller penicillinallergi.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Enalaprilmaleat och hydroklortiazid


Andra blodtryckssänkande medel

Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril och hydroklortiazid. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.


Litium

Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka nivåerna av litium och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare.


Användning av Linatil comp mite tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras (se avsnitt 4.4).


Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Långtidsanvändning av NSAID kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare eller minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av diuretika.


NSAID (inklusive COX-2 hämmare) och angiotensin II-receptorantagonister eller ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonister har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre patienter med minskad blodvolym, inklusive patienter med diuretika behandling). Kombinationen bör därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion.


Enalaprilmaleat


Kaliumsparande diuretika eller kaliumsupplement

ACE-hämmare minskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium kan leda till avsevärda höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga. påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och täta kontroller av serumkalium utföras (se avsnitt 4.4).


Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)

Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotoni vid behandlingsstart med enalapril (se avsnitt 4.2 och 4.4). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller ökat saltintag.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) med ACE hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika

Användning av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).


Sympatomimetika

Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.


Antidiabetika

Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion. (Se avsnitt 4.8).


Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.


Acetylsalicylsyra, trombolytika och ß-blockerare

Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och ß-blockerare.


Guld

Vasomotoriska reaktioner (symtom innefattar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotension) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med guld i injektionsform (natriumaurotiomalat) samtidigt med en ACE-hämmare, inklusive enalapril.


Hydroklortiazid


Icke-polariserande muskelrelaxantia

Effekten av tubocurarin kan potentieras av tiazider.


Alkohol, barbiturater eller opioidanalgetika

Förstärkning av ortostatisk hypertoni kan uppträda.


Antidiabetika (perorala medel och insulin)

Dosanpassning av det antidiabetiska medlet kan krävas (se avsnitt 4.8).


Kolestyramin och kolestipolhartser

Absorptionen av hydroklortiazid minskas i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av antingen kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 resp. 43 %.


Läkemedel som kan orsaka förlängning av QT-intervallet (t ex kinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)

Ökad risk för att utveckla torsades de pointes.


Digitalisglykosider

Hypokalemi kan göra hjärtat mer känsligt och förstärka dess svar på digitalis toxiska effekter (ökad kammarirritabilitet).


Amfotericin B (intravenöst), kortikosteroider, ACTH, stimulerande laxativ

Förstärker elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.


Loop-diuretika (som furosemid), karbenoxolon eller laxermedelsmissbruk

Hydroklortiazid kan öka förlust av kalium och/eller magnesium.


Pressoraminer (som noradrenalin)

Effekten av pressoraminer kan minska.


Cytostatika (som cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.


Läkemedel som används vid behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosanpassning av uriokosuriska läkemedel kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan öka nivån av serumurinsyra. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan krävas. Samtidig tillförsel av en tiazid kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.


Antikolinergiska medel (t ex atropin, biperiden)

Ökning av biotillgängligheten av tiaziddiuretika genom minskning av gastrointestinal motilitet och magsäckstömningshastighet.


Salicylater

Vid intag av höga doser av salicylater kan hydroklortiazid förstärka den toxiska effekten av salicylater på det centrala nervsystemet.


Metyldopa

Det har förekommit enstaka rapporter om att hemolytisk anemi inträffat vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.


Ciklosporin

Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.


Läkemedel som påverkas av rubbningar i serumkalium

Periodisk kontroll av serumkalium och EKG rekommenderas när enalapril/hydroklorid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av rubbningar i serumkalium (t ex digitalisglykosider och antiarytmika) och tillsammans med åtföljande torsade de pointes (kammartakykardi) inducerande läkemedel (inklusive vissa antiarytmika). Hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes (kammartakykardi).


Kalciumsalter och vitamin D

Tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillägg måste förskrivas bör serumkalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen anpassas efter detta.


Interaktioner i laboratorievärden

På grund av deras effekter på kalciummetabolismen kan tiazider interferera med värden på paratyreoideafunktionen (se avsnitt 4.4).


Karbamazepin

Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk kontroll krävs.


Joderade kontrastmedel

Vid diuretikainducerad dehydrering finns det ökad risk för akut njursvikt, särskilt med höga doser av jodprodukten.

Patienterna ska ha återställd vätskebalans före tillförsel.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

ACE-hämmare


ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Hydroklortiazid:

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni. Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.


Amning

Enalapril:

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i bröstmjölk (se avsnitt 5.2). Även om dessa koncentrationer förefaller sakna klinisk betydelse rekommenderas inte Linatil comp mite vid amning av för tidigt födda barn under de första veckorna efter förlossningen. Detta på grund av den hypotetiska risken för kardiovaskulära och renala effekter och eftersom den kliniska erfarenheten är otillräcklig. Då det gäller ett något äldre spädbarn kan användning av Linatil comp mite övervägas till en ammande kvinna om behandlingen är nödvändig för henne och om barnet följs upp med avseende på eventuella biverkningar.


Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Linatil comp mite under amning rekommenderas inte. Om Linatil comp mite används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man beakta att trötthet och yrsel kan uppträda ibland (se avsnitt 4.8).


4.8 Biverkningar


Biverkningar som rapporterats för Linatil comp mite, enalapril enbart eller hydroklortiazid enbart antingen i klinisk prövning eller efter marknadsföring inkluderar:

Mycket vanliga (>1/10)

Vanliga (1/100, <1/10)

Mindre vanliga (1/1000, <1/100)

Sällsynta (1/10000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10000)

Inte känd (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Blodet och lymfsystemet:

Mindre vanliga: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynta: neutropeni, sänkningar av hemoglobin, sänkningar av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, leukopeni, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar


Endokrina systemet:

Ingen känd frekvens: tillstånd med inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH).

Metabolism och nutrition:

Vanliga: hypokalemi, kolesterolökning, triglyceridökning, hyperurikemi

Mindre vanliga: hypoglykemi (se avsnitt 4.4), hypomagnesemi, gikt*

Sällsynta: blodsockerökning

Mycket sällsynta: hyperkalcemi (se avsnitt 4.4)


Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: huvudvärk, depression, synkope, smakpåverkan

Mindre vanliga: förvirring, somnolens, sömnlöshet, nervositet, parestesi, vertigo, minskad libido*

Sällsynta: onormala drömmar, sömnsvårigheter, pares (till följd av hypokalemi)

Ögon:

Mycket vanliga: dimsyn

Ingen känd frekvens: trångvinkelglaukom


Öron och balansorgan:

Mindre vanliga: tinnitus


Hjärtat och blodkärl:

Mycket vanliga: yrsel

Vanliga: hypotoni, ortostatisk hypotoni, rytmstörningar, angina pectoris, takykardi

Mindre vanliga: värmevallningar, palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse möjligtvis sekundär till uttalad hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Sällsynta: Raynauds fenomen


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Mycket vanliga: hosta

Vanliga: dyspné

Mindre vanliga: rinorré, halsont och heshet, bronkospasm/astma

Sällsynta: lunginfiltrat, respiratorisk distress (inkluderande pneumoni och lungödem), rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni


Mag-tarmkanalen:

Mycket vanliga: illamående

Vanliga: diarré, magsmärta,

Mindre vanliga: ileus, pankreatit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår, flatulens*

Sällsynta: stomatit/aftösa sår, glossit

Mycket sällsynt: intestinalt angioödem


Lever- och gallvägar:

Sällsynta: leversvikt, levernekros (kan vara fatal), hepatit – antingen hepatocellulär eller kolestatisk, gulsot, kolecystit (främst patienter med tidigare kolelitiasis)


Hud och subkutan vävnad:

Vanliga: utslag (exantem), överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci

Sällsynta: erythema multiforme, Steven-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, purpura, kutan lupus erytematosus, pemfigus, erytrodermi


Ett symptomkomplex har rapporterats vilket kan inkludera några eller alla av följande symptom: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, förhöjda ANA-titrar, förhöjd sänka, eosinofili och leukocytos. Utslag, fotosensitivitet och andra dermatologiska yttringar kan förekomma.


Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga: muskelkramper †

Mindre vanliga: ledvärk*


Njur- och urinvägar:

Mindre vanliga: renal dysfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynta: oliguri, interstitiell nefrit


Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: impotens

Sällsynta: gynekomasti


Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället:

Mycket vanliga: asteni

Vanliga: bröstsmärta, trötthet

Mindre vanliga: sjukdomskänsla, feber


Undersökningar

Vanliga: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin

Mindre vanliga: ökningar av blodurea, hyponatremi

Sällsynta: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin


* har endast setts med doser på 12,5 mg och 25 mg hydroklortiazid.

† Kategoriseringen av muskelkramper som en vanlig biverkning gäller för doser på 12,5 mg and 25 mg hydroklortiazid, medan kategoriseringen mindre vanlig gäller för doser på 6 mg hydroklortiazid.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Det finns endast begränsade data avseende överdosering hos människa. Behandlingen är symtomatisk och understödjande. Behandling med Linatil comp mite ska avbrytas och patienten ska observeras noggrant. Föreslagna åtgärder är framkallande av kräkning, administrering av aktivt kol och administrering av laxermedel om läkemedelsintaget skett nyligen samt korrigering av vätskebalans, elektrolytrubbning och hypotoni enligt vedertagna rutiner.


Enalaprilmaleat

De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppträder cirka sex timmar efter tablettintag med samtidig blockering av renin angiotensin-systemet och stupor. Symptom som associeras med överdosering av ACE hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumnivåer för enalaprilat som är 100 och 200 gånger högre än de som vanligtvis ses efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalaprilmaleat.


Rekommenderad behandling vid överdosering är intravenös infusion av vanlig saltlösning. Om hypotoni uppträder bör patienten placeras i framstupa sidoläge. Om tillgängligt kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen vidtas åtgärder för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. kräkning, magpumpning, administrering av absorberande medel och natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från blodet via hemodialys. (Se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.


Hydroklortiazid

De vanligaste tecknen och symtomen som ses är sådana som har orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering till följd av alltför kraftig diures. Om digitalis också har administrerats kan hypokalemi accentuera hjärtarytmier.


5. farmakologiska egenskaper


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika

ATC-kod: C09BA02


Verkningsmekanism


BETRÄFFANDE ENALAPRIL

Enalaprilmaleat är maleatsaltet av enalapril, ett derivat av två aminosyror, L-analin och L-prolin. Angiotensinkonverterande enzym (ACE) är ett peptidyldipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till pressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat, som hämmar ACE. Hämning av ACE ger minskat plasma-angiotensin II, vilket leder till ökad plasma-renin-aktivitet genom borttagning av negativ återkoppling av reninfrisättning och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med kinas II. Alltså kan enalapril också blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasopressorpeptid. Betydelsen för den terapeutiska effekten av detta återstår emellertid att klarlägga.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


BETRÄFFANDE HYDROKLORTIAZID

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum som verkar genom att hämma vätskeutdrivningen och ett blodtryckssänkande medel som ökar den tubulära återabsorptionen av natrium i det kortikala vätskeutpädande segmentet.

Det ökar urinutsöndringen av natrium och klorid och, i mindre utsträckning, utsöndringen av kalium och magnesium, och ökar på så sätt diuresen och utövar en antihypertensiv effekt.


Egenskaper i den antihypertensiva behandlingen

Enalapril

Även om det är troligt att den mekanism genom vilken enalapril sänker blodtrycket främst är en primär suppression av renin-angiotensinsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med låg-renin hypertoni.

Tillförsel av enalapril till patienter med hypertoni ger en sänkning både av liggande och stående blodtryck utan någon signifikant ökning i hjärtfrekvensen.

Symtomatisk postural hypotoni är ovanlig. Hos vissa patienter är kan utveckling av optimal blodtryckssänkning kräva flera veckors behandling. Abrupt utsättande av enalapril har inte associerats med snabb blodtrycksökning.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet inträffar oftast 2 till 4 timmar efter peroral tillförsel av en enstaka dos enalapril. Påslag av antihypertensiv aktivitet sågs vanligen efter en timme och maximal blodtryckssänkning uppnåddes 4 till 6 timmar efter tillförsel. Durationen av effekten är dosrelaterad. Vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter emellertid visat sig kvarstå under minst 24 timmar.

I hemodynamiska studier på patienter med essentiell hypertoni åtföljdes blodtrycksminskningen av en minskning i perifert arteriellt motstånd med en ökning i hjärtoutput och liten eller ingen förändring i hjärtfrekvens. Efter tillförsel av enalapril inträffade en ökning i njurblodflöde; glomerulär filtrationshastighet var oförändrad. Det fanns inget bevis för natrium- eller vätskeretention, men hos patienter med låg glomerulär filtrationshastighet före behandlingen ökade vanligen denna hastighet.

I kliniska korttidsstudier på diabetes- och icke-diabetespatienter med njursjukdom sågs minskningar i albuminuri och urinutsöndring av IgG och totalt urinprotein efter tillförsel av enalapril.

Vid tillförsel tillsammans med tiaziddiuretikum är de blodtryckssänkande effekterna av enalapril åtminstone additiva. Enalapril kan minska eller förhindra utveckling av tiazidinducerad hypokalemi.


Hydroklortiazid

Tiden till påslag av diuretisk aktivitet är cirka 2 timmar. Diuretisk aktivitet når sitt maximum efter 4 timmar och bibehålls under 6 till 12 timmar.

Över en viss dos når tiaziddiuretika en platå vad gäller behandlingseffekt men biverkningarna fortsätter att mångfaldigas. När behandlingen blir ineffektiv tjänar det inget till att öka dosen över den rekommenderade doseringen och detta leder ofta till biverkningar.


BETRÄFFANDE KOMBINATIONEN

I kliniska studier minskade samtidig tillförsel av enalapril och hydroklortiazid blodtrycket mer signifikant än med endera substansen ensamt.

Tillförsel av enalapril hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet och har en tendens att minska hydroklortiazidinducerat kalium.

Kombinationen av en ACE-hämmare och tiaziddiuretika ger en synergistisk effekt och minskar även risken för hypokalemi som framkallas genom användning av enbart diuretikum.


5.2 Farmakokinetiska uppgifter


Samtidig tillförsel av enalapril och hydroklortiazid i olika doser har liten eller ingen effekt på biotillgängligheten av dessa två substanser.


BETRÄFFANDE ENALAPRIL

Absorption

Peroralt enalapril absorberas snabbt och maximala plasmanivåer inträffar inom 1 timme. Baserat på fynd i urin är omfattningen av absorptionen av enalapril från peroralt enalaprilmaleat 60%.

Absorptionen av peroralt enalapril påverkas inte av närvaro av föda i magtarmkanalen.


Distribution

Efter absorption hydrolyseras peroralt enalapril snabbt och i omfattande grad till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal plasmakoncentration av enalaprilat uppnås inom 3 till 4 timmar efter en oral dos enalaprilmaleat. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalapril efter koncentrationer av enalaprilat nåddes efter fyra dagars behandling. Inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant överstiger enalaprilbindningen till humana plasmaproteiner inte 60%.


Amning

Efter en enkeldos på 20 mg peroralt hos 5 kvinnor postpartum, var den genomsnittliga maximala enalaprilatnivån 1,7 µg/L (mellan 0,54 och 5,9 µg/L) 4 till 6 timmar efter dosen. Den maximala enalaprilatnivån var 1,7 µg/L (mellan 1,2 och 2,3 µg/L): de maximala värdena inträffade vid olika tidpunkter under 24-timmarsperioden. Med användning av data för maximala mjölknivåer skulle det estimerade maximala intaget hos ett spädbarn som endast dricker bröstmjölk bli cirka 0,16% av moderns viktanpassade dosering.

En kvinna som hade tagit peroralt enalapril 10 mg dagligen under 11 månader hade maximala enalaprilmjölknivåer på 2 µg/L 4 timmar efter en dos och maximala enalaprilatnivåer på 0,75 µg/L ungefär 9 timmar efter dosen. Den totala mängden av enalapril och enalaprilat mätt i mjölk under 24 timmarsperioden var 1,44 µg/L respektive 0,63 µg/L.

Enalaprilatmjölknivåer var inte detekterbara (<0,2 µg/L) 4 timmar efter en enkeldos av enalapril 5 mg hos 1 mor och 10 mg hos 2 mödrar; enalaprilnivåer bestämdes inte.


MetabolismFörutom omvandling till enalaprilat fanns inga bevis för signifikant metabolism av enalapril.


ElimineringUtsöndring av enalapril sker primärt via njurarna. De viktigaste komponenterna i urin är enalaprilat, vilket svarar för cirka 40% av dosen, och intakt enalapril.


Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med njurinsufficiens (kreatininclearance 40 – 60 ml/min) var steady-state AUC av enalaprilat ungefär dubbelt så stor som hos patienter med normal njurfunktion, efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min), ökade AUC åttafaldigt och den effektiva halveringstiden av enalaprilat efter upprepad dosering var förlängd vid denna grad av njurinsufficiens och tiden till steady-state fördröjs (se avsnitt 4.2 ”Dosering vid njurinsufficiens”).

Enalaprilat kan elimineras från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.


BETRÄFFANDE HYDROKLORTIAZID

Absorption

Peroral absorption av hydroklortiazid är relativt snabb. Biotillgängligheten av hydroklortiazid varierar mellan 60 och 80%. Tiden till maximala plasmakoncentrationer (Tmax) varierar mellan 1,5 och 5 timmar, med en mediantid på cirka 4 timmar.


Distribution

Proteinbindningen är cirka 40%. Den genomsnittliga plasmahalveringstiden hos fastande individer har rapporterats till mellan 5 och 15 timmar.


Eliminering

Hydroklortiazid elimineras snabbt av njurarna och utsöndras i oförändrad form (>95%) i urinen. Minst 61% av en peroral dos elimineras i oförändrad form inom 24 timmar.

Vid nedsatt njur- och hjärtfunktion, som hos äldre, är njurclearance av hydroklortiazid reducerad, och eliminationshalveringstiden ökad. Äldre individer visar även ökade maximala plasmakoncentrationer.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionsstudier indikerar att enalapril inte har någon effekt på fertilitet och reproduktionsförmåga hos råttor, samt inte är teratogent. I en studie där honråttor fick doser före parning och under dräktighetsperioden, dog ett ökat antal råttungar under diperioden. Enalapril har visats passera placenta och utsöndras i bröstmjölk.

Angiotensinkonverterande enzymhämmare, som läkemedelsklass, har visat sig vara fetotoxiska (orsaka skada och/eller död hos foster vid tillförsel under andra och tredje trimestern av graviditet).

Hydroklortiazid passerar placentabarriären men inte blod-hjärnbarriären.


6. farmaceutiska uppgifter


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Natriumvätekarbonat

Talk


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 °C

Förvaras i originalförpackningen.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Tabletterna är förpackade i aluminium/aluminium blister som är förpackad i kartong.


Förpackningsstorlekar: 14, 20, 28, 30, 49, 49x1, 50, 50x1, 98, 100 resp. 100 x 1 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. innehavare av godkännande för försäljning


HEXAL A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. nummer på godkännande för försäljning


21206


9. datum för första godkännande/förnyat godkännande


2005-02-17/2008-09-23


10. datum för översyn av produktresumén


2015-03-30

28