iMeds.se

Linezolid Orion

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Linezolid Orion 600 mg, filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tablett innehåller 600 mg linezolid.


Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 25,2 g laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerade tablett.

Vita, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter, 18,7 mm långa, 9,8 mm breda och 6,7 mm tjocka, märkta med ”600” på en sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Nosokomial pneumoni

Samhällsförvärvad pneumoni


Linezolid Orion är avsett för vuxna för behandling av samhällsförvärvad pneumoni och nosokomial pneumoni när dessa med säkerhet eller sannolikt orsakas av känsliga grampositiva bakterier. Vid fastställande av om Linezolid Orion är en lämplig behandling ska hänsyn tas till resultaten av mikrobiologiska analyser och information om prevalensen av antibiotikaresistens bland grampositiva bakterier (se avsnitt 5.1 för uppgift om aktuella organismer).


Linezolid är inte aktivt mot infektioner förorsakade av gramnegativa patogener. Specifik behandling mot gramnegativa organismer ska sättas in samtidigt om en gramnegativ patogen har dokumenterats eller misstänks.


Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (se avsnitt 4.4)


Linezolid Orion är avsett för vuxna för behandling av komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner endast när mikrobiologiska tester har fastställt att infektionen har orsakats av känsliga grampositiva bakterier.


Linezolid är inte aktivt mot infektioner orsakade av gramnegativa patogener. Linezolid ska användas till patienter med komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner och med känd eller möjlig samtidig infektion med gramnegativa organismer endast om annan behandling inte finns tillgänglig (se avsnitt 4.4). Under dessa omständigheter ska behandling mot gramnegativa organismer sättas in samtidigt.


Linezolidbehandling ska endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist såsom klinisk mikrobiolog eller infektionsläkare.


Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibakteriella preparat ska beaktas.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Linezolid Orion filmdragerade tabletter kan användas som initial behandling. Patienter som inleder behandlingen parenteralt kan övergå till oral behandling när detta är kliniskt indicerat. Vid sådan övergång krävs ingen dosjustering eftersom linezolid har en oral biotillgänglighet på nära 100 %.


Rekommenderad dosering och behandlingstid för vuxna:

Behandlingstiden är beroende av den aktuella patogena organismen, infektionens lokalisation och svårighetsgrad, samt av patientens kliniska svar på behandlingen.


Följande rekommenderade behandlingstider avspeglar de tider som använts vid kliniska prövningar. Kortare behandlingstider kan vara lämpliga för vissa infektionstyper, men har ej utvärderats vid kliniska prövningar.


Den längsta behandlingstiden är 28 dagar. Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ej fastställts (se avsnitt 4.4).


Vid infektioner som är förknippade med samtidig bakteriemi krävs ingen ökning av den rekommenderade dosen eller behandlingstiden.


Doseringsrekommendationerna för tabletterna är enligt följande:


Infektioner

Dosering

Behandlingstid

Nosokomial pneumoni

600 mg två gånger dagligen

10‑14 dagar i följd

Samhällsförvärvad pneumoni

Komplicerade hud‑och mjukdelsinfektioner

600 mg två gånger dagligen

Pediatrisk population:

Det saknas tillräckliga uppgifter om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling av barn och ungdomar (<18 år) för att några doseringsrekommendationer ska kunna ges (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Linezolid rekommenderas därför ej till denna åldersgrupp förrän ytterligare data är tillgängliga.


Äldre patienter:

Ingen dosjustering behövs.


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Patienter med svår njurinsufficiens (dvs, kreatininclearance <30 ml/min):

Ingen dosjustering behövs. Eftersom den kliniska signifikansen av högre exponeringsnivåer (upp till 10 gånger) för de två huvudmetaboliterna hos patienter med svår njurinsufficiens ej är känd, bör dock linezolid användas med särskild försiktighet till dessa patienter, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken.


Då ungefär 30 % av en dos linezolid elimineras under 3 timmars hemodialys bör linezolid administreras efter dialysbehandlingen hos sådana patienter. De huvudsakliga metaboliterna av linezolid elimineras i viss utsträckning vid hemodialys, men koncentrationerna av dessa metaboliter är fortfarande avsevärt högre efter dialys än hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens.


Linezolid bör därför användas med särskild försiktighet vid behandling av patienter med svår njurinsufficiens som behandlas med dialys, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken.


Erfarenheter saknas rörande linezolidbehandling av patienter som genomgår kontinuerlig ambulerande peritonealdialysis (CAPD) eller alternativa behandlingsformer för njursvikt (annat än hemodialys).


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering behövs. Det finns dock endast begränsade kliniska data och linezolid bör användas till patienter med nedsatt leverfunktion endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Administreringssätt

Den rekommenderade dosen av linezolid bör administreras oralt två gånger dagligen.


De filmdragerade tabletterna kan intas med eller utan föda.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot linezolid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Linezolid bör ej ges till patienter som behandlas med läkemedel som hämmar monoaminoxidas A eller B (t.ex. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) eller som under de föregående två veckorna tagit ett sådant läkemedel.


Såvida inte resurser för noggrann observation av patienten och övervakning av patientens blodtryck finns tillgängliga bör linezolid ej ges till patienter vid följande kliniska tillstånd eller vid följande samtidig medicinering:


Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över till modersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amningsuppehåll göras under hela behandlingstiden (se avsnitt 4.6).


4.4 Varningar och försiktighet


Myelosuppression

Myelosuppression (inkluderande anemi, leukopeni, pancytopeni och trombocytopeni) har rapporterats hos patienter som behandlas med linezolid. I de fall där utgången är känd, har de påverkade hematologiska parametrarna återgått till de nivåer som förelåg före behandlingen. Risken för dessa effekter förefaller ha samband med behandlingstiden. Äldre patienter som behandlas med linezolid kan löpa större risk att uppleva blodsjukdom jämfört med yngre patienter. Trombocytopeni kan uppträda oftare hos patienter med svår njurinsufficiens, oavsett om de behandlas med dialys eller ej. Därför rekommenderas en noggrann övervakning av blodstatus hos patienter som har anemi, granulocytopeni eller trombocytopeni, patienter som får samtidig medicinering som kan sänka hemoglobinnivån, övriga blodvärden eller inverka negativt på trombocytfunktionen, patienter som har svår njurinsufficiens och patienter som behandlas under längre tid än 10‑14 dagar. Till dessa patienter bör linezolid endast ges under förutsättning att deras hemoglobinnivåer, blodvärden och trombocyter kan övervakas noggrant.


Om signifikant myelosuppression uppträder under behandling med linezolid bör terapin avbrytas om det inte bedöms vara absolut nödvändigt att fortsätta med behandlingen. I sådana fall ska blodstatus övervakas noggrant och lämpliga behandlingsåtgärder sättas in.


Dessutom rekommenderas att fullständig blodstatus (inklusive hemoglobinnivån, trombocyt- och leukocyttal samt differentialräkning av leukocyter) kontrolleras varje vecka hos patienter som behandlas med linezolid, oavsett blodstatus före behandlingen.


I s.k. ”compassionate use” studier rapporterades allvarlig anemi oftare hos patienter som behandlades med linezolid under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden 28 dagar. Dessa patienter behövde oftare få blodtransfusion. Fall av anemi som krävde blodtransfusion har också rapporterats efter marknadsintroduktion av läkemedlet, oftast hos patienter som behandlats mer än 28 dagar.


Fall av sideroblastisk anemi har rapporterats efter marknadsföring av läkemedlet. I de fall där tiden för uppkomsten av anemin var känd hade de flesta patienterna behandlats med linezolid mer än 28 dagar. De flesta patienterna tillfrisknade helt eller delvis då behandlingen med linezolid avbröts med eller utan behandling av anemin.


Obalans i mortalitet i klinisk prövning med kateterrelaterade, grampositiva septikemier

I en öppen klinisk studie med allvarligt sjuka patienter med infektioner relaterade till till intravaskulära katetrar iakttogs en överdödlighet hos patienter som behandlades med linezolid, jämfört med vankomycin/dikloxacillin/oxacillin [78/363 (21,5 %) jämfört med 58/363 (16,0 %)]. Den faktor som huvudsakligen påverkade mortaliteten var förekomst av infektion av grampositiva bakterier vid studiestarten. Mortaliteten var nästan densamma i de båda behandlingsarmarna hos patienter med infektioner förorsakade enbart av grampositiva organismer (odds-kvot 0,96; 95 % konfidensintervall: 0,58 ‑ 1,59) men var signifikant högre (p=0,0162) i linezolidarmen hos patienter med någon annan patogen eller ingen patogen vid studiestarten (odds-kvot 2,48; 95 % konfidensintervall: 1,38 ‑ 4,46). Den största skillnaden inträffande under behandling och inom sju dagar efter att behandlingen avslutats. Fler patienter i linezolidarmen förvärvade gramnegativa patogener under studien och avled av infektioner förorsakade av gramnegativa patogener och av polymikrobiella infektioner jämfört med den andra behandlingsarmen. Därför bör linezolid endast användas vid komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner med känd eller möjlig samtidig infektion orsakad av gramnegativa organismer om det inte finns någon annan behandling tillgänglig (se avsnitt 4.1). Vid dessa tillfällen ska behandling mot gramnegativa organismer sättas in samtidigt.


Antibiotikaassocierad diarré och kolit

Antibiotikaassocierad diarré och antibiotikaassocierad kolit, inklusive pseudomembranös kolit och Clostridium difficile‑associerad diarré, har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive linezolid, och varierar i allvarlighetsgrad från mild diarré till dödlig kolit. Det är därför viktigt att beakta denna diagnos hos patienter som utvecklar allvarlig diarré under och efter behandling med linezolid. Om antibiotikaassocierad diarré eller antibiotikaassocierad kolit misstänks eller bekräftas, ska pågående behandling med antibakteriella medel, inklusive linezolid, avbrytas och adekvata åtgärder påbörjas omedelbart. Läkemedel som hämmar tarmperistaltiken är kontraindicerat i denna situation.


Mjölksyraacidos

Mjölksyraacidos har rapporterats under användning med linezolid. Patienter som utvecklar symtom på metabolisk acidos som återkommande illamående eller kräkningar, magsmärtor, låga bikarbonatnivåer eller hyperventilering under behandling med linezolid kräver omedelbar läkarvård. Om mjölksyraacidos inträffar ska nyttan av fortsatt behandling med linezolid vägas mot den potentiella risken.


Mitokondriell dysfunktion

Linezolid hämmar den mitokondriella proteinsyntesen. Biverkningar så som mjölksyraacidos, anemi eller neuropati (optikus eller perifer) kan inträffa som ett resultat av denna hämning och dessa symtom är vanligare då läkemedlet ges under mer än 28 dagar.


Serotonergt syndrom

Spontana fall av serotonergt syndrom har rapporterats vid samtidig administrering av linezolid och serotonerga medel, inklusive antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Samtidig administrering av linezolid och serotonerga medel är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3) förutom då samtidig administrering är absolut nödvändigt. I dessa fall ska patienterna noga övervakas för tecken och symtom på serotonergt syndrom såsom kognitiv dysfunktion, hyperpyrexi, hyperreflexi och inkoordination. Om tecken eller symtom uppstår bör läkaren överväga att avsluta den ena eller båda behandlingarna. Om behandlingen med det samtidigt administrerade serotonerga medlet avslutas kan utsättningssymtom förekomma.


Perifer neuropati och optikusneuropati

Perifer neuropati så väl som optikusneuropati samt optikusneurit som i vissa fall lett till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats med linezolid. Huvudsakligen gäller det patienter som behandlats under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28 dagar.


Alla patienter ska uppmanas att rapportera symtom på synförsämringar såsom förändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekter. Undersökning bör omedelbart utföras om sådana symtom uppstår, med remiss till ögonläkare om så krävs. Om en patient tar Linezolid Orion under en längre period än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28 dagar ska synen kontrolleras regelbundet.


Vid perifer neuropati eller optikusneuropati ska fortsatt behandling med Linezolid Orion vägas mot eventuella risker.


Det kan finnas en ökad risk för neuropatier då linezolid används av patienter som samtidigt använder eller tidigare har använt antimykobakteriella läkemedel mot tuberkulos.


Krampanfall

Krampanfall har rapporterats förekomma hos patienter som behandlas med linezolid. Hos de flesta av dessa fall fanns kramper i anamnesen eller riskfaktorer för kramper. Patienterna bör uppmanas att informera sin läkare om de har kramper i anamnesen.


Monoaminooxidashämmare

Linezolid är en reversibel, icke‑selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO). Vid de doser som används vid antibakteriell terapi uppträder dock inga antidepressiva effekter. Data gällande interaktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter med underliggande tillstånd och/eller vid samtidig medicinering med läkemedel som kan innebära risk för MAO‑hämning är begränsade. Linezolid rekommenderas därför ej för användning under sådana omständigheter, såvida inte noggrann övervakning av patienten kan ske (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Användning med tyraminrika livsmedel

Patienter bör avrådas från att förtära större mängder tyraminrika livsmedel (se avsnitt 4.5).


Superinfektion

Effekterna av behandling med linezolid på normalfloran har ej utvärderats i kliniska prövningar.


Användning av antibiotika kan ibland ge upphov till tillväxt av motståndskraftiga organismer. Under kliniska prövningar fick till exempel cirka 3 % av patienterna en läkemedelsrelaterad candidainfektion vid de rekommenderade doserna av linezolid. Om superinfektion uppträder under behandlingen vidtas lämpliga åtgärder.


Speciella populationer

Linezolid bör användas med särskild försiktighet till patienter med svår njurinsufficiens, och endast när den förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Linezolid bör endast ges till patienter med svår leverinsufficiens om den förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Nedsättning av fertilitet

Hos vuxna hanråttor som utsattes för ungefär samma nivåer som de förväntade nivåerna hos människa, minskade linezolid fertiliteten reversibelt och framkallade onormal spermiemorfologi. Det finns inga uppgifter om linezolids eventuella effekter på mannens reproduktionssystem (se avsnitt 5.3).


Kliniska prövningar

Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ej fastställts.


Kontrollerade kliniska prövningar har inte inkluderat patienter med diabetiska fotsår, trycksår eller ischemiska sår, svåra brännskador eller gangrän. Det finns således begränsad erfarenhet av behandling med linezolid vid dessa tillstånd.


Laktos

Tabletterna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos­galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Monoaminooxidashämmare

Linezolid är en reversibel, icke‑selektiv hämmare av monoaminoxidas (MAO). Det finns mycket begränsad data gällande interaktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter vid samtidig medicinering med läkemedel som kan innebära risk för MAO‑hämning. Linezolid rekommenderas därför ej för användning under sådana omständigheter, såvida inte noggrann övervakning av patienten kan ske (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Potentiella interaktioner resulterande i ökning av blodtrycket

Hos friska frivilliga med normalt blodtryck förstärkte linezolid de blodtrycksökningar som orsakades av pseudoefedrin och fenylpropanolaminhydroklorid. Samtidig administrering av linezolid och antingen pseudoefedrin eller fenylpropanolamin gav genomsnittliga ökningar av det systoliska blodtrycket på omkring 30‑40 mmHg, jämfört med 11‑15 mmHg vid administrering av enbart linezolid, 14‑18 mmHg vid administrering av enbart pseudoefedrin eller fenylpropanolamin och 8‑11 mmHg vid administrering av placebo. Inga liknande studier har gjorts på försökspersoner med förhöjt blodtryck. Vid samtidig administrering av linezolid och läkemedel med vasopressiv verkan, inklusive dopaminerga medel, rekommenderas att dessa titreras noggrant för att uppnå önskad verkan.


Möjliga serotonerga interaktioner

Den möjliga läkemedelsinteraktionen med dextrometorfan undersöktes hos friska frivilliga. Försökspersonerna fick dextrometorfan (två doser om 20 mg med 4 timmars mellanrum) med eller utan linezolid. Inga tecken på serotonergt syndrom (förvirring, delirium, rastlöshet, darrningar, rodnad, svettningar, hög feber) har noterats hos de friska försökspersoner som fått linezolid och dextrometorfan.


Efter marknadsföring av produkten har en rapport inkommit där en patient erfarit symtom liknande dem vid serotonergt syndrom vid intag av linezolid och dextrometorfan. Symtomen upphörde vid utsättande av båda läkemedlen.


Under klinisk användning av linezolid tillsammans med serotonerga medel, inklusive antidepressiva läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har fall med serotonergt syndrom rapporterats. Eftersom samtidig administrering är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) ska hanteringen av patienter som kräver samtidigt behandling med linezolid och serotonerga medel ske såsom beskrivet under avsnitt 4.4.


Användning med tyraminrika livsmedel

Ingen signifikant blodtryckshöjning uppmättes hos försökspersoner som fick både linezolid och mindre än 100 mg tyramin. Detta tyder på att det enbart är nödvändigt att undvika förtäring av stora mängder mat och dryck med högt tyramininnehåll (t.ex. lagrad ost, jästextrakt, odestillerade alkoholdrycker och fermenterade sojaprodukter, exempelvis sojasås).


Läkemedel metaboliserade via cytokrom P‑450

Linezolid metaboliseras ej mätbart genom cytokrom P‑450-systemet (CYP) och hämmar inga av de kliniskt signifikanta CYP‑isoformerna (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) hos människa. Linezolid inducerar ej heller P450‑isoenzymer hos råtta. Det finns således ingen anledning att förvänta sig CYP450‑inducerade läkemedelsinteraktioner i samband med linezolid.


Rifampicin

Effekten av rifampicin på farmakokinetiken för linezolid studerades hos sexton friska frivilliga vuxna män som erhöll 600 mg linezolid två gånger dagligen i 2,5 dagar med eller utan rifampicin 600 mg en gång dagligen i 8 dagar. Rifampicin minskade Cmaxoch AUC för linezolid i medeltal med 21 % [90 % CI, 15,27] respektive 32 % [90 % CI, 27,37]. Mekanismen för denna interaktion samt den kliniska relevansen är okänd.


Warfarin

När warfarin tillfördes under linezolidbehandling vid steady‑state inträffade en 10‑procentig minskning i det genomsnittliga maximala INR-värdet och en 5‑procentig minskning av arean under kurvan (AUC) för INR. Data från patienter som fått warfarin och linezolid är otillräckliga för att avgöra om dessa resultat har någon klinisk signifikans.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata data från användningen av linezolid hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). En potentiell risk för människa föreligger.


Linezolid bör ej användas under graviditet om det inte är uppenbart nödvändigt, dvs. endast om den potentiella nyttan överstiger den teoretiska risken.


Amning

Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över till modersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amningsuppehåll göras under hela behandlingstiden.


Fertilitet

I djurstudier orsakade linezolid minskad fertilitet (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Patienter bör upplysas om risken för yrsel eller symtom på nedsatt syn (som beskrivet i avsnitt 4.4 och 4.8) vid användning av linezolid och avrådas från att framföra fordon och använda maskiner om något av dessa symtom uppträder.


4.8 Biverkningar


I nedanstående tabell redovisas biverkningar med frekvens baserad på data för alla orsaker från kliniska studier som inkluderade mer är 2 000 vuxna patienter som behandlades med de rekommenderade linezoliddoserna i upp till 28 dagar.


De vanligast förekommande var diarré (8,4 %), huvudvärk (6,5 %), illamående (6,3 %) och kräkningar (4,0 %).


De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till terapiavbrott var huvudvärk, diarré, illamående och kräkningar. Cirka 3 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av en läkemedelsrelaterad biverkning.


Ytterligare biverkningar som har rapporterats efter marknadsintroduktion anges i tabellen som ”ingen känd frekvens”, eftersom frekvensen inte kan beräknas från tillgängliga data.


Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med linezolid med följande frekvenser:


Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1,000, <1/100

Sällsynta

≥1/10,000, <1/1,000

Ingen känd frekvens

kan inte beräknas från tillgängliga data

Systemorgan-klass

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

Candidiasis, oral candidiasis, vaginal candidiasis, svamp-infektioner

Vaginit

Antibiotika-associerad kolit, inklusive pseudo-membranös kolit*

Blodet och lymfsystemet

Anemi*†

Leukopeni*, neutropeni, trombocytopeni*, eosinofili

Pancytopeni*

Myelosupression*, sideroblastisk anemi*

Immunsystemet


Anafylaxi

Metabolism och nutrition

Hyponatremi

Mjölksyraacidos*

Psykiska störningar

Insomnia


Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk, smak-förändringar (metallsmak), yrsel

Kramper*, hypestesi, parestesi

Serotonergt syndrom**, perifer neuropati*

Ögon

Dimsyn*

Förändringar i synfältet*

Optikusneuropati*, optikusneurit*, synförlust*, förändrad synskärpa*, förändringar i färgseende*

Öron och balansorgan

Tinnitus

Hjärtat

Arytmi (takykardi)

Blodkärl

Hypertension

Transitoriska ischemiska attacker, flebit, tromboflebit

Magtarm-kanalen

Diarré, illamående, kräkningar, lokaliserad eller generell buksmärta, förstoppning, dyspepsi

Pankreatit, gastrit, utspänd buk, muntorrhet, glossit, lös avföring, stomatit, missfärgning eller annan påverkan på tungan

Ytliga missfärgningar av tänderna

Lever och gallvägar

Onormala leverfunktions-värden;

förhöjt ASAT, ALAT eller alkaliskt fosfatas

Förhöjt totalt bilirubin

Hud och subkutan vävnad

Pruritus, utslag

Urtikaria, dermatit, svettningar

Bullösa störningar som Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys, angioödem, alopeci

Njurar och urinvägar

Förhöjt BUN

Njursvikt, förhöjt kreatinin, polyuria

Reproduktions-organ och bröstkörtel

Vulvovaginal dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Feber, lokaliserad smärta

Frossa, matthet, smärta vid injektionsstället, ökad törst

Undersökningar

Kemiska värden

Förhöjt LDH, kreatinkinas, lipas, amylas eller glukos (ej fasteglukos). Sänkt totalprotein, albumin, natrium eller kalcium. Ökning eller sänkning av kalium eller bikarbonat.


Hematologiska värden

Ökning av neutrofila eller eosinofila leukocyter. Minskat hemoglobin, hematokrit eller röda blodkroppar. Ökat eller minskat trombocyttal eller leukocyttal.

Kemiska värden

Ökning av natrium eller kalcium. Sänkt blodglukos (ej fasteglukos). Ökning eller minskning av klorid.


Hematologiska värden

Ökat retikulocyttal.

Minskat antal neutrofiler.

* Se avsnitt 4.4.

** Se avsnitt 4.3 och 4.5.

† Se nedan.


Följande biverkningar av linezolid bedömdes som allvarliga i sällsynta fall såsom vid lokaliserad buksmärta, TIA (transitoriska ischemiska attacker) och hypertoni.


†Under kontrollerade kliniska prövningar där linezolid gavs i upp till 28 dagar rapporterades anemi hos 2,0 % av patienterna. I ett ”compassionate use”‑program med patienter med livshotande infektioner och bakomliggande sjukdomar, utvecklades anemi hos 2,5 % (33/1326) av de patienter som behandlades 28 dagar, jämfört med 12,5 % (53/430) hos dem som behandlades >28 dagar. Andelen patienter som utvecklade behandlingsrelaterad allvarlig anemi och behövde blodtransfusion var 9 % (3/33) för dem som behandlades 28 dagar och 15 % (8/53) hos dem som behandlades >28 dagar.


Pediatrisk population

Säkerhetsdata från kliniska studier baserade på mer än 500 pediatriska patienter (från nyfödd till 17 års ålder) tyder inte på att säkerhetsprofilen för linezolid skiljer sig åt mellan pediatriska och vuxna patienter.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso‑ och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Någon specifik antidot är ej känd.


Inga fall av överdosering har rapporterats. Följande information kan dock vara användbar:

Understödjande behandling rekommenderas tillsammans med upprätthållande av den glomerulära filtrationen. Cirka 30 % av en dos linezolid elimineras under 3 timmars hemodialys, men data saknas rörande elimination genom peritoneal dialys eller hemoperfusion. Linezolids två huvudmetaboliter elimineras även dessa i viss utsträckning genom hemodialys.


Toxiska reaktioner i form av minskad aktivitet och ataxi har observerats hos råttor efter administrering av 3 000 mg linezolid/kg/dygn. Hundar uppvisade efter en dos av 2 000 mg/kg/dygn kräkningar och darrningar.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, ATC-kod: J01XX08.


Allmänna egenskaper

Linezolid är ett syntetiskt, antibakteriellt medel som tillhör en ny klass av antibiotika, oxazolidinonerna. Linezolid är verksamt in vitro mot aeroba grampositiva bakterier och anaeroba mikroorganismer. Linezolid hämmar selektivt den bakteriella proteinsyntesen via en unik verkningsmekanism. Specifikt binder linezolid till en plats på bakteriens ribosomer (23S på 50S‑subenheten) och förhindrar bildningen av ett funktionellt 70S initieringskomplex, som är en viktig komponent i translationsprocessen.


Den postantibiotiska effekten (PAE) hos linezolid mot Staphylococcus aureus in vitro var omkring 2 timmar. Vid mätning i djurmodeller, var de in vivo postantibiotiska effekterna 3,6 och 3,9 timmar för Staphylococcus aureus respektive Streptococcus pneumoniae. I djurförsök var den avgörande effektparametern den tid då plasmanivån av linezolid översteg den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC) för den infekterande mikroorganismen.


Brytpunkter

Brytpunkter för minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC) har fastställts av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) för stafylokocker samt enterokocker till Känslig ≤ 4 mg/l och Resistent > 4 mg/l. För streptokocker (inklusive S. pneumoniae) har brytpunkter fastställts till Känslig ≤ 2 mg/l och Resistent > 4 mg/l. Icke artrelaterade MIC‑brytpunkter har fastställts till Känslig ≤ 2 mg/l och Resistent > 4 mg/l. Icke artrelaterade brytpunkter har fastställts i huvudsak baserat på PK/PD data och är oberoende av MIC-fördelningen för specifika arter. Dessa brytpunkter är avsedda endast för organismer där specifik brytpunkt inte har fastställts men inte för arter där känslighetstestning inte rekommenderas.


Antibakteriellt spektrum

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och med tiden för särskilda species och lokal information om resistensmönster är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Expertråd bör inhämtas när det lokala resistensmönstret är sådant att substansens användbarhet vid åtminstone vissa infektioner kan ifrågasättas.



Kategori

Känsliga organismer


Gram positiva aerober:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Koagulasnegativa stafylokocker

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grupp C‑streptokocker

Grupp G‑streptokocker


Gram positiva anaerober:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus‑arter

Resistenta organismer


Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria‑arter

Enterobacteriaceae

Pseudomonas‑arter

*Klinisk effekt har påvisats för känsliga isolat på godkända kliniska indikationer.


Även om linezolid in vitro visar viss aktivitet mot Legionella, Chlamydia pneumoniae och Mycoplasma pneumoniae, är data otillräckliga för att påvisa klinisk effekt.


Resistens


Korsresistens

Linezolids verkningsmekanism skiljer sig från andra klasser av antibiotika. In vitro studier med kliniska isolat (inklusive meticillinresistenta stafylokocker, vancomycinresistenta enterokocker, och penicillin‑ och erytromycinresistenta streptokocker) tyder på att linezolid vanligen är aktivt mot organismer som är resistenta mot en eller flera andra klasser av antibiotika.


Resistens mot linezolid är associerad med punktmutationer i 23S rRNA.


I likhet med andra antibiotika som används för behandling av patienter med svårbehandlade infektioner eller under långa behandlingsperioder, har en minskning av känsligheten noterats med linezolid. Resistens mot linezolid har rapporterats för enterokocker, Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker. Resistensen har vanligtvis uppkommit i samband med förlängda behandlingskurer och i närvaro av protesmaterial eller icke‑dränerade abscesser. När antibiotikaresistenta organismer påträffas i sjukhusmiljö är det viktigt att betona vikten av riktlinjer för infektionskontroll.


Information från kliniska prövningar


Studier på den pediatriska populationen:

I en öppen studie jämfördes behandlingseffekten av linezolid (10 mg/kg var 8:e timme) med vankomycin (10‑15 mg/kg var 6:e till 24:e timme) hos barn från födseln upp till 11 års ålder infekterade med misstänkt eller bevisat resistenta grampositiva patogener (inklusive nosokomial pneumoni, komplicerade hud‑ och mjukdelsinfektioner, kateterrelaterad bakteremi, bakteremi av okänd härkomst och andra infektioner). I den evaluerbara populationen sågs en utläkning på 89,3 % (134/150) och 84,5 % (60/71) för linezolid respektive vankomycin (95 % Cl: -4,9, 14,6).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Linezolid Orion innehåller främst (s)‑linezolid, som är biologiskt aktivt och som metaboliseras till inaktiva derivat.


Absorption

Linezolid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Den maximala plasmakoncentrationen uppnås inom 2 timmar efter dosering. Linezolids absoluta orala biotillgänglighet (undersökt i en crossover-studie med orala och intravenösa doser) är fullständig (cirka 100 %). Absorptionen påverkas ej påtagligt av föda och absorptionen av den orala suspensionen motsvarar den som uppnås med de filmdragerade tabletterna.


Plasmakoncentrationen, Cmax och Cmin (medelvärde och standardavvikelse), vid steady‑state efter intravenösa doser om 600 mg två gånger dagligen har fastställts till 15,1 [2,5] mg/l respektive 3,68 [2,68] mg/l.


I en annan studie efter orala doser om 600 mg två gånger dagligen till steady‑state fastställdes Cmax och Cmin till 21,2 [5,8] mg/l respektive 6,15 [2,94] mg/l. Steady‑state uppnås andra behandlingsdygnet.


Distribution

Distributionsvolymen vid steady‑state är i genomsnitt 40‑50 liter hos friska vuxna och motsvarar ungefär kroppens totala vattenmängd. Bindningen till plasmaproteiner är omkring 31 % och är ej koncentrationsberoende.


Koncentrationen linezolid i olika kroppsvätskor vid upprepad dosering har bestämts hos ett begränsat antal friska frivilliga. Kvoten mellan koncentrationen linezolid i saliv och plasma var 1,2:1,0 och mellan svett och plasma 0,55:1,0. Kvoten för lungornas epitelcellsvätska respektive alveolarvätska var 4,5:1,0 respektive 0,15:1,0, vid mätning av Cmax vid steady‑state. I en mindre studie på försökspersoner med ventrikuloperitoneal shunt och huvudsakligen icke‑inflammerade hjärnhinnor var kvoten av linezolidkoncentrationen i cerebrospinalvätska respektive plasma 0,7:1,0 vid Cmax efter upprepad dosering av linezolid.


Metabolism

Linezolid metaboliseras huvudsakligen genom oxidation av morfolinringen, vilket främst resulterar i bildandet av två inaktiva karboxylsyraderivat, aminoetoxiättiksyra-metaboliten (PNU‑142300) och hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU‑142586). Hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU‑142586) är den dominerande metaboliten hos människa och förmodas uppkomma genom en icke-enzymatisk process. Aminoetoxiättiksyra-metaboliten (PNU‑142300) förekommer i mindre mängd. Även andra mindre viktiga, inaktiva metaboliter har karakteriserats.


Eliminering

Hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens utsöndras linezolid vid steady‑state i huvudsak i urinen i form av metaboliterna PNU‑142586 (40 %), modersubstansen (30 %) och PNU‑142300 (10 %). Medan praktiskt taget inget av modersubstansen kan ses i feces, återfinns 6 % och 3 % av varje dos i form av PNU‑142586 respektive PNU‑142300 i feces. Halveringstiden för linezolid är i genomsnitt 5‑7 timmar.


Av linezolids totala clearance utgörs 65 % av icke‑renalt clearance. En viss grad av icke‑linjäritet ses vid ökade doser av linezolid, vilket verkar bero på ett lägre renalt och icke‑renalt clearance vid högre koncentrationer av linezolid. Skillnaden är emellertid liten och avspeglas ej i den faktiska halveringstiden.


Särskilda patientgrupper


Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svår njurinsufficiens (dvs. med kreatininclearance <30 ml/min) ökade exponeringen för linezolids två huvudmetaboliter i plasma med 7‑8 gånger efter engångsdoser på 600 mg. Dock skedde ingen ökning av AUC för modersubstansen. Även om de huvudsakliga metaboliterna av linezolid i viss utsträckning elimineras genom hemodialys, är plasmanivåerna av metaboliterna efter engångsdoser på 600 mg hos dessa patienter fortfarande avsevärt högre efter dialys, än hos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens.


Den maximala plasmakoncentrationen av de två huvudmetaboliterna efter flera dagars dosering var 10 gånger högre hos 24 patienter med svår njurinsufficiens, varav 21 hemodialyspatienter, än hos patienter med normal njurfunktion. Den maximala plasmakoncentrationen av linezolid påverkades ej.


Den kliniska betydelsen av dessa observationer har ännu ej fastställts, eftersom data rörande säkerheten är begränsade för närvarande (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Begränsade data tyder på att farmakokinetiken för linezolid, PNU‑142300 och PNU‑142586 är oförändrad hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh klass A eller B). Farmakokinetiken för linezolid hos patienter med svår leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh klass C) har ej analyserats. Någon avgörande förändring i metabolismen vid nedsatt leverfunktion förväntas dock ej eftersom linezolid metaboliseras via en icke-enzymatisk process (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Pediatrisk population (<18 år)

Data om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling av barn och ungdomar (<18 år) är begränsade och därför rekommenderas inte behandling med linezolid till denna åldersgrupp (se avsnitt 4.2). Ytterligare studier behövs för att kunna fastställa säkra och effektiva doseringsrekommendationer. Farmakokinetiska studier tyder på att clearance av linezolid (räknat per kg kroppsvikt) är högre hos barn (1 vecka till 12 år) än hos vuxna efter enkel- och upprepad dosering. Clearance minskar dock med ökande ålder.


Hos barn, 1 vecka till 12 år gamla, gav en administrering av 10 mg/kg kroppsvikt dagligen var 8:e timme, en exponering som motsvarade 600 mg två gånger dagligen hos vuxna.


Hos nyfödda, upp till 1 vecka gamla barn, ökar systemisk clearance av linezolid snabbt (räknat per kg kroppsvikt) under den första levnadsveckan. Exponeringen hos nyfödda som behandlas med 10 mg/kg kroppsvikt dagligen var 8:e timme, är därför störst under det första levnadsdygnet. Dock förväntas ingen överdriven ackumulering under 1:a levnadsveckan vid denna dosregim då clearance ökar snabbt under denna period.


Hos ungdom (12‑17 år gamla) var linezolids farmakokinetik jämförbar med den hos vuxna efter en dos om 600 mg. Exponeringen hos ungdomar som får 600 mg dagligen var 12:e timma är därför samma som den hos vuxna som fått samma dos.


Hos pediatriska patienter med ventrikuloperitoneal shunt som administrerades linzolid 10 mg/kg antingen var 12:e eller var 8:e timme, sågs varierande koncentrationer av linezolid i cerebrospinalvätskan (CSF) efter både enkeldos och multipla doser. Terapeutiska koncentrationer uppnåddes eller upprätthölls inte genomgående i cerebrospinalvätskan, därför rekommenderas inte linezolid som empirisk behandling av pediatriska patienter med infektioner i centrala nervsystemet.


Äldre patienter

Farmakokinetiken för linezolid är ej signifikant annorlunda hos patienter över 65 år.


Kvinnor

Kvinnor har en något mindre distributionsvolym än män och genomsnittligt clearance är reducerat med omkring 20 % efter korrigering för kroppsvikt. Plasmakoncentrationerna är högre hos kvinnor, vilket delvis kan förklaras med skillnader i kroppsvikt. Eftersom linezolids genomsnittliga halveringstid emellertid ej skiljer sig signifikant mellan män och kvinnor förväntas plasmanivåerna hos kvinnor ej stiga över vältolererade nivåer. Dosjusteringar behöver således ej göras.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Linezolid minskade fertiliteten och reproduktionsförmågan hos hanråttor vid exponeringsnivåer som ungefär motsvarar de nivåer som förväntas hos människa. Hos könsmogna djur var dessa effekter reversibla, men hos unga djur som behandlades med linezolid under nästan hela sin sexuella mognadsperiod var dessa effekter ej reversibla. Hos vuxna hanråttor observerades onormal spermiemorfologi i testiklarna samt epitelcellshypertrofi och hyperplasi i bitestiklarna. Linezolid föreföll påverka spermiernas mognadsprocess hos råtta. Tillägg av testosteron hade ingen effekt på de linezolidmedierade effekterna på fertiliteten. Hypertrofi i bitestiklarna observerades ej hos hundar som behandlades under 1 månad, även om förändringar i organvikterna för prostata, testiklar och bitestiklar var tydliga.


Vid reproduktionstoxiska studier på mus och råtta konstaterades inga teratogena effekter vid exponeringsnivåer som var 4 gånger högre respektive lika höga som de förväntade nivåerna hos människa. Hos möss orsakade samma koncentrationer av linezolid toxicitet hos moderdjur och var relaterade till ökad embryodödlighet, inklusive hela kullförluster, minskad fostervikt och en förstärkning av den normala genetiska tendensen till sternala variationer hos musstammen. Hos råttor observerades en ringa toxicitet hos moderdjur vid exponeringsnivåer som var lägre än förväntade kliniska exponeringsnivåer. Viss fostertoxicitet i form av minskade födelsevikter och minskad ossifiering av bröst och revben, minskad överlevnad hos ungarna och lindriga mognadsfördröjningar observerades. Vid parning uppvisade dessa ungar en reversibel, dosrelaterad ökning av pre‑implanteringsförluster med motsvarande minskning av fertiliteten. Minskad fostervikt hos kanin inträffade endast vid förekomst av toxicitet hos moderdjur (kliniska tecken, reducerad kroppsviktökning och reducerat födointag) vid låg exponeringsnivå, 0,06 gånger jämfört med den förväntade exponeringen hos människa baserad på AUC. Denna djurart är känd för att vara känslig för effekten av antibiotika.


Linezolid och dess metaboliter utsöndras i modersmjölken hos digivande råttor, och de koncentrationer som uppmättes var högre än de i moderns plasma.


Linezolid orsakade reversibel myelosuppression hos råttor och hundar.


Vid peroral administrering av 80 mg/kg/dag till råtta i 6 månader observerades icke‑reversibel, minimal till mild axonal degeneration av ischiasnerven; minimal degeneration av ischiasnerven observerades även hos 1 hane vid samma dosnivå vid en interimistisk nekropsi efter 3 månader. Noggranna morfologiska utvärderingar av perfusionsfixerad vävnad utfördes för att undersöka tecken på synnervsdegeneration. Minimal till måttlig synnervsdegeneration sågs hos 2 av 3 hanråttor efter 6 månaders dosering, men ett direkt samband med substansen är osäkert på grund av fyndens akuta karaktär och deras asymmetriska distribution. Den observerade synnervsdegenerationen liknade mikroskopiskt spontan ensidig synnervsdegeneration som rapporterats hos äldre råttor och kan utgöra en försämring av vanliga bakgrundsförändringar.


Prekliniska data, baserade på konventionella toxicitets‑ och genotoxicitetsstudier efter upprepad dosering, visar inga särskilda risker för människa utöver de som tidigare nämnts. Inga studier av carcinogena/onkogena egenskaper har genomförts med tanke på att doseringen pågår under kort tid och att ingen genotoxicitet har observerats i standardstudier.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Poloxamer 407

Natriumstärkelse glykollat (Typ A)

Povidon K30

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Cellulosa, mikrokristallin

Laktosmonohydrat

Talk

Magnesiumstearat


Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Makrogol (E1521)

Titandioxid (E171)


Blått bläck:

Schellack (E904)

Propylenglykol

Briljantblått FCF


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PA/Aluminium/PVC‑Aluminium blister: 10, 20, 30, 50 eller 60 filmdragerade tabletter.

PVC/PE/PVDC‑Aluminium blister: 10, 20, 30, 50 eller 60 filmdragerade tabletter.

HDPE burkar med polypropen förslutning: 10 eller 30 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Orion Corporation

Orionintie 1

FI‑02200 Esbo

Finland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


54250


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2016-09-15


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-15

16