Losartan/Hydrochlorothiazide Krka
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En filmdragerad tablett innehåller 100 mg losartankalium (motsvarande 91,52 mg losartan) och 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjälpämne med känd effekt: laktos 83,98 mg/tablett
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/12,5 mg: vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll med losartan eller hydroklortiazid i monoterapi.
4.2 Dosering och administreringssätt
Losartan/Hydrochlorothiazide Krkafinns tillgängligt i tre styrkor: Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter, Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter och Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter.
Hypertoni
Losartan och hydroklortiazid (HCTZ) ska inte användas som inledande behandling, utan hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll vid behandling med losartankalium eller hydroklortiazid i monoterapi.
Dostitrering med de individuella komponenterna (losartan och hydroklortiazid) rekommenderas.
När det anses kliniskt lämpligt kan ett direkt byte från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll.
Vanlig underhållsdos är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Krka50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg) en gång dagligen. För de patienter som inte svarar tillräckligt på Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 50 mg/12,5 mg kan dosen ökas till en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) en gång dagligen. Den maximala dosen är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/25 mg en gång dagligen. Blodtryckssänkande effekt uppnås vanligen inom 3 till 4 veckor efter påbörjad behandling.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka 100 mg/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ 12,5 mg) finns tillgängligt för patienter som titrerats till 100 mg losartan och som behöver additiv blodtrycksbehandling.
Patienter med nedsatt njurfunktion och patienter i hemodialys
Ingen initial dosjustering är nödvändig hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (dvs. kreatininclearance 30‑50 ml/min). Losartan- och hydroklortiazidtabletter rekommenderas inte för patienter som genomgår hemodialys. Losartan/HCTZ-tabletter ska inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (dvs. kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt 4.3).
Patienter med minskad blodvolym
Salt- och/eller vätskebrist bör korrigeras före behandling med losartan/HCTZ-tabletter.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Losartan/HCTZ är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Äldre
Dosjustering är vanligtvis inte nödvändig hos äldre.
Pediatrisk population
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka rekommenderas inte för användning på barn under 18 år eftersom data om säkerhet och effekt saknas.
Administreringssätt
Losartan/Hydrochlorothiazide Krkakan administreras tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka tabletter ska sväljas tillsammans med ett glas vatten.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka kan tas med eller utan föda.
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen, sulfonamidderivat (som hydroklortiazid) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-
Terapiresistent hypokalemi eller hyperkalcemi
-
Kraftigt nedsatt leverfunktion; gallstas och gallvägsobstruktion
-
Refraktär hyponatremi
-
Symtomatisk hyperurikemi/gikt
-
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)
-
Kraftigt nedsatt njurfunktion (dvs. kreatininclearance <30 ml/min)
-
Anuri
-
samtidig användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Krka och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
4.4 Varningar och försiktighet
Losartan
Angioödem
Patienter med angioödem i anamnesen(svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör följas noggrant (se avsnitt 4.8).
Hypotoni vid elektrolyt-/vätskerubbningar
Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller natriumbrist på grund av kraftig diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Innan behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Krkapåbörjas bör dessa tillstånd korrigeras (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Elektrolytrubbningar
Elektrolytrubbningar är vanliga hos patienter med nedsatt njurfunktion, med eller utan diabetes, och bör åtgärdas. Plasmakoncentrationer av kalium och kreatininclearance bör därför följas noggrant, särskilt hos patienter med hjärtsvikt och ett kreatininclearance mellan 30‑50 ml/min.
Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium tillsammans med losartan/hydroklortiazid rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion
Baserat på farmakokinetik-data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör Losartan/Hydrochlorothiazide Krka användas med försiktighet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan/Hydrochlorothiazide Krka är därför kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Som en följd av att man hämmar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har förändringar av njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteronsystemet t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har ökningar i S-urea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dessa förändringar i njurfunktionen kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure.
Njurtransplantation
Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.
Primär hyperaldosteronism
Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-systemet. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Krkarekommenderas därför inte.
Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom
Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.
Hjärtsvikt
Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det (som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet) en risk för allvarlig arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion.
Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati
Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralisklaffstenos, eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.
Etniska skillnader
Liksom för ACE-hämmare verkar losartan och andra angiotensinantagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva populationen.
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonistanses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonistavbrytas direkt och om lämpligt bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Hydroklortiazid
Hypotoni och elektrolyt-/vätskerubbning
Liksom med all blodtryckssänkande behandling, kan symtomatisk hypotoni uppträda hos vissa patienter. Patienter bör uppmärksammas för kliniska tecken på rubbningar i vätske- eller elektrolytbalansen t ex vätskebrist, hyponatremi, hypokloremisk alkalos, hypomagnesemi eller hypokalemi vilket kan förekomma under tillstötande diarré eller kräkningar. Regelbundna kontroller av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall hos dessa patienter. Hyponatremi kan förekomma hos ödematösa patienter i samband med väderlek med höga temperaturer.
Metabola och endokrina effekter
Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av diabetesläkemedel inklusive insulin kan erfordras (se avsnitt 4.5). Latent diabetes mellitus kan bli manifest under tiazidbehandling.
Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka intermittenta och lätt förhöjdakalciumvärden i serum. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyroidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test avseende paratyroideafunktion utförs.
Tiazidbehandling kan vara förenat med förhöjda kolesterol- och triglyceridnivåer.
Tiazider kan hos vissa patienter framkalla hyperurikemi och/eller gikt. Då losartan minskar urinsyranivåerna, kan losartan i kombination med hydroklortiazid minska diuretika-inducerad hyperurikemi.
Nedsatt leverfunktion
Tiazider bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, då det kan orsaka intrahepatisk kolestas och då mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan framkalla leverkoma.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Hos patienter som behandlas med tiazider kan överkänslighetsreaktioner inträffa oavsett om anamnes på allergi eller bronkialastma finns. Försämring eller aktivering av lupus erytematosus (SLE) har rapporterats vid användning av tiazider.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krkainnehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption bör inte använda detta läkemedel (se avsnitt 6.1).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Losartan
Rifampicin och flukonazol har visats reducera nivåerna av aktiv metabolit. Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner har inte utvärderats.
Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II-systemet eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t ex spironolakton, triamteren och amilorid), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökningar av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig användning rekommenderas inte.
Liksom för andra läkemedel som påverkar utsöndringen av natrium, kan utsöndringen av litium reduceras. Vid samtidig behandling med litiumsalt och angiotensin II-antagonister bör därför litiumnivån i serum följas noggrant.
När angiotensin II-antagonister ges samtidigt med NSAID (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser) och icke-selektiva NSAID kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II‑antagonister eller diuretika tillsammans med NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen skall ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.
Hos vissa patienter med njurfunktionsnedsättning som behandlas med NSAID, inkluderande selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare), kan samtidig behandling med angiotensin II-antagonister resultera i ytterligare försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Substanser som inducerar hypotoni såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: samtidig användning av dessa läkemedel som sänker blodtrycket, som huvudsaklig effekt eller biverkning, kan öka risken för hypotoni.
Hydroklortiazid
Följande läkemedel kan interagera med tiaziddiuretika om de ges samtidigt:
Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva
Förstärkning av ortostatisk hypotoni kan uppträda.
Antidiabetika(perorala och insulin)
Behandling med en tiazid kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetes-läkemedlet kan krävas. Metformin bör användas med försiktighet då det finns risk för att laktacidos utlöses genom en eventuell funktionell njurinsufficiens knuten till hydroklortiazid.
Andra blodtryckssänkande läkemedel
Additiv effekt.
Kolestyramin och kolestipolhartser
Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av hartser för anjonbyte. Enkeldoser av endera kolestyramin eller kolestipolhartser binder hydroklortiazid och minskar absorptionen i gastrointestinaltrakten med upp till 85 % respektive 43 %.
Kortikosteroider, ACTH
Förstärker elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.
Pressoraminer (t ex adrenalin)
Svaret på pressoraminer kan eventuellt minska men inte tillräckligt för att förhindra deras användning.
Icke-polariserande muskelrelaxantia(t ex tubokurarin)
Svaret på muskelrelaxantia kan möjligen öka.
Litium
Diuretika minskar renalt clearance för litium och ökar risken för litiumtoxicitet; samtidig användning rekommenderas inte.
Läkemedel för behandling av gikt (t ex probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
Dosjustering av den urinsyradrivande behandlingen kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja nivån av urinsyra i serum. Höjd dos av probenecid eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig användning av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.
Antikolinergika (t ex atropin, biperiden)
Ökning av biotillgänglighet för tiazid-diuretika genom minskad gastrointestinal motilitet och ventrikeltömningshastighet.
Cytotoxiska läkemedel (t ex cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och potentiera deras myelosuppressiva effekt.
Salicylater
I fall av höga doser salicylater kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.
Metyldopa
Enskilda fall av hemolytisk anemi har förekommit vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.
Ciklosporin
Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.
Digitalisglykosider
Tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan leda till digitalisinducerade hjärtarytmier.
Läkemedel som påverkas av störningar i serumkalium
Regelbunden uppföljning av serumkalium och EKG rekommenderas när losartan/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av förändringar i kaliumnivån i serum (t ex digitalisglykosider, antiarytmika) och följande läkemedel (inkluderar vissa antiarytmika) som kan leda till torsade de pointes (ventrikulär takykardi), där hypokalemi är en predisponerande faktor för torsade de pointes:
-
klass Ia antiarytmika (t ex kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
-
klass III antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
-
vissa antipsykotiska läkemedel (t ex tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-
övriga (t ex bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vincamin IV).
Kalciumsalter
Tiazid-diuretika kan öka serumkalciumnivåerna på grund av minskad utsöndring. Om kalciumtillskott måste förskrivas, bör serumkalciumnivåerna följas och utgöra underlag för justering av kalciumdosen.
Läkemedel/laboratorietest interaktioner
På grund av dess effekter på kalciummetabolism kan tiazider interagera med paratyreoideafunktionstest (se avsnitt 4.4).
Karbamazepin
Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk uppföljning krävs.
Joderat kontrastmedel
I fall av diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av joderat kontrastmedel. Patienten bör rehydreras före behandling.
Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH, laxativ glycyrrizin (finns i lakrits)
Hydroklortiazid kan intensifiera elektrolytrubbningar, särskilt hypokalemi.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Angiotensin II‑receptorantagonister (AIIRA):
Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av angiotensin II-antagonister är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II‑antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II‑antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II‑antagonister förekommit efter graviditetens första trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II‑antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Hydroklortiazid:
Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad, framför allt under den första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid, kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa fetoplacentär perfusion och orsaka fetala och neonatala effekter såsom gulsot, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.
Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.
Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida kvinnor, förutom vid sällsynta situationer då ingen annan alternativ behandling kan användas.
Amning
Angiotensin II‑receptorantagonister (AIIRA):
Ingen information angående användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Krkaunder amning finns tillgänglig. Hydroklortiazid utsöndras i modersmjölk.Losartan/Hydrochlorothiazide Krka rekommenderas därför inte vid amning. Alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil är att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier beträffande effekterna på förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock beaktas att yrsel och sömnighet tillfälligt kan förekomma vid antihypertensiv behandling, speciellt vid behandlingsstart och dosökning.
4.8 Biverkningar
Biverkningarna presenteras inom organklass och frekvensområde enligt följande indelning:
Mycket vanliga: (>1/10),
Vanliga: (>1/100, <1/10),
Mindre vanliga: (>1/1 000, <1/100),
Sällsynta: (>1/10 000, <1/1 000),
Mycket sällsynta: (<1/10 000),
Ingen känd frekvens: (kan inte beräknas från tillgängliga data).
I kliniska studier med losartankalium och hydroklortiazid, har inga biverkningar som är specifika för kombinationen observerats. Biverkningar har varit begränsade till de som har observerats tidigare med losartankalium och/eller hydroklortiazid.
I kontrollerade kliniska studier på essentiell hypertoni, var yrsel den enda biverkningen som rapporterades som läkemedelsrelaterad och som förekom med en högre incidens än placebo hos ≥1% av de patienter som behandlades med losartan och hydroklortiazid.
Utöver dessa biverkningar har följande ytterligare biverkningar rapporterats efter marknadsintroduktion:
|
Organklass |
Biverkning |
Frekvens |
|
Lever och gallvägar |
hepatit |
sällsynta |
|
Undersökningar |
hyperkalemi, stegring av S-ALAT |
sällsynta |
De biverkningar som har observerats med de enskilda komponenterna och vilka kan vara potentiella biverkningar med losartankalium/hydroklortiazid är följande:
Losartan
Följande biverkningar har rapporterats för losartan i kliniska studier och vid uppföljning efter godkännande:
|
Organklass |
Biverkning |
Frekvens |
|
Blodet och lymfsystemet |
anemi, Henoch‑Schönleins purpura, ekkymos, hemolys |
mindre vanliga |
|
|
|
|
|
Hjärtat |
hypotoni, ortostatisk hypotoni, sternalgi, angina pectoris, AV‑block grad II, cerebrovaskulär händelse, hjärtinfarkt, palpitationer, arytmier (förmaksflimmer, sinus-bradykardi, takykardi, kammartakykardi, ventrikelflimmer) |
mindre vanliga |
|
Öron och balansorgan |
vertigo, tinnitus |
mindre vanliga |
|
Ögon |
dimsyn, brännande/stickande känsla i ögat, konjunktivit, minskad synskärpa |
mindre vanliga |
|
Magtarmkanalen |
buksmärta, illamående, diarré, dyspepsi |
vanliga |
|
dentalsmärta, muntorrhet, flatulens, gastrit, kräkningar |
mindre vanliga |
|
|
pankreatit |
ingen känd frekvens |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
asteni, trötthet, bröstsmärta |
vanliga |
|
ansiktsödem, ödem, feber |
mindre vanliga |
|
|
|
|
|
|
Lever och gallvägar |
onormal leverfunktion |
ingen känd frekvens |
|
Immunsystemet |
anafylaktiska reaktioner, angioödem, urtikaria |
sällsynta |
|
Metabolism och nutrition |
anorexi, gikt |
mindre vanliga |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
muskelkramp, ryggvärk, smärta i ben, myalgi |
vanliga |
|
smärta i armar, smärta i höfter, ledsvullnad, smärta i knän, muskuloskeletal smärta, smärta i axel, stelhet, artralgi, artrit, koxalgi, fibromylagi, muskelsvaghet |
mindre vanliga |
|
|
rabdomyolys |
ingen känd frekvens |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
huvudvärk, yrsel |
vanliga |
|
nervositet, parestesier, perifer neuropati, tremor, migrän, synkope |
mindre vanliga |
|
|
|
|
|
|
Psykiska störningar |
insomni |
vanliga |
|
ängslan, ångestsyndrom, paniksyndrom, förvirring, depression, förändrat drömmönster, sömnstörningar, somnolens, nedsatt minnesförmåga |
mindre vanliga |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
|
|
nokturi, frekventa urintömningar, urinvägsinfektion |
mindre vanliga |
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
minskad libido, impotens |
mindre vanliga |
|
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum |
hosta, övre luftvägsinfektion, nästäppa, sinuit, besvär med bihålorna |
vanliga |
|
svalgbesvär, faryngit, laryngit, dyspné, bronkit, epistaxis, rinit, andnöd |
mindre vanliga |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
alopeci, dermatit, torr hud, erytem, flush, fotosensibilitet, pruritus, utslag, urtikaria, svettningar |
mindre vanliga |
|
Blodkärl |
vaskulit |
mindre vanliga |
|
|
|
|
|
Undersökningar |
hyperkalemi, lätt minskning av hematokrit och hemoglobin |
vanliga |
|
lätt ökning av S‑urea och S‑kreatinin |
mindre vanliga |
|
|
ökning av leverenzym och bilirubin |
sällsynta |
|
|
|
|
Hydroklortiazid
|
Organklass |
Biverkning |
Frekvens |
|
Blodet och lymfsystemet |
agranulocytos, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni |
mindre vanliga |
|
Immunsystemet |
anafylaktisk reaktion |
sällsynta |
|
Metabolism och nutrition |
anorexi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi |
mindre vanliga |
|
Psykiska störningar |
insomnia |
mindre vanliga |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
cefalalgi |
vanliga |
|
Ögon |
övergående dimsyn, xantopsi |
mindre vanliga |
|
Blodkärl |
nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit) |
mindre vanliga |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
respiratorisk distress inkluderande pneumoni och lungödem |
mindre vanliga |
|
Magtarmkanalen |
sialoadenit, spasmer, magirritation, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning |
mindre vanliga |
|
Lever och gallvägar |
ikterus (intrahepatisk gallstas), pankreatit |
mindre vanliga |
|
Hud och subkutan vävnad |
fotosensibilitet, urtikaria, toxisk epidermal nekrolys |
mindre vanliga |
|
|
|
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
muskelkramp |
mindre vanliga |
|
Njurar och urinvägar |
glukosuri, intestinal nefrit, nedsatt njurfunktion, njursvikt |
mindre vanliga |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
feber, yrsel |
mindre vanliga |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Ingen specificerad information om överdosering med Losartan/Hydrochlorothiazide Krka finns tillgänglig. Överdosering behandlas symtomatiskt och stödjande. Behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Krka bör avslutas och patienten övervakas noggrant. Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning om intaget gjorts nyligen samt korrigering av dehydrering, elektrolytrubbningar, leverkoma och hypotoni med sedvanliga metoder.
Losartan
Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste tecknen på överdosering torde vara hypotoni och takykardi; bradykardi kan uppkomma från parasympatisk (vagal) stimulering. Om symtomatisk hypotoni skulle förekomma, bör stödjande behandling inledas.
Varken losartan eller den aktiva metaboliten elimineras genom hemodialys.
Hydroklortiazid
De vanligaste tecknen och symtomen som observerats är de som orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. Om digitalis administrerats samtidigt kan hypokalemin förstärka hjärtrytmrubbningar. Det har inte fastslagits i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister och diuretika, ATC kod: C09DA01
Losartan-Hydroklortiazid
Komponenterna i Losartan/Hydrochlorothiazide Krka har visats ha en additiv effekt på blodtryckssänkningen dvs. sänker blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Denna effekt är troligen ett resultat av komplementära effekter av de båda komponenterna. Som ett resultat av dess diuretiska effekt ökar hydroklortiazid plasma-renin aktiviteten och aldosteron sekretionen, minskar S-kalium och ökar angiotensin II-nivåerna. Tillförsel av losartan hämmar alla patofysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II och kan via hämning av aldosteron bidra till minskning av den kaliumförlust som är förenad med diuretika.
Losartan har visats ge en svag och övergående ökning av utsöndringen av urinsyra. Hydroklortiazid har visats ge en modest ökning av urinsyranivåerna. Kombinationen losartan/hydroklortiazid bidrar till att minska diuretika-inducerad hyperurikemi.
Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar. I kliniska studier som pågått under åtminstone ett år bibehölls den blodtryckssänkande effekten vid fortsatt behandling. Trots den signifikanta sänkningen av blodtrycket hade behandlingen med Losartan/Hydrochlorothiazide Krka ingen kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvensen. I kliniska studier, efter 12 veckors behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg, var dalvärdet för det diastoliska blodtrycket i sittande ställning reducerat med i genomsnitt upp till 13,2 mmHg.
Losartan/Hydrochlorothiazide Krka minskar effektivt blodtrycket hos män och kvinnor, svarta och icke‑svarta och hos yngre (<65 år) och äldre (≥65 år) patienter och är effektiv vid alla svårighetsgrader av hypertoni.
Losartan
Losartan är en syntetiskt framställd peroral angiotensin II-receptor (typ AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primärt aktiva hormonet hos renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertoni. Angiotension II binder till AT1 receptorn i olika vävnader (t ex vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta) och framkallar en rad viktiga fysiologiska effekter, inkluderande vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.
Losartan blockerar selektivt AT1 -receptorn. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt kända effekter av angiotensin II, oavsett ursprung eller syntesväg.
Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för hjärt‑kärlfunktion. Losartan hämmar inte heller ACE (kinase II), det enzym som bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon ökning av oönskade bradykininmedierade effekter.
Under behandling med losartan resulterade avlägsnandet av angiotensin IIs negativa återkoppling av reninsekretionen, i ökad plasma-renin aktivitet (PRA). Ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls den blodtryckssänkande effekten och suppressionen av aldosteronplasmakoncentrationer, vilket tyder på en effektiv angiotensin II‑receptorblockad. Efter utsättande av losartan, föll PRA och angiotensin II-nivåerna, inom 3 dagar, till utgångsvärdena.
Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en större affinitet till AT1 -receptorn än till AT2 -receptorn. Den aktiva metaboliten är 10 till 40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.
I en studie specifikt utformad för att utvärdera förekomsten av hosta hos patienter som behandlades med losartan jämfört med patienter som behandlades med ACE‑hämmare, var den rapporterade incidensen hos patienter som fick losartan eller hydroklortiazid likvärdig och signifikant mindre än hos patienter som fick ACE‑hämmare. Utöver detta, i en total analys av 16 dubbel‑blinda kliniska studier med 4 131 patienter, var incidensen av spontana rapporter på hosta hos patienter som behandlades med losartan likvärdig (3,1%) jämfört med placebo (2,6%) eller hydroklortiazid (4,1%), men där incidensen med ACE‑hämmare var 8,8%.
Hos hypertensiva patienter utan diabetes med proteinuri, ger behandling med losartankalium en signifikant minskning av proteinuri, fraktionerad albuminutsöndring och IgG. Glomerulusfiltrationen bibehålls oförändrad medan filtrationsfraktionen minskar. Losartan ger vanligtvis minskade urinsyranivåer i serum (vanligen <0,4 mg/dl)) vilket kvarstår vid kronisk behandling.
Losartan har inga effekter på autonoma reflexer och ingen kvarstående effekt på noradrenalin i plasma.
Hos patienter med vänsterkammarhypertrofi gav losartandoser på 25 mg och 50 mg positiva hemodynamiska och neurohormonella effekter karaktäriserade av en hjärtindexökning och minskningar av pulmonaliskapillär-inkilningstrycket, systemisk kärlresistens, genomsnittligt systemiskt artärblodtryck och hjärtfrekvens samt en minskning av cirkulerande aldosteron och noradrenalinnivåer för respektive dos. Förekomsten av hypotoni var dosrelaterad hos dessa hjärtsviktpatienter.
Hypertonistudier
I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång dagligen hos patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni visat statistiskt signifikanta sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering jämfört med 5-6 timmar efter dosering visade blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygnsrytmen bibehölls. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70-80 % av den effekt som sågs 5-6 timmar efter dosering.
Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en plötslig blodtrycksstegring ("rebound hypertension"). Trots markanta sänkningar av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtfrekvensen.
Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 års ålder) och äldre hypertensiva patienter.
LIFE studien
The ”Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension” (LIFE)‑studien var en randomiserad, trippel-blind studie med aktiv kontroll, hos9 193 hypertensiva patienter i åldern 55 till 80 år med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi. Patienter randomiserades i grupper med antingen losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (<140/90 mmHg) inte uppnåddes, lade man först till hydroklortiazid (12,5 mg) och, om nödvändigt, ökade man losartan- eller atenololdosen till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller β‑blockare, lades till om nödvändigt för att uppnå målblodtryck.
Genomsnittlig uppföljningstid var 4,8 år.
Det primära effektmåttet var sammansatt avkardiovaskulär morbiditet och mortalitet mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till likvärdiga nivåer i de båda grupperna. Behandling med losartan resulterade i en riskreduktion på 13,0 % (p=0,021, 95% konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenololbehandling hos patienter med det sammansatta effektmåttet. Resultatet berodde huvudsakligen på en signifikant reduktion av strokeincidensen. Behandling med losartan gav en riskreduktion för stroke med 25 % jämfört med atenololbehandling (p=0,001, 95% konfidensintervall 0,63-0,89). Antal fall av död i hjärt-kärlsjukdom och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiaziddoiureter är inte helt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska
effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasma‑reninaktivitet och
ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat S‑kalium. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka den kaliumförlust som förknippas med tiaziddiureter.
Efter peroralt intag börjar den diuretiska effekten inom 2 timmar, når sitt högsta värde inom 4 timmar och kvarstår under cirka 6 till 12 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorbtion
Losartan
Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår första passage-metabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och andra inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartan tabletter är cirka 33 %. Maximal plasmakoncentration av losartan och dess aktiva metabolit uppnås inom cirka en respektive 3‑4 timmar. Man såg ingen kliniskt signifikant effekt på plasmakoncentrationen av losartan vid administrering tillsammans med en standardiserad måltid.
Distribution
Losartan
≥99% av såväl losartan som dess aktiva metabolit binds till plasmaprotein, huvudsakligen albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter. Studier på råtta tyder på att losartan passerar blod‑hjärnbarriären dåligt, om alls.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid passerar över placentabarriären men inte blod-hjärnbarriären samt utsöndras i bröstmjölk.
Biotransformation
Losartan
Cirka 14% av given intravenös eller peroral dos losartan omvandlas till dess aktiva metabolit.
Efter intravenös eller peroral tillförsel av radioaktivt märkt 14C losartankalium, härrör cirkulerande radioaktivitet i plasma huvudsakligen från losartan och dess aktiva metabolit. Minimal omvandling av losartan till dess aktiva metabolit sågs hos cirka 1 % av de studerade individerna.
Utöver den aktiva metaboliten, bildas också inaktiva metaboliter, inkluderande två huvudsakliga metaboliter som bildas genom hydroxylering av butyl-sidokedjan och en mindre förekommande metabolit, en N-2 tetrazolglukuronid.
Elimination
Losartan
Plasma clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 600 ml/min respektive 50 ml/min.
Renalt clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 74 ml/min respektive 26 ml/min.
Cirka 4% av en peroral dos utsöndras oförändrad i urinen och cirka 6% utsöndras som aktiv metabolit i urinen. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering med losartankalium upp till 200 mg.
Efter peroral administrering avklingar plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit multiexponentiellt med en terminal halveringstid på cirka 2 respektive 6-9 timmar. Vid dosering 100 mg dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.
Utsöndring via både urinen och gallan bidrar till elimineringen av losartan och dess metaboliter. Efter tillförsel av en peroral dos av radioaktivt märkt 14C losartan i människa, återfinns cirka 35% av radioaktiviteten i urinen och 58% i feces.
Hydroklortiazid
Hydroklortiazid metaboliseras inte men elimineras snabbt via njuren. När man följt plasmanivåer under minst 24 timmar, har man sett att plasmahalveringstiden har varierat mellan 5,6 till 14,8 timmar. Minst 61 % av den perorala dosen elimineras oförändrad inom 24 timmar.
Speciella patientgrupper
Losartan-Hydroklortiazid
Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit och absorptionen av hydroklortiazid skiljer sig inte signifikant mellan äldre och yngre patienter med hypertoni.
Losartan
Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män.
Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Den toxiska potentialen för kombinationen losartan/hydroklortiazid utvärderades i toxicitetsstudier med upp till 6 månaders kronisk behandling i råtta och hund efter oral administrering. De observerade effekterna i dessa studier med kombinationen kom huvudsakligen från losartan‑komponenten. Administrering av kombinationen losartan/hydroklortiazid inducerade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av S‑urea-N, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner, sår, erosion, blödningar). Man såg inga tecken på teratogenicitet hos råtta eller kanin som behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid. Reproduktionstoxicitet hos råtta, visad genom en lätt ökad förekomst av övertaliga revben hos F1‑avkomman, observerades när honråttor behandlades före och under dräktigheten. Liksom observerad i andra studier med losartan i monoterapi, förekom allvarliga fetala- och neonatala effekter, inkluderande renal toxicitet och fosterdöd, när dräktiga råttor behandlades med kombinationen losartan/hydroklortiazid under sen dräktighet och/eller laktation.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Kärna:
Majsstärkelse, pregelatiniserad
Cellulosa, mikrokristallin
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Filmdragering:
Hypromellos
Makrogol 4000
Talk
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30C. Förvaras i originalblistret. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Al/PVC/PVDC blisterförpackningar i en kartong.
Förpackningsstorlekar:7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 och 98 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
43003
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-10-29
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-02-03
16