iMeds.se

Losartan Teva

Information för alternativet: Losartan Teva 50 Mg Filmdragerad Tablett, Losartan Teva 100 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Losartan Teva 50 mg filmdragerade tabletter

Losartan Teva 100 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje tablett Losartan Teva 50 mg innehåller 50 mg losartan (som kaliumsalt).

Varje tablett Losartan Teva 100 mg innehåller 100 mg losartan (som kaliumsalt).


Hjälpämne med känd effekt:

Varje 50 mg tablett innehåller 9 mg laktosmonohydrat.

Varje 100 mg tablett innehåller 18 mg laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


Losartan Teva 50 mg tablett:

Vita, ovala, något rundade, filmdragerade tabletter, präglade med ”50” på den ena sidan och brytskåra på den andra sidan.


Tabletten kan delas i två lika stora doser.


Losartan Teva 100 mg tablett:

Vita, ovala, något rundade, filmdragerade tabletter, präglade med ”100” på den ena sidan och

brytskåra på den andra sidan.


Tabletten kan delas i två lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer



4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Hypertoni

Vanlig start- och underhållsdos är 50 mg en gång dagligen för de flesta patienter. Maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 3‑6 veckor efter påbörjad behandling. Hos vissa patienter kan ytterligare blodtryckssänkning erhållas genom att öka dosen till 100 mg losartan en gång dagligen (på morgonen). Losartan Teva kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel, särskilt med diuretika (t ex hydroklortiazid) (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).


Pediatrisk population

Data avseende säkerhet och effekt är begränsade för losartan hos barn och ungdomar i åldern 6‑16 år för behandling av hypertoni (se avsnitt 5.1). Begränsade farmakokinetisk data finns tillgängligt hos hypertensiva barn över en månads ålder (se avsnitt 5.2).


Till patienter som kan svälja tabletter, är den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen hos patienter som väger >20 till <50 kg. I speciella fall kan dosen ökas till maximalt 50 mg en gång dagligen. Dosen ska justeras i enlighet med blodtryckssvar.


Hos patienter som väger >50 kg är startdosen 50 mg en gång dagligen. I speciella fall kan dosen ökas till maximalt 100 mg en gång dagligen. Doser över 1,4 mg/kg (eller över 100 mg) dagligen har inte studerats hos barn.


Losartan rekommenderas inte för användning till barn under 6 års ålder, då data för denna patientgrupp är begränsade.


Losartan rekommenderas inte till barn med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2då det inte finns tillgängliga data (se avsnitt 4.4).


Losartan rekommenderas inte heller till barn med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).


För att minska risk för stroke hos patienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi, dokumenterad genom EKG

Vanlig startdos är 50 mg Losartan Teva en gång dagligen. Baserat på blodtryckssvar rekommenderas tillägg av en låg dos hydroklortiazid och/eller en ökning av Losartan Teva till 100 mg en gång dagligen.


Patienter med minskad blodvolym

Hos patienter med minskad blodvolym (dvs hos patienter som behandlas med högdos‑diuretika) bör en lägre startdos på 25 mg en gång dagligen övervägas (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt njursjukdom och patienter i hemodialys

Ingen initial dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter som genomgår hemodialys.


Patienter med nedsatt leverfunktion

En lägre dos bör övervägas för patienter med nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan är därför kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Äldre

Även om en inledande behandling med 25 mg kan övervägas för patienter över 75 år, är dosjustering vanligtvis inte nödvändig för äldre.


Administreringssätt


Losartan Teva tabletter ska sväljas tillsammans med ett glas vatten.

Losartan kan tas med eller utan mat.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Kraftigt nedsatt leverfunktion.


Samtidig användning av Losartan Teva och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller med nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).


4.4 Varningar och försiktighet


Överkänslighet

Angioödem: Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) bör följas noggrant (se avsnitt 4.8).


Hypotoni vid elektrolyt-/vätskerubbningar

Symtomatisk hypotoni, särskilt efter den första dosen eller vid dosökning, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller saltbrist på grund av kraftig diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Innan behandling med losartan påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras eller startdosen sänkas (se avsnitt 4.2). Detta gäller även barn i åldrarna 6 till 18 år.


Elektrolytrubbningar

Elektrolytrubbningar är vanliga hos patienter med nedsatt njurfunktion, med eller utan diabetes, och bör åtgärdas. I en klinisk studie utförd på patienter med typ 2‑diabetes och nefropati var förekomsten av hyperkalemi högre i gruppen som behandlades med losartan jämfört med placebogruppen (se avsnitt 4.8). Plasmakoncentrationer av kalium såväl som kreatininclearance bör följas noggrant särskilt hos patienter med hjärtsvikt och ett kreatininclearance mellan 30‑50 ml/min.

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium tillsammans med losartan rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).


Nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data som visar signifikant ökade plasmakoncentrationer av losartan hos cirrotiska patienter, bör en lägre dos övervägas för patienter med nedsatt leverfunktion i anamnesen. Terapeutisk erfarenhet med losartan från patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion saknas. Losartan ska därför inte ges till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Losartan rekommenderas inte heller till barn med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).


Nedsatt njurfunktion

Som en följd av hämningen av renin‑angiotensin‑systemet har förändringar av njurfunktionen, inklusive njursvikt, rapporterats (framför allt hos patienter vars njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i renin‑angiotensin‑aldosteronsystemet, t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin‑angiotensin‑aldosteronsystemet har ökning av S-urea och S-kreatinin rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure. Dessa njurfunktionsförändringar kan vara reversibla vid utsättande av behandlingen. Losartan bör användas med försiktighet hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid en kvarvarande njure.


Användning hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion

Losartan rekommenderas inte till barn med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2då inga data finns tillgängliga (se även avsnitt 4.2).

Då njurfunktionen kan försämras bör den följas regelbundet under behandling med losartan. Detta gäller särskilt då losartan ges samtidigt med andra tillstånd (feber, dehydrering) som kan försämra njurfunktionen.


Samtidig användning av losartan och ACE‑hämmare har visats kunna försämra njurfunktionen.

Samtidig användning rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).


Njurtransplantation

Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.


Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär aldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom hämning av renin‑angiotensin‑systemet. Behandling med losartan rekommenderas därför inte.


Kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel, skulle en hjärtinfarkt eller stroke kunna utlösas av en överdriven blodtryckssänkning för patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.


Hjärtsvikt

Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan nedsatt njurfunktion, finns det (som för andra läkemedel som påverkar renin‑angiotensin-aldosteronsystemet) en risk för allvarlig arteriell hypotoni och (ofta akut) nedsatt njurfunktion. Den terapeutiska erfarenheten av losartan till patienter med hjärtsvikt och samtidig kraftigt nedsatt njurfunktion, till patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV), såväl som till patienter med hjärtsvikt och symtomatisk livshotande hjärtarytmi är otillräcklig. Kombinationen med losartan och β‑blockare bör användas med försiktighet (se avsnitt 5.1).


Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta- eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.


Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.


Graviditet

Behandling med angiotensin-II-receptorantagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS via kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Andra varningar och säkerhetsaspekter

Liksom för ACE‑hämmare verkar losartan och andra angiotensinantagonister inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke‑svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av tillstånd med låg renin‑nivå hos den svarta hypertensiva populationen.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Andra antihypertensiva läkemedel kan förstärka den blodtryckssänkande effekten av losartan. Samtidig användning av substanser som kan inducera blodtryckssänkning som en biverkning (såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin), kan öka risken för hypotoni.


Losartan metaboliseras huvudsakligen genom cytokrom P450 (CYP) 2C9 till den aktiva karboxisyrametaboliten. I en klinisk studie fann man att flukonazol (hämmare av CYP2C9) minskar exponeringenav den aktiva metaboliten med cirka 50 %. Man såg att samtidig behandling med losartan och rifampicin (inducerare av metabolismenzym) gav en 40 %‑ig sänkning av den aktiva metabolitens plasmakoncentration. Den kliniska betydelsen av denna effekt är inte fastställd. Ingen skillnad i exponeringen sågs vid samtidig behandling med fluvastatin (svag hämmare av CYP2C9).


Liksom för andra läkemedel som blockerar angiotensin II-systemet eller dess effekter, kan samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika: amilorid, triamteren och spironolakton), eller läkemedel som kan höja S-kalikumnivåerna (t.ex. heparin), kaliumsupplement eller saltersättningsmedel som innehåller kalium, medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig behandling rekommenderas inte.


Reversibel ökning av litiumkoncentrationen i serum och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE‑hämmare. Mycket sällsynta fall har även rapporterats för AIIRA. Kombinationen av litium och losartan bör användas med försiktighet. Om kombinationen bedöms vara nödvändig, rekommenderas att litiumnivån i serum följs vid samtidig behandling.


När AIIRA ges samtidigt med NSAID‑preparat (dvs selektiva COX‑2‑hämmare, acetylsalicylsyra vid antiinflammatoriska doser och icke‑selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av AIIRA eller diuretika tillsammans med NSAID kan leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Kombinationen bör ges med försiktighet, särskilt hos äldre. Patienterna ska vara adekvat hydrerade och man bör överväga uppföljning av njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Losartan bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4).

Losartan är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE‑hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för AIIRA men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med losartan avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.


Det är känt att behandling med AIIRA under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).

Om exponering för losartan förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAsbör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Amning

Eftersom ingen information angående användning av losartan under amning finns, rekommenderas inte losartan utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att yrsel och sömnighet tillfälligt kan förekomma vid blodtryckssänkande behandling, speciellt vid påbörjad behandling eller vid dosökning.


4.8 Biverkningar


Losartan har utvärderats i följande kliniska studier:


I dessa kliniska studier var den vanligast förekommande biverkningen yrsel.


Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad:


Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell 1. Biverkningar rapporterade från placebokontrollerade kliniska studier och efter marknadsföring


Biverkningar

Frekvensen av biverkningar efter indikation

Andra

Hypertoni

Hypertensiva patienter med vänsterkammar-hypertrofi

Kronisk hjärtsvikt

Hypertensiva patienter med typ 2‑diabetes och njursjukdom

Uppföljning efter godkännandet

Blodet och lymfsystemet

anemi

vanliga

ingen känd frekvens

trombocytopeni



ingen känd frekvens

Immunsystemet

överkänslighet, anafylaktiska reaktioner, angioödem1 och vaskulit2



sällsynta

Psykiska störningar

depression



ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

yrsel

vanliga

vanliga

vanliga

vanliga

somnolens

mindre vanliga



huvudvärk

mindre vanliga

mindre vanliga

sömnstörningar

mindre vanliga



parestesier

sällsynta

migrän



ingen känd frekvens

dysgeusi



ingen känd frekvens

Öron och balansorgan

vertigo

vanliga

vanliga


tinnitus



ingen känd frekvens

Hjärtat

palpitationer

mindre vanliga



angina pectoris

mindre vanliga



synkope

sällsynta

förmaks-flimmer

sällsynta

cerebro-vaskulär händelse

sällsynta

Blodkärl

(ortostatisk) hypotoni (inkluderande dosrelaterade ortostatiska effekter)3

mindre vanliga

vanliga

vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dyspné

mindre vanliga

hosta

mindre vanliga

ingen känd frekvens

Magtarmkanalen

buksmärta

mindre vanliga



förstoppning

mindre vanliga



diarré

mindre vanliga

ingen känd frekvens

illamående

mindre vanliga

kräkningar

mindre vanliga

Lever och gallvägar

pankreatit



ingen känd frekvens

hepatit



sällsynta

onormal leverfunktion



ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

urtikaria

mindre vanliga

ingen känd frekvens

pruritus

mindre vanliga

ingen känd frekvens

utslag

mindre vanliga

mindre vanliga

ingen känd frekvens

ljuskänslighet



ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och bindväv

myalgi



ingen känd frekvens

artralgi



ingen känd frekvens

rabdomyolys



ingen känd frekvens

Njurar och urinvägar

nedsatt njurfunktion

vanliga

njursvikt

vanliga

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

erektil dysfunktion

/impotens



ingen känd frekvens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni

mindre vanliga

vanliga

mindre vanliga

vanliga

trötthet

mindre vanliga

vanliga

mindre vanliga

vanliga

ödem

mindre vanliga



sjukdomskänsla



ingen känd frekvens

Undersökningar

hyperkalemi

vanliga

mindre vanliga4

vanliga5

förhöjt alaninamino-transferas (ALAT)6

sällsynta



förhöjda värden av urea i blodet, serumkreatinin och serumkalium

vanliga

hyponatremi



ingen känd frekvens

hypoglykemi


vanliga

Inkluderande svullnad av larynx och glottis, ansikte, läppar, svalg och/eller tunga (orsakande luftvägsobstruktion); vissa av patienterna som upplevde angioödem hade tidigare haft denna biverkning vid behandling med andra läkemedel inklusive ACE‑hämmare

Inkluderande Henoch‑Schönleins purpura

Särskilt hos patienter med minskad blodvolym t ex patienter med svår hjärtsvikt eller kraftigt diuretikabehandlade patienter

Vanliga hos patienter som fick 150 mg losartan istället för 50 mg losartan

I en klinisk studie på patienter med typ 2‑diabetes och nefropati utvecklades hyperkalemi >5,5 mmol/l hos 9,9% av patienterna som behandlades med losartantabletter och hos 3,4% av patienterna som behandlades med placebo

Vanligen reversibla efter utsättande


Följande biverkningar förekom oftare hos patienter som fick losartan än hos patienter som fick placebo (ingen känd frekvens):ryggvärk, urinvägsinfektion och influensaliknande symtom.


Njurar och urinvägar

Som en följd av att man hämmar renin‑angiotensin‑aldosteronsystemet har förändringar i njurfunktionen inklusive njursvikt rapporterats hos riskpatienter. Dessa njurfunktionsförändringar kan vara reversibla efter utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Biverkningsprofilen hos barn liknar biverkningsprofilen hos vuxna patienter. Data på barn är begränsad.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom vid toxicitet

Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste tecknen på överdosering torde vara hypotoni och takykardi. Bradykardi kan uppkomma från parasympatisk (vagal) stimulering.


Behandling vid toxicitet

Om symtomatisk hypotoni skulle uppstå, bör stödjande behandling inledas. Åtgärder som bör vidtas beror på tiden från intag samt symtomens svårighetsgrad. Stabilisering av hjärt‑kärlsystemet bör ges prioritet. Efter peroralt intag är behandling med en avvägd dos aktivt kol indicerad. Efteråt bör en noggrann uppföljning av vitala parametrar genomföras. Vitala parametrar bör korrigeras om nödvändigt.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten elimineras vid hemodialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II‑antagonister

ATC‑kod: C09CA01


Verkningsmekanism

Losartan är en syntetisk peroral angiotensin II-receptor (typ AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primärt aktiva hormonet hos renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertension. Angiotension II binder till AT1‑receptorn i olika vävnader (t ex vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta) och framkallar en rad viktiga fysiologiska effekter, inkluderande vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation hos glatt muskulatur.


Losartan blockerar selektivt AT1‑receptorn. In vitrooch in vivoblockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E‑3174 alla fysiologiskt kända effekter av angiotensin II, oavsett ursprung eller syntesväg.


Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för hjärt‑kärlfunktion. Losartan hämmar inte heller ACE (kinase II), det enzym som bryter ner bradykinin. Man förväntar sig därför inte någon potentiering av oönskade bradykininmedierade effekter.


Under behandling med losartan resulterade avlägsnande av angiotensin IIs negativa återkoppling av reninfrisättning i ökad plasma-renin aktivitet (PRA). Ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls blodtryckssänkande effekt och supression av aldosteronplasmakoncentrationer, vilket indikerar effektiv angiotensin II receptorblockad. Efter utsättande av losartan, föll PRA och angiotensin II-nivåer till dess utgångsvärden inom 3 dagar.


Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en större affinitet till AT1 ‑receptorn än till AT2‑receptorn. Den aktiva metaboliten är 10 till 40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.


Klinisk effekt och säkerhet


Hypertonistudier

I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång dagligen hos patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni visat statistiskt signifikanta sänkningar i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering jämfört med 5-6 timmar efter dosering visade blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygnsrytmen bibehölls. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70-80% av den effekt som sågs 5-6 timmar efter dosering.


Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en hastig blodtrycksstegring ("rebound hypertension"). Trots markanta sänkningar av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydelsefulla effekter på hjärtfrekvensen.


Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 års ålder) och äldre hypertensiva patienter.


LIFE studien

The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)-studien var en randomiserad, trippel-blind studie med aktiv kontroll, hos 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55 till 80 år med EKG-dokumenterad vänsterkammarhypertrofi. Patienter randomiserades till losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (<140/90 mmHg) inte uppnåddes, lade man först till hydroklortiazid (12,5 mg) och, om nödvändigt, ökade man losartan- eller atenololdosen till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller β‑blockare, lades till om nödvändigt för att uppnå målblodtryck.


Genomsnittlig uppföljningstid var 4,8 år.


Det primära effektmåttet var sammansatt av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till likvärdiga nivåer i de båda grupperna. Behandling med losartan resulterade i en riskreduktion på 13,0% (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenololbehandling hos patienter med det sammansatta effektmåttet. Resultatet berodde huvudsakligen på en signifikant reduktion av strokeincidensen. Behandling med losartan gav en riskreduktion för stroke med 25 % jämfört med atenololbehandling (p=0,001, 95 % konfidensintervall 0,63-0,89). Antal fall av död i hjärt-kärlsjukdom och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.


Etniskt ursprung

I LIFE studien hade svarta patienter som behandlades med losartan en högre risk att drabbas av det primära sammansatta effektmåttet dvs. kardiovaskulära händelser (t ex hjärtinfarkt, dödlighet i hjärt‑kärlsjukdom) och framför allt stroke, jämfört med svarta patienter som behandlades med atenolol.

Resultaten i LIFE-studien för losartan jämfört med atenolol avseende kardiovaskulär morbiditet och mortalitet gäller därför inte för svarta patienter med hypertension och vänsterkammarhypertrofi.


ELITE I- och ELITE II‑studierna

I ELITE‑studien som genomfördes under 48 veckor på 722 patienter med hjärtsvikt (NYHA Klass II‑IV) sågs inga skillnader mellan patienter som behandlades med losartan och de patienter som behandlades med captopril med avseende på det primära effektmåttet på långtidsförändringar av njurfunktionen. Observationen i ELITE I‑studien, att losartan jämfört med captopril minskade risken för mortalitet, kunde inte visas i den efterföljande ELITE II‑studien, vilken beskrivs nedan.


I ELITE II‑studien jämfördes losartan 50 mg en gång dagligen (startdos 12,5 mg, ökning till 25 mg och sedan 50 mg en gång dagligen) med captopril 50 mg tre gånger dagligen (startdos 12,5 mg, ökning till 25 mg och sedan 50 mg tre gånger dagligen). Det primära effektmåttet i denna prospektiva studie var mortalitet oberoende av orsak.


I denna studie följde man 3 152 patienter med hjärtsvikt (NYHA Class II‑IV) under nästan två år (medianvärde: 1,5 år) för att fastställa om losartan är överlägsen captopril avseende reducerad mortalitet oberoende av orsak. Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades mellan losartan och captopril med avseende på det primära effektmåttet, reducerad mortalitet oberoende av orsak.


I båda studierna med aktiv jämförelsegrupp (ej placebo‑kontrollerade) hos patienter med hjärtsvikt var tolerabiliteten för losartan bättre än för captopril, mätt genom en signifikant lägre incidens av avbruten behandling pga biverkningar och en signifikant lägre andel patienter som fick hosta.


En ökad mortalitet observerades i ELITE II i den lilla subgrupp (22 % av alla hjärtsvikt patienter) som behandlades med β‑blockare innan studiestart.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Pediatrisk hypertoni

Den blodtryckssänkande effekten av losartan fastställdes i en klinisk studie på 177 barn med hypertension i åldern 6 till 16 år, med en kroppsvikt >20 kg och en glomerulär filtrationshastighet >30 ml/min/1,73m2. Patienter som vägde >20 kg till <50 kg fick antingen 2,5 mg, 25 mg eller 50 mg losartan dagligen och patienter som vägde >50 kg fick antingen 5 mg, 50 mg eller 100 mg losartan dagligen. Efter tre veckor resulterade behandling med losartan en gång dagligen i en dosberoende sänkning av dalvärdes‑blodtrycket.


Totalt sett observerades en dos‑respons. Dos‑respons‑förhållandet var väldigt uppenbart i lågdosgruppen jämfört med medeldos‑gruppen (period I: -6,2 mmHg respektive -11,65 mmHg) men avklingade när man jämförde medeldos‑gruppen med högdos‑gruppen (period I: -11,65 mmHg respektive -12,21 mmHg). De lägsta studerade doserna, 2,5 mg och 5 mg, motsvarande i genomsnitt en daglig dos på 0,07 mg/kg, verkade inte kunna ge en jämn blodtryckssänkande effekt.

Dessa resultat bekräftades under period II i studien, när patienter efter tre veckors behandling randomiserades till fortsatt losartanbehandling eller placebo. Skillnaden i blodtrycksökning jämfört med placebo var störst i medeldos‑gruppen (6,70 mmHg i medeldos respektive 5,38 mmHg i högdos).

Stegringen av dalvärdet för diastoliskt blodtryck var dock likvärdig hos patienter som fick placebo och hos de patienter som fortsatt med den lägsta dosen losartan i varje grupp; återigen en antydan att den lägsta dosen i varje grupp inte gav en signifikant blodtryckssänkande effekt.


Långtidseffekt av losartan på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats.

Långtidseffekt av blodtryckssänkande behandling med losartan för att sänka kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i barndomen har inte heller fastställts.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår första passage‑metabolism, varvid´en aktiv karboxylsyrametabolit och andra inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartantabletter är cirka 33 %. Maximal plasmakoncentration av losartan och dess aktiva metabolit uppnås inom cirka 1 respektive 3‑4 timmar.


Distribution

≥99 % av såväl losartan som dess aktiva metabolit binds till plasmaprotein, huvudsakligen albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter.


Metabolism

Cirka 14% av intravenös eller peroral dos losartan omvandlas till den aktiva metaboliten.

Efter intravenös eller peroral tillförsel av radioaktivt märkt (14C) losartankalium, härrör cirkulerande radioaktivitet i plasma huvudsakligen från losartan och dess aktiva metabolit. Minimal omvandling av losartan till dess aktiva metabolit sågs hos cirka 1 % av de studerade individerna.


Utöver den aktiva metaboliten, bildas också inaktiva metaboliter.


Eliminering

Plasmaclearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 600 ml/min respektive 50 ml/min. Renalt clearance för losartan och dess aktiva metabolit är cirka 74 ml/min respektive 26 ml/min. Cirka 4% av en peroral dos utsöndras oförändrad i urinen och cirka 6 % utsöndras som aktiv metabolit i urinen. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering med losartankalium upp till 200 mg.


Efter peroral administrering avklingar plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit multiexponentiellt med en terminal halveringstid på cirka 2 respektive 6-9 timmar. Vid dosering 100 mg dagligen ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.


Utsöndringen av losartan och dess metaboliter via både urinen och gallan bidrar till elimineringen.

Efter tillförsel av peroral/intravenös dos av radioaktivt märkt (14C) losartan i människa, återfinns cirka 35 %/43 % av radioaktiviteten i urinen och 58 %/50 % i feces.


Särskilda patientgrupper

Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit skiljer sig inte nämnvärt mellan äldre och yngre patienter med hypertension.


Plasmakoncentrationerna av losartan var upp till 2 gånger högre hos kvinnor med hypertension än hos män med hypertension, medan plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten inte skiljde sig åt mellan män och kvinnor.


Hos patienter med mild till måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män (se avsnitt 4.2 och 4.4).


Plasmakoncentrationer av losartan ändras inte hos patienter med ett kreatininclearance över 10 ml/minut. Jämfört med patienter med normal njurfunktion är AUC för losartan cirka 2 gånger högre hos patienter som genomgår hemodialys.


Plasmakoncentrationer av den aktiva metaboliten påverkas inte hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter som genomgår hemodialys.


Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för losartan har undersökts hos 50 barn med hypertoni i åldern >1 månad till <16 år vid peroral administrering en gång dagligen, motsvarande cirka 0,54 till 0,77 mg/kg losartan (genomsnittlig dos). Resultaten visade att den aktiva metaboliten bildas från losartan i alla åldersgrupper. Resultaten visade ungefär likvärdiga farmakokinetiska parametrar för losartan efter oral administrering hos spädbarn, småbarn, förskolebarn, skolbarn och ungdomar. De farmakokinetiska parametrarna för metaboliten skilde sig i större utrsräckning mellan åldersgrupperna. När man jämförde förskolebarn med ungdomar blev skillnaderna statistiskt signifikanta. Exponeringen i spädbarn/småbarn var förhållandevis hög.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I toxicitetssstudier med upprepade doser inducerade losartan en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av S-urea-N och tillfälliga stegringar av S-kreatininvärden, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (slemhinnelesioner, sår, erosion och blödningar i magsäckslemhinnan). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet har losartan visats inducera biverkningar på den sena fosterutvecklingen, resulterande i fosterdöd och malformationer.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Magnesiumstearat


Filmdragering

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


Blisterförpackning: 3 år

HDPE-burk: 3 år

HDPE-burk: hållbarhetstid efter första öppnandet av burken – 6 månader


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


50 mg:

Vita PVC/PVdC/Al‑blister eller

Vita PVC/PE/PVdC/Al‑blister eller

OPA/Alu/PVC/Al‑blister


Förpackningsstorlekar: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 105 och 120 filmdragerade tabletter. Sjukhusförpackning om 50 (50x1) och 280 (10x28) filmdragerade tabletter.


HDPE-burkar med polypropenskruvlock med säkerhetsförslutning med torkmedelsinlägg: 30, 100 eller 250 filmdragerade tabletter.


100 mg:

Vita PVC/PVdC/Al‑blister eller

Vita PVC/PE/PVdC/Al‑blister eller

OPA/Alu/PVC/Al‑blister


Förpackningsstorlekar: 1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 105 och 120 filmdragerade tabletter. Sjukhusförpackning om 50 (50x1) och 280 (10x28) filmdragerade tabletter.


HDPE-burkar med polypropenskruvlock med säkerhetsförslutning med torkmedelsinlägg: 30, 100 eller 250 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


50 mg: MTnr 24078

100 mg: MTnr 24079


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2008-10-10

Datum för den senaste förnyelsen: 2011-05-30


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-01-21

14