Produktresumé

Ludiomil 25 mg filmdragerade tabletter

Ludiomil 75 mg filmdragerade tabletter

1 tablett innehåller maprotilinhydroklorid 25 mg respektive 75 mg.

Hjälpämne med känd effekt: Laktosmonohydrat 30 resp. 37 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett

25 mg: gråorange, skårade och märkta med DP på ena sidan.

75 mg: brunröda, skårade och märkta med F/S på ena sidan.

Egentlig depression.

Steady state-koncentration varierar kraftigt mellan olika individer och den kliniska effekten kan ej korreleras till någon viss plasmanivå. Flertalet patienter tycks dock svara i intervallet 0,5-1,5 µmol/l (150-400 ng/ml). Doseringen skall därför vara individuell men så låg som möjligt. Dosen bör ej vara högre än 150 mg/dag.

Dosen ges uppdelad över dagen eller som engångsdos till natten. Eftersom behandlings­resultatet i regel kan bedömas med säkerhet först efter 2-3 veckors behandling, bör behandlingen ej avbrytas före denna tidpunkt. Om förbättring i patientens tillstånd ej inträtt inom en månad bör specialist konsulteras. Efter det att önskad effekt uppnåtts bör behandlingen fortgå under minst tre, vanligen sex månader.

Utsättning bör ske successivt och under noggrann kontroll med tanke på eventuella recidiv. Utsättningssymptom som illamående, kräkningar, magsmärtor, sömnsvårigheter, ångest, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla uteblir eller kan lindras om läkemedlet utsätts långsamt (se avsnitt 4.8).

Vuxna

Behandlingen inleds i regel med 25 mg-75 mg dagligen, som med fördel kan ges vid ett dostillfälle, helst till natten. Lämplig underhållsdos är 75 mg dagligen. Om ingen eller otillräcklig effekt uppnås, kan dosen efter två veckor höjas till 150 mg dagligen.

Äldre personer

Behandlingen inleds med en dygnsdos om 25 mg. Lämplig underhållsdos, som uppnås genom försiktig successiv doshöjning, är 75 mg eller lägre. Ytterligare doshöjning blir aktuell först om den antidepressiva effekten visar sig otillräcklig och biverkningar inte utgör någon begränsning (se avsnitt 4.8 och 5.2).

Pediatrisk population

Tillräckliga erfarenheter för doseringsrekommendationer till barn saknas.

Nedsatt leverfunktion

Ludiomil bör ges med försiktighet till patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Ludiomil bör ges med försiktighet till patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

Kända långsamma eller ultrasnabba metaboliserare avseende CYP2D6

Patienter som pga sin genuppsättning saknar funktionellt CYP2D6 enzym (s.k. långsamma metaboliserare) rekommenderas försiktig intitrering av dosen (se sektion 5.2). Doser i det högre området kan krävas till patienter som pga CYP2D6 genduplicering har ökad metabolismförmåga (s.k. ultrasnabba metaboliserare) (se sektion 5.2)

CYP2D6 hämmande läkemedel

Vid samtidig behandling med läkemedel som hämmar enzymet CYP2D6 se sektionerna 4.3, 4.4 och 4.5.

• Överkänslighet mot maprotilin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Korsöverkänslighet mot tricykliska antidepressiva förekommer.

• Känd eller misstänkt epilepsi eller sänkt kramptröskel (t.ex. hjärnskada av varierande ursprung, alkoholism)

• Akut skede av myokardinfarkt och hjärtretledningsdefekter, inklusive medfött långt QT-syndrom

• Blockering av hjärtats retledningssystem

• Trångvinkelglaukom eller urinretention (t.ex. på grund av prostatacancer)

• Behandling med MAO-hämmare som också är hämmare av enzymet CYP2D6 t ex moklobemid (se avsnitt 4.4 och 4.5)

• Akut alkoholförgiftning, förgiftning av hypnotika eller psykofarmaka (se avsnitt 4.5)

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

En studie där Ludiomil gavs som profylaktisk behandling för unipolär depression indikerade ett ökat självmordsbeteende i den behandlade gruppen. Ändring av behandlingen, inklusive eventuell utsättning av läkemedlet, bör övervägas för dessa patienter, särskilt om förändringarna är allvarliga, uppkommer hastigt eller inte var en del av patientens inledande symtom.
För att minska risken för överdosering bör minsta mängden Ludiomil förskrivas i överensstämmelse med god behandlingsed för patienten.

Konvulsioner

Särskild försiktighet bör iakttas då kramptröskelhöjande läkemedel (t. ex. benzodiazepiner) hastigt utsätts.

Sällsynta rapporter med kramper har förekommit hos patienter som har behandlats med terapeutiska doser av Ludiomil och som inte tidigare har haft kramper. Risken för kramper kan öka vid samtidig administrering av neuroleptika (t.ex. fenotiaziner, risperidon) (se avsnitt 4.5) eller om den rekommenderade dosen Ludiomil snabbt överskrids. Risken för kramper kan minskas med följande: användande av låga startdoser, bibehållande av startdosen i 2 veckor och sedan gradvis ökning av dosen med små mängder, bibehållande av underhållsdosen på lägsta effektiva nivå, noggrann dosjustering eller undvikande av samtidig behandling med kramptröskelsänkande läkemedel (t.ex. fentiaziner, risperidon), eller snabb minskning av dosen av bensodiazepiner. Samtidig elektrokonvulsiv behandling bör endast påbörjas under noggrann övervakning.

Kardiovaskulära sjukdomar

Försiktighet skall iakttas vid myokardaffektioner, speciellt sådana i aktivt skede och med tendens till hjärtarytmier, hjärtinsufficiens och uttalad ortostatism. Patienter med hjärtsjukdomar under långvarig behandling med höga doser bör fortlöpande undersökas med avseende på hjärtfunktion. Patienter med benägenhet för ortostatism bör regelbundet kontrolleras med avseende på blodtryck.

Maprotilin har rapporterats orsaka hjärtarytmi, sinustakykardi och förlängd retledningstid. Sällsynta fall, vissa fatala, av ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och Torsade de Pointes har rapporterats i samband med Ludiomil.

Äldre personer

Äldre patienter under långvarig behandling med höga doser bör fortlöpande undersökas med avseende på hjärtfunktion. Behandling av äldre patienter ska ske med försiktighet. Effekt och behov av behandling ska utvärderas kontinuerligt.

Antiarytmika

Antiarytmika som är potenta hämmare av CYP2D6 t.ex. kinidin och propafenon bör inte användas tillsammans med Ludiomil (se avsnitt 4.5). De antikolinergiska effekterna av kinidin kan orsaka dosrelaterad synergism med Ludiomil.

Andra psykiatriska effekter

Vid behandling av det depressiva inslaget hos schizofrena patienter kan de psykotiska symptomen förvärras. Hos patienter med manodepressiv psykos kan en förskjutning mot den maniska fasen äga rum. Samtidig behandling med antipsykotiska läkemedel (t ex fentiaziner, risperidon) kan ge ökade plasmanivåer av maprotilin, lägre kramptröskel och kramper (se avsnitt 4.5). Kombination med CYP2D6-hämmaren tioridazin kan orsaka svåra hjärtarytmier. En dosjustering kan därför vara nödvändig.

Hos predisponerade och äldre patienter kan tricykliska antidepressiva framkalla farmakogen psykos (delirium), särskilt på natten, vilket försvinner utan behandling inom några dagar efter utsättande.

Samtidig behandling med MAO-hämmare bör undvikas. Minst 14 dagar bör förflyta innan patienter som tidigare behandlats med irreversibla MAO-hämmare överförs till Ludiomil.

Patienter som tar Ludiomil bör varnas att deras svar på alkohol, barbiturater och andra centraldämpande läkemedel kan intensifieras.

Hypoglykemi

Risken för hypoglykemi skall uppmärksammas hos patienter som samtidig tar Ludiomil och perorala sulfonureider eller insulin. Diabetiker bör kontrollera sina blodglukosvärden när behandling med Ludiomil påbörjas eller sätts ut.

Vita blodkroppar

Även om förändringar i antalet vita blodkroppar endast i enstaka fall har rapporterats med Ludiomil är regelbundna kontroller av blodkroppar och övervakning av symtom som feber och halsont befogat, särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid långtidsbehandling.

Lokalanestesi

Innan narkos eller lokalanestesi bör narkosläkaren informeras om att patienten behandlas med Ludiomil. Det är säkrare att fortsätta behandlingen än att riskera störningar på grund av utsättning innan operation.

Särskilda patientgrupper och långtidsbehandling

Försiktighet ska iakttas vid svår njur- eller leverinsufficiens, binjuremärgtumörer, t.ex. feokromocytom samt vid prostatahypertrofi och benägenhet för urinretention.

Minskat tårflöde och ackumulering av sekret kan förorsaka skada på hornhinnan hos kontaktlinsbärare.

Attack av akut glaukom, orsakad av pupillvidgning, kan utlösas hos en person med grund främre kammare och trång kammarvinkel, vilket dock är ovanligt.

Hos patienter med hypertyreoidism eller hos patienter som tyreoideahormonbehandlas kan oönskade kardiella effekter förväntas öka som ett resultat av läkemedlets antikolinerga effekter.

Behandling med Ludiomil kan till följd av minskad salivsekretion leda till ökad kariesrisk, speciellt vid långtidsbehandling. Patienterna bör därför instrueras om vikten av noggrann tandhygien.

Tricykliska antidepressiva kan orsaka ileus, särskilt hos äldre och hos patienter inlagda på sjukhus. Lämpliga åtgärder bör därför vidtas om förstoppning uppträder.

Ludiomil kan öka hudens känslighet för solljus. Även kortvarig solexponering kan orsaka hudutslag, klåda, rodnad eller missfärgning. Vid direkt solljus bör patienten bära solglasögon och skydda sig genom att bära lämpliga kläder.

Utsättning av Ludiomil

Abrupt utsättning eller minskning av dosen bör undvikas på grund av eventuella biverkningar. Om beslut om avbruten behandling fattats, skall läkemedlet sättas ut via nedtrappning av dosen med uppmärksamhet på de symtom som kan uppstå (se avsnitt 4.8).

Ludiomil innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

Samtidig behandling med läkemedel som hämmar enzymet CYP2D6 kan leda till ökad koncentration av maprotilin, upp till 3,5 gånger. Dessa patienter kan erhålla en metabolismkapacitet som motsvarar den hos individer av CYP2D6 långsamma metaboliserares fenotyp och därigenom erhålla en förstärkt och förlängd farmakologisk effekt. Dosjustering av Ludiomil kan vara nödvändig när det används samtidigt med CYP2D6-hämmare.

MAO-hämmare

MAO-hämmare som är potenta hämmare av CYP2D6 in vivo, t ex moklobemid, skall ej administreras samtidigt med Ludiomil pga risk för farmakokinetisk och farmakodynamisk interaktion. För att undvika risken för allvarliga interaktioner såsom hyperpyrexi, tremor, generaliserade tonisk-kloniska anfall, delirium och risk för dödsfall, bör minst 14 dagar förflyta innan patienter som tidigare behandlats med irreversibla MAO-hämmare förs över till Ludiomil. Samma tidsintervall gäller vid påbörjande av behandling med en MAO-hämmare efter tidigare behandling med Ludiomil.

Antiarytmika

Antiarytmika som är potenta hämmare av CYP2D6, t ex kinidin och propafenon, skall inte användas samtidigt med Ludiomil. Interaktionen kan resultera i ökad maprotilinexponering. Den antikolinerga effekten av kinidin kan dessutom ge dosrelaterad synergism med maprotilin (se avsnitt 4.4).

Antidiabetika

Samtidig behandling med perorala sulfonureider eller insulin och maprotilin kan förstärka den hypoglykemiska effekten av antidiabetesmedlen. Diabetespatienter bör noggrant kontrollera blodsockernivåerna då behandling med maprotilin påbörjas eller avslutas.

Antipsykotika

Samtidig behandling med antipsykotiska läkemedel (t ex fentiaziner, risperidon) kan ge ökade plasmanivåer av maprotilin, lägre kramptröskel och kramper. Kombination med CYP2D6-hämmaren tioridazin kan orsaka svåra hjärtarytmier. Dosjustering kan därför vara nödvändig.

Antikoagulantia

Vissa tricykliska antidepressiva förstärker den antikoagulativa effekten av kumarin. Det har ej studerats om maprotilin kan interagera med av antikoagulantia såsom warfarin, men noggrann uppföljning av protrombin i plasma rekommenderas för denna läkemedelsgrupp. Dosjustering kan vara nödvändig.

Antikolinergika

Maprotilin kan förstärka effekten av antikolinerga läkemedel (t ex fentiaziner, antiparkinson medel, atropin, biperiden, antihistaminer) på pupiller, centrala nervsystemet, tarm och blåsa.

Blodtryckssänkande läkemedel

Samtidig administrering av beta-blockerare som hämmar CYP2D6 såsom propranolol, kan ge ökad plasmakoncentration av maprotilin. I dessa fall rekommenderas kontroll av plasmakoncentrationen och dosanpassning.

Maprotilin kan reducera eller upphäva den blodtryckssänkande effekten av antiadrenergika såsom klonidin, reserpin och alfa-metyldopa. Om samtidig blodtryckssänkande behandling är nödvändig bör en annan typ av blodtryckssänkande läkemedel (t.ex. diuretika, vasodilaterare,) övervägas.

Läkemedel som orsakar QT-förlängning

Samtidig användning av läkemedel som orsakar QT-förlängning kan öka risken för ventrikulära arytmier, inklusive ventrikulär takykardi och torsades de pointes. Försiktighet bör iakttas vid användning av läkemedel som förlänger QT-intervallet, särskilt hos patienter med underliggande riskfaktorer.

Sympatomimetiska läkemedel

Detta läkemedel rekommenderas inte i kombination med klonidin, guanfacin eller alfa- eller beta-sympatomimetika (adrenalin, noradrenalin eller parenteralt administrerat dopamin) då maprotilin kan förstärka den kardiovaskulära effekten av sympatomimetika. Kontroll av blodtryck och hjärtrytm samt dosanpassning rekommenderas.

Medel med depressiv effekt på CNS

Effekten av alkohol, barbiturater och andra läkemedel med depressiv effekt på CNS kan förstärkas vid samtidigt intag av maprotilin.

Metylfenidat

Metylfenidat kan öka plasmakoncentrationen av tricykliska anti-depressiva och därmed förstärka dess effekt. Dosanpassning kan därför behövas.

SSRI

SSRI läkemedel som är hämmare av CYP2D6, såsom fluoxetin, fluvoxamin (också hämmare av CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 och CYP1A2) och paroxetin kan ge kraftigt ökade plasmakoncentrationer av maprotilin och därmed biverkningar. På grund av den långa halveringstiden för fluoxetin och fluvoxamin kan effekten bli långvarig. Dosanpassning kan bli nödvändig.

Sertralin och citalopram är moderata hämmare av CYP2D6 men förväntas också ge ökade plasmakoncentrationer av maprotilin. Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med dessa medel.

H₂-receptorantagonister

Samtidig administrering med cimetidin (hämmare av flera P450-enzymer inkl. CYP2D6 och CYP3A4) har visats hämma metabolismen av ett flertal tricykliska antidepressiva med ökade plasmakoncentrationer av dessa och biverkningar (muntorrhet och synstörningar) som följd. Detta har dock inte studerats för Ludiomil. Det kan vara nödvändigt att minska dosen av Ludiomil vid samtidig administrering av cimetidin.

Orala antimykotika, terbinafin

Samtidig administrering med oralt antimykotikum terbinafin (en moderat hämmare av CYP2D6) kan leda till ökad plasmanivå av maprotilin. Det kan vara nödvändigt att justera dosen av Ludiomil.

Effekten av läkemedel som inducerar Cytokrom P450

Maprotilin metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6 och i viss mån av CYP1A2. Effekten av enzyminducerande läkemedel är svårpredikterbar. Dosjustering av Ludiomil kan behövas vid samtidig administrering av medel som inducerar cytokrom P450 enzymer och/eller UDP-glukuronosyltransferas enzymer (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och Johannesört (Hypericum Perforatum). Interaktion kan inträda successivt under de första veckorna efter start av behandling med inducerande läkemedel och avklingar med samma tidsförlopp efter utsättning.

Antiretrovirala läkemedel

Ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel hämmar troligen CYP2D6 och förväntas därmed öka koncentrationerna av maprotilin. Noggrann övervakning av terapeutisk effekt och biverkningar rekommenderas när maprotilin ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna..

Graviditet

Det finns inga data från användning av Ludiomil i gravida kvinnor. Under graviditet bör Ludiomil endast ges på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för barnet.

Kvinnor i fertil ålder

Inga speciella rekommendationer.

Amning

Maprotilin passerar över i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Ludiomil efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för modern.

Fertilitet

Inga speciella rekommendationer.

Patienter som får Ludiomil bör göras uppmärksamma på att dimsyn, yrsel, sömnighet och andra CNS-symtom kan förekomma, och att man i dessa fall inte bör köra bil, använda maskiner eller delta i andra eventuella farliga aktiviteter. Patienterna bör även göras uppmärksamma på att intag av alkohol eller andra läkemedel kan förstärka dessa effekter.

Tetracykliska antidepressiva har antikolinerga effekter som är dosberoende och som minskar under behandlingens gång. Biverkningarna försvinner vanligtvis efter en tids behandling eller efter en sänkning av dosen. Vanligaste biverkan är muntorrhet. Det är ofta svårt att särskilja vissa biverkningar från symtom på depression såsom trötthet, sömnstörningar, agitation, ångest, förstoppning och muntorrhet.

Biverkningarna redovisas efter organsystem och frekvens: mycket vanliga ≥ 1/10, vanliga > 1/100, < 1/10; mindre vanliga > 1/1000, < 1/100; sällsynta > 1/10 000, < 1/1000; mycket sällsynta < 1/10 000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och det lymfatiska systemet
Sällsynta	Agranulocytos, leukopeni, eosinofili, trombocytopeni.
Endokrina systemet
Mycket sällsynta	Inadekvat sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH).
Metabolism och nutrition
Vanliga	Ökad aptit, onormal viktökning.
Mycket sällsynta	Hyponatremi.
Psykiska störningar
Vanliga	Ångest, oro, agitation, depression, hypomani, mani, aggressivitet, sömnlöshet, sömnstörningar, mardrömmar, störningar av libido.
Sällsynta	Delirium, konfusion, hallucinationer (speciellt hos äldre patienter), nervositet.
Mycket sällsynta	Psykotiska störningar, depersonalisering.
Ingen känd frekvens	Självmordstankar och självmordsbeteende.*
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Sömnighet, yrsel, huvudvärk, lindrig tremor, myoklonus.
Vanliga	Sedation, försämrat minne, nedsatt koncentrationsförmåga, parestesi (domningar, stickningar), dysartri.
Mindre vanliga	Konvulsioner, andra epileptiska anfall, dystoni, hypertoni.
Sällsynta	Kramper, akatisi, ataxi.
Mycket sällsynta	Dyskinesi, onormal koordination, dysgeusi, synkope, balansrubbningar.
Ögon
Vanliga	Dimsyn.
Öron och balansorgan
Mycket sällsynta	Tinnitus.
Hjärtat
Vanliga	Sinustakykardi, palpitationer.
Sällsynt	Hjärtarytmier.
Mycket sällsynta	Retledningsrubbningar, (t.ex. QRS-reproduktion, grenblock, PQ-förändringar), ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer torsade de pointes.
Blodkärl
Vanliga	Rodnad, ortostatisk hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta	Allergisk alveolit med eller utan eosinofili, interstitiella lungsjukdomar (t.ex. subakut interstitiell pneumoni), bronkospasm, nästäppa.
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Muntorrhet.
Vanliga	Illamående, kräkningar, obehagskänsla i buken, förstoppning.
Sällsynta	Diarré.
Mycket sällsynta	Stomatit, karies.
Lever- och gallvägar
Sällsynta	Hepatit med eller utan gulsot.
Huden och subkutan vävnad
Vanliga	Exantem, fotosensibilitet, allergisk dermatit (utslag, urtikaria), hyperhidros.
Mycket sällsynta	Klåda, kutan vaskulit, alopeci (håravfall), erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, purpura.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Muskelsvaghet.
Njurar och urinvägar
Vanliga	Miktionssvårigheter.
Mycket sällsynta	Urinretention.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Vanliga	Erektil dysfunktion.
Mycket sällsynta	Bröstkörtelförstoring (gynekomasti), galaktorré.
Ingen känd frekvens	Sexuell dysfunktion.
Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället
Mycket vanliga	Trötthet.
Vanliga	Feber (pyrexi).
Mycket sällsynta	Ödem (lokalt eller allmänt).
Undersökningar
Vanliga	EKG-avvikelser (T-våg, ST-segment), ökat intraokulärt tryck.
Sällsynta	Ökat blodtryck, onormala leverfunktionstester (transaminaser, alkalinfosfatas).
Mycket sällsynta	Elektroencefalogram, onormalt EKG, QT-förlängning.
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Mycket sällsynta	Fall.

*) Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med maprotilin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Äldre patienter är speciellt känsliga för antikolinerga effekter och för neurologiska, psykiska och kardiovaskulära reaktioner, eftersom förmågan att metabolisera och eliminera substanser kan vara nedsatt. Detta kan medföra risk för förhöjda nivåer av plasmakoncentrationen vid terapeutiska doser (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Blodbiverkningar är ovanliga med Ludiomil men patienten bör uppmanas att vid plötsligt uppträdande halsbesvär, feber eller hudblödningar kontakta läkare. Detta är speciellt viktigt under de första behandlingsmånaderna och under långtidsbehandling.

Kramper har rapporterats med terapeutiska doser hos patienter utan föregående krampbenägenhet eller om den rekommenderade dosen av Ludiomil hastigt överskridits. Kramprisken kan reduceras genom att inleda behandlingen med låg dos, behålla inledningsdosen i ett par veckor och sedan öka den försiktigt eller behålla underhållsdosen på minimal effektnivå.

I händelse av allvarliga biverkningar, t ex av neurologisk eller psykiatrisk art skall behandling med Ludiomil avbrytas.

Tri- och tetracykliska antidepressiva kan efter långvarig användning och hastigt utsättande ge upphov till symptom som illamående, kräkningar, magsmärtor, diarré, sömnsvårigheter, ångest, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla. Dessa symptom uteblir eller kan lindras om läkemedlet utsätts långsamt.

Frakturer

Epidemiologiska studier främst utfärdade på patienter i åldern 50 år eller äldre, visar på en ökad risk för skelettfrakturer hos patienter som får SSRIs och tricykliska antidepressiva. Mekanismen för denna risk är inte känd.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Tecken och symptom på överdosering med Ludiomil är liknande de som har rapporterats för tricykliska antidepressiva läkemedel. Hjärtpåverkan och neurologiska störningar är de huvudsakliga komplikationerna. Kvarstående eller återkommande symtom har beskrivits upp till en vecka efter intoxikationen. Hos barn som intar Ludiomil av misstag skall intag av även små mängder anses som allvarligt och potentiellt dödligt.

Symtom: Symtomdebuten kan dröja eller komma snabbt och överraskande. Under de första timmarna dåsighet eller excitation, oro, hallucinationer men även extrapyramidala symtom. Mydriasis, takykardi, urinretention, torra slemhinnor, nedsatt tarmmotorik (toxisk megakolon i enstaka fall). Kramper. Feber. Senare plötsligt insättande CNS-depression, medvetslöshet, andningsdepression. Oftalmoplegi. Hjärtsymtom: Breddökade QRS-komplex, vanligen parallellitet mellan QRS-bredd och förgiftningens svårighetsgrad. Arytmier, främst de ventrikulära innebär risk (VT, "torsade de pointes", ventrikelflimmer); hjärtsvikt, blodtrycksfall, kardiogen chock. I uppvakningsskedet eventuellt åter förvirring, oro, hallucinos, ataxi, muskelstelhet, ARDS beskrivet vid svår förgiftning. Enstaka fall med esofagusspasm.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Täta kontroller av elektrolyter och blodgaser. Speciell risk utgör hypoxi, metabolisk acidos och hypokalemi, som korrigeras noggrant. Kontinuerlig EKG-övervakning. Intubation och respiratorbehandling vid indikation. Breddökade QRS-komplex, hjärtsvikt och ventrikulära arytmier kan eventuellt reverseras av alkaliskt pH i blod (bikarbonat och moderat hyperventilation) samt snabbinfusion av hyperton natriumklorid (100-200 mmol Na⁺). Vid cirkulationssvikt trots ovanstående åtgärder lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min). Glukagon 10 mg till vuxna (barn 50-150 μg/kg) intravenöst under 2 minuter, eventuellt följt av infusion kan också prövas. Vid ventrikulära arytmier lidokain. Vid "torsade de pointes" och bradyarytmier isoprenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min) eller pacemaker. Vid ventrikulära arytmier av typ "torsade de pointes" kan även infusion av magnesiumsulfat vara effektivt. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Vid oro, hallucinos och kramper ges diazepam. Vid långdragna frekventa kramper muskelrelaxation och respiratorbehandling. Symtomatisk behandling.

Behandlingen av symptom är baserat på moderna intensivvårdsmetoder med kontinuerlig kontroll av hjärtfunktion, blodgaser och elektrolyter samt med tillgång till akutåtgärder, såsom antikonvulsiv terapi, konstgjord andning och återupplivning.

Då det har rapporterats att fysostigmin kan orsaka allvarlig bradykardi, asystole och kramper rekommenderas inte dess användning i samband med överdosering av Ludiomil. Hemodialys eller peritonealdialys är ineffektiva på grund av den låga plasmakoncentrationen av maprotilin.

Alkalisering med natriumbikarbonat eller natriumlaktatplasma har visat sig vara framgångsrikt i behandling av hjärtkomplikationer. En klinisk-toxisk test av blod eller plasma rekommenderas.

Farmakoterapeutisk grupp: Icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare (tetracykliskt antidepressivum), ATC-kod: N06AA21.

Maprotilin tillhör den kemiska gruppen dibenso-bicyklo-oktadiener och är ett tetracykliskt antidepressivum. Den antidepressiva effekten anses bero på en påverkan på monoaminerga neuron i CNS. Maprotilin är en icke-selektiv monoaminåterupptagshämmare. I likhet med övriga antidepressiva inducerar maprotilin förändringar i monoaminerga receptorers känslighet. Maprotilin har en uttalad antihistaminerg aktivitet (H₁-blockad) som förklarar läkemedlets sederande effekt. Till dessa effekter kommer också en central och perifer antikolinerg verkan.

Absorption

Vid peroral tillförsel absorberas maprotilin fullständigt. Den absoluta biotillgängligheten är 66-70%. Plasmakoncentrationstoppen uppnås efter 8-24 tim. Plasmakoncentrationen fluktuerar med 20-25% under ett doseringsintervall på 24 timmar i steady-state. Vid upprepad peroral tillförsel och oberoende av om dosen givits en eller tre gånger per dag (150 mg/dag), är koncentrationen vid steady-state under den andra behandlingsveckan 0,32-1,27 mikromol/l. Stor interindividuell variation i plasmakoncentration föreligger.

Distribution

Fördelningskoefficienten mellan blod och plasma är 1,7. Nivåerna i CSF är 2-13% av nivåerna i plasma. Proteinbindningsgraden är ca 90% oberoende av ålder eller sjukdom och den skenbara distributionsvolymen 23-27 l/kg.

Metabolism

Maprotilin metaboliseras nästan fullständigt; endast 2-4% av dosen utsöndras oförändrad i urin. Den huvudsakliga vägen för metabolism är bildning av desmetylmaprotilin, som främst katalyseras av CYP2D6, med visst bidrag av CYP1A2. Av de två kvantitativt mest betydelsefulla metaboliterna har desmetylmaprotilin i djurmodeller visat ingen eller svag farmakologisk effekt, medan hydroximaprotilin praktiskt taget inte penetrerar blod-hjärnbarriären. Metaboliterna elimineras till stor del genom glukuronidering följt av renal utsöndring.

Eliminering

Den biologiska halveringstiden för oförändrad substans är 27-58 timmar (medel 43-45 timmar) och clearance är mellan 510 och 570 ml/min. Efter intravenös administrering utsöndras ca 60% av given dos i urin och 30% i faeces under 21 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Plasmakoncentrationen är, på individnivå, linjärt relaterad till dosen i dosområdet 25-150 mg.

Äldre

Hos äldre patienter (65 år och äldre, range 62-70 (n=10)) är steady-state koncentrationen högre och eliminationshalveringstiden längre än hos yngre vid samma dosering (se avsnitt 4.2 och 4.8). Vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 24-37 ml/min) påverkas inte halveringstiden eller utsöndringen så länge leverfunktionen är normal. Utsöndringen av metaboliter är emellertid minskad men detta kompenseras av en ökad utsöndring via gallan i faeces.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts. Eftersom läkemedlet främst elimineras genom metabolism kan en betydande inverkan på clearance av läkemedlet inte uteslutas hos patienter med leversvikt.

Långsamma eller ultrasnabba metaboliserare avseende CYP2D6

Hos individer med CYP2D6 långsamma metaboliserares fenotyp (5-10% av den kaukasiska populationen) förväntas maprotilinexponeringen bli ~ 250% högre än hos individer med snabba metaboliserares fenotyp och därigenom erhålla en förstärkt och förlängd farmakologisk effekt..

Trots att inga rapporter föreligger beträffande maprotilins och desmetylmaprotilins farmakokinetik hos individer med ultrasnabb metaboliserares fenotyp, förväntas metabolismen av maprotilin och desmetylmaprotilin vara accelererad hos dessa individer. Sannolikt är effekten av Ludiomil minskad hos dessa individer och dosjustering kan vara nödvändig.

Prekliniska data för Ludiomil (maprotilin) visade inte några särskilda risker för människa baserat på gängse studier av toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet in vitro och in vivo samt reproduktions- och utvecklingstoxikologiska effekter. Kancerstudier saknas.

Kolloidal kiseldioxid, trikalciumfosfat, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, polysorbat 80, stearinsyra, talk, majsstärkelse, hypromellos, järnoxid (E 172), titandioxid (E 171).

Ej relevant.

5 år

Förvaras vid högst 30^o C

100 tabletter förpackade i blister av aluminium/plast (PVC/PVDC).

Inga särskilda anvisningar.

Amdipharm Limited

Temple Chambers

3 Burlington Road

Dublin 4

Irland

25 mg: 9230

75 mg: 9406

25 mg:

Datum för första godkännandet: 23 februari1977

Datum för senaste förnyelsen: 1 januari 2009

75 mg:

Datum för första godkännandet: 6 april 1979

Datum för senaste förnyelsen: 1 januari 2009

2016-07-13