Matrifen

Document: Matrifen transdermal patch SmPC change

Läkemedelsverket 2015-05-07

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Matrifen 12 mikrogram/timme depotplåster

Matrifen 25 mikrogram/timme depotplåster

Matrifen 50 mikrogram/timme depotplåster

Matrifen 75 mikrogram/timme depotplåster

Matrifen 100 mikrogram/timme depotplåster

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Matrifen 12 mikrogram/timme: Varje depotplåster innehåller 1,38 mg fentanyl i ett plåster som är 4,2 cm² och frisätter 12 mikrogram fentanyl/timme.

Matrifen 25 mikrogram/timme: Varje depotplåster innehåller 2,75 mg fentanyl i ett plåster som är 8,4 cm² och frisätter 25 mikrogram fentanyl/timme.

Matrifen 50 mikrogram/timme: Varje depotplåster innehåller 5,50 mg fentanyl i ett plåster som är 16,8 cm² och frisätter 50 mikrogram fentanyl/timme.

Matrifen 75 mikrogram/timme: Varje depotplåster innehåller 8,25 mg fentanyl i ett plåster som är 25,2 cm² och frisätter 75 mikrogram fentanyl/timme.

Matrifen 100 mikrogram/timme: Varje depotplåster innehåller 11,0 mg fentanyl i ett plåster som är 33,6 cm² och frisätter 100 mikrogram fentanyl/timme.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depotplåster

Rektangulärt och genomskinligt plåster med avtagbar skyddsfilm. Skyddsfilmen är större än plåstret.

Plåstren är märkta med namn och styrka i följande färger:

Matrifen 12 mikrogram/timme depotplåster: brun märkning

Matrifen 25 mikrogram/timme depotplåster: röd märkning

Matrifen 50 mikrogram/timme depotplåster: grön märkning

Matrifen 75 mikrogram/timme depotplåster: ljusblå märkning

Matrifen 100 mikrogram/timme depotplåster: grå märkning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna:

Svår kronisk smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.

Barn:

Långtidsbehandling av svår kronisk smärta hos barn från 2 års ålder som får opioidbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Matrifen depotplåster frisätter aktiv substans under 72 timmar. Frisättningshastigheten av fentanyl är 12, 25, 50, 75 och 100 mikrogram/timme och motsvarande aktiv yta är 4,2 cm², 8,4 cm², 16,8 cm², 25,2 cm² och 33,6 cm².

Fentanyldosen är individuell och vid varje plåsterbyte ska dess effekt bedömas och vid behov justeras.

Val av initial dos

Doseringen av fentanyl baseras på tidigare användning av opioider. Eventuell toleransutveckling, annan samtidig medicinering, patientens allmänna hälsotillstånd och sjukdomens svårighetsgrad ska även beaktas.

Vuxna:

Opioidtoleranta patienter

För att ställa om opioidtoleranta patienter från orala eller parenterala opioider till Matrifen, se den Ekvianalgetiska dosomvandlingen nedan. Dosen kan sedan vid behov titreras uppåt eller nedåt i steg om 12 eller 25 mikrogram/timme för att uppnå den lägsta effektiva dosen av Matrifen beroende på patientens kliniska svar och behov av kompletterande analgetika.

Opioidnaiva patienter

Den initiala dosen skall inte överstiga 12 mikrogram/timme om opioidkänsligheten för patientens smärttillstånd är oklar.

Klinisk erfarenhet från användning av fentanyl depotplåster hos opioidnaiva patienter är begränsad. Om det hos en opioidnaiv patient anses vara lämpligt med behandling med fentanyl depotplåster rekommenderas att dessa patienter får starta med låga doser kortverkande opioider (t.ex. morfin, hydromorfon, oxikodon, tramadol och kodein), för att finna den ekvianalgetiska dosen till fentanyl depotplåster. Därefter kan patienterna övergå till fentanyl depotplåster. Dosen kan sedan vid behov titreras uppåt eller nedåt i steg om 12 eller 25 mikrogram/timme för att nå den lägsta effektiva dosen av fentanyl depotplåster beroende på patientens kliniska svar och behov av kompletterande analgetika (se även avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet: opioidnaiva och icke-opioidtoleranta tillstånd).

Ekvianalgetisk dosomvandling

1. Beräkna analgetikabehovet under de föregående 24 timmarna.

2. Konvertera denna mängd till ekvianalgetisk oral morfindos genom att använda tabell 1. Alla i.m och orala doser i denna tabell anses ekvivalenta till den analgetiska effekten av 10 mg i.m morfin.

3. För att beräkna den dosering av Matrifen som motsvarar den beräknade ekvianalgetiska 24-timmars morfindosen, använd dosomvandlingarna i tabell 2 eller tabell 3 som följer:

Tabell 2 är för vuxna patienter som har blivit stabiliserade på oralt morfin eller någon annan kortverkande opioid under flera veckor och som är i behov av opioidbyte (konverteringsförhållandet mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär 150:1).

Tabell 3 används för höggradigt opioidtoleranta vuxna patienter, som har stått på en stabil och väl tolererad opioidbehandling under en lång period och som är i behov av opioidbyte (konverteringsförhållandet mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär 100:1).

Tabellerna 2 och 3 ska inte användas för att byta transdermalt fentanyl till någon annan opioidbehandling.

Tabell 1. Ekvianalgetisk dosomvandling

Ekvianalgetiska doser (mg)

Läkemedel im* Oralt______________

morfin

- kronisk behandling** 10 30-40

- enstaka eller intermittenta doser 10 60

hydromorfon 1,5 7,5

metadon 10 20

oxikodon 10-15 20-30

levorfanol 2 4

oximorfon 1 10 (rektalt)

diamorfin 5 60

petidin 75 -

kodein - 200

buprenorfin 0,4 0,8 (sublingualt)

ketobemidon 10 30

*Baserat på studier med enstaka doser i vilka den intramuskulära dosen av varje ovan nämnt läkemedel jämfördes med morfin för att erhålla ekvivalent effekt. De orala doserna är den dosering som rekommenderas vid övergång från parenteral till oral administrering.

**Ekvipotensförhållandet 3:1 för intramuskulärt/oralt tillfört morfin baseras på en studie av patienter med kronisk smärta.

Tabell 2. Rekommenderad initial dos av Matrifen baserad på daglig oral morfindos (för vuxna patienter som har blivit stabiliserade på oralt morfin eller någon annan kortverkande opioid under flera veckor och som är i behov av opioidbyte (konverteringsförhållandet mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär 150:1))

Oralt tillfört morfin Dos Matrifen depotplåster

per 24 tim (mg/dag) mikrogram/timme _________

<44 12

45-134 25

135-224 50

225-314 75

315-404 100

405-494 125

495-584 150

585-674 175

675-764 200

765-854 225

855-944 250

945-1034 275

1035-1124 300

Omvandlingstabeller baseras på kliniska prövningar. Tabeller baserade på andra studier har visat sig effektiva i klinisk praxis och kan också användas.

Tabell 3. Rekommenderad initial dos av Matrifen baseradpå daglig oral morfindos (för höggradigt opioidtoleranta vuxna patienter, som har ståttpå en stabil och väl tolererad opioidbehandling under en lång period och som är i behov av opioidbyte (konverteringsförhållandet mellan oralt morfin och transdermalt fentanyl är ungefär 100:1))

Oralt tillfört morfin Dos Matrifen depotplåster

per 24 tim (mg/dag) mikrogram/timme _________

<44 12

45-89 25

90-149 50

150-209 75

210-269 100

270-329 125

330-389 150

390-449 175

450-509 200

510-569 225

570-629 250

630-689 275

690-749 300

Tidigare behandling med analgetika ska fasas ut gradvis från tidpunkten när det första plåstret appliceras till dess att analgetisk effekt av Matrifen erhålls. För både patienter som är naiva avseende starka opioider respektive opioidtoleranta, ska den initiala utvärderingen av Matrifens analgetiska effekt inte göras förrän plåstret har använts i 24 timmar beroende på den gradvisa ökningen av fentanylkoncentrationen i serum upp till denna tidpunkt.

Dostitrering och underhållsbehandling

Depotplåstret ska bytas ut efter 72 timmar. Dosen ska titreras fram individuellt tills en balans mellan analgetisk effekt och tolererbarhet erhålls. Patienten som upplever en markant minskad effekt 48-72 timmar efter att plåstret applicerats kan kräva byte av depotplåstret efter 48 timmar. Styrkan 12 mikrogram/timme är lämplig för titrering i det lägre dosområdet. Om otillräcklig smärtlindring erhålls efter applikation av det första depotplåstret kan dosen ökas efter 3 dagar tills önskad effekt uppnås för varje enskild patient. Ytterligare dostitrering kan normalt göras med dosökning om 12 mikrogram/timme eller 25 mikrogram/timme, dock med beaktande av patientens behov av tilläggsmedicinering av analgetika och smärtans svårighetsgrad. Mer än ett depotplåster kan användas vid titrering eller för doser över 100 mikrogram/timme. Vissa patienter kan periodvis behöva komplettering med ett kortverkande analgetikum i händelse av genombrottssmärtor. För vissa patienter kan kompletterande analgetiska metoder eller alternativa administreringsmetoder av opioidpreparat krävas när Matrifen-dosen överstiger 300 mikrogram/timme.

Vid övergång till fentanyl depotplåster från långtidsbehandling med morfin har opioid-abstinenssymtom (se avsnitt 4.8, Biverkningar) rapporterats trots adekvat smärtlindring. Om abstinens inträffar rekommenderas behandling med kortverkande morfin i låg dos.

Utsättning av Matrifen

Vid utsättning av plåstret ska ersättningsbehandling med andra opioider sättas in gradvis med låg initialdos som ökas långsamt. Detta beroende på att fentanyl-koncentrationen sjunker gradvis efter att depotplåstret avlägsnas, det tar minst 17 timmar för fentanyl-koncentrationen i serum att minska med 50% (se avsnitt 5.2). Analgetika av opioidtyp ska i allmänhet sättas ut gradvis för att undvika abstinenssymtom (illamående, kräkningar, diarré, oro och darrningar).

Tabellerna 2 och 3 ska inte användas för att konvertera från Matrifen till andra terapier för att undvika att överskatta den nya analgetikadosen och möjligen orsaka överdosering.

Behandling av äldre patienter

Äldre eller kakektiska patienter ska noga övervakas och vid behov erhålla lägre dos (se avsnitt 4.4).

Behandling av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion ska noga övervakas med avseende på överdoseringssymtom och dosen skall eventuellt minskas (se avsnitt 4.4).

Behandling av patienter med feber

Dosjustering kan krävas vid feberepisoder (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Barn, 16 år och äldre: följ dosering för vuxna.

Barn, 2-16 års ålder:

Matrifen bör endast ges till opioidtoleranta pediatriska patienter (i åldern 2-16 år), som redan står på motsvarande minst 30 mg oralt morfin per dag. För att ställa om pediatriska patienter från orala eller parenterala opioider till Matrifen, se ”Ekvianalgetisk dosomvandling” (tabell 1) och ”Rekommenderad initial Matrifendos baserad på daglig oral morfindos” (tabell 4).

Tabell 4: Rekommenderad initial Matrifen-dos baserad på daglig oral morfindos¹

Oral morfindos per dygn (mg/dygn)	Dos av Matrifen depotplåster (mikrogram/timme)
För pediatriska patienter²	För pediatriska patienter²
30-44	12
45-134	25
¹ I kliniska prövningar användes dessa intervall för daglig oral morfindos som grund för omvandling till Matrifen.
² Omvandling till Matrifendoser högre än 25 mikrogram/timme är samma för vuxna och barn.

För barn som får mer än 90 mg oralt morfin per dygn finns det för närvarande endast mycket begränsat med data från kliniska prövningar. I de pediatriska studierna beräknades dosen fentanyl depotplåster försiktigt: 30 mg till 44 mg oralt morfin per dygn eller motsvarande opioiddos ersattes av ett depotplåster i styrkan 12 mikrogram/timme. Man bör notera att denna omvandlingstabell för barn endast gäller för byte från oralt morfin (eller motsvarande) till fentanylplåster. Omvandlingstabellen kan inte användas för att byta från fentanyl till andra opioider, eftersom överdosering då kan inträffa.

Den analgetiska effekten av den första dosen av Matrifen plåster kommer inte att vara optimal under de första 24 timmarna. Därför ska patienterna ges den tidigare dosen av analgetika under de första 12 timmarna efter bytet till Matrifen. Under de följande 12 timmarna ska detta analgetika ges baserat på kliniskt behov.

Eftersom maximala fentanylnivåer nås efter 12-24 timmars behandling, rekommenderas det att patienten övervakas med avseende på biverkningar, som kan inbegripa hypoventilation, under minst 48 timmar efter start av Matrifenbehandlingen eller vid upptritering av dosen (se även avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Dostitrering och underhållsbehandling

Om den analgetiska effekten av Matrifen är otillräcklig, bör tillägg av morfin eller någon annan kortverkande opioid ges. Beroende på behovet av ytterligare smärtlindring och barnets smärtstatus, kan dosen ökas. Dosändringar ska göras i steg om 12 mikrogram/timme.

Administreringssätt

För transdermal användning.

Matrifen ska fästas på överkroppen eller överarmen på en obestrålad, slät hudyta utan tecken på irritation. Hos små barn bör plåstret fästas på den övre delen av ryggen för att minimera risken att barnet tar bort plåstret. Hårväxt på applikationsstället (en obehårad yta är lämpligast) ska klippas (inte rakas) före appliceringen. Om applikationsstället måste rengöras före applicering ska detta göras med rent vatten. Tvål, olja, lotion, alkohol eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper bör inte användas. Huden ska vara helt torr innan depotplåstret appliceras.

Plåstret ska kontrolleras innan det används. Det transdermala plåstret ska inte delas eller klippas (se avsnitt 4.4). Plåster som har klippts, delats eller är skadade på något sätt ska inte användas.

Eftersom utsidan av plåstret är täckt av en vattentät skyddsfilm kan man ta en kort dusch med plåster på.

Matrifen-plåstret ska tas fram ur skyddspåsen genom att först vika ned skåran (sitter nära pilspetsen på påsens etikett) och sedan försiktigt riva upp påsen. Om en sax används för att öppna påsen ska detta göras nära den förseglade kanten så att plåstret i påsen inte skadas.

Depotplåstret ska appliceras på huden omedelbart efter det att förpackningen öppnats. Undvik att beröra plåstrets vidhäftande sida.

Efter avlägsnandet av skyddsfilmen ska depotplåstret fästas genom kraftigt tryck mot huden med handflatan i cirka 30 sekunder. Hela depotplåstret, i synnerhet kanterna, måste ligga an ordentligt mot huden. Ibland kan ytterligare fixering av depotplåstret vara nödvändig. Tvätta därefter händerna med rent vatten.

Depotplåstret bör bäras i 72 timmar i taget och därefter bytas ut. Vid byte av depotplåster ska det nya depotplåstret appliceras på en annan hudyta. Samma applikationsställe bör inte användas inom 7 dagar.

För anvisningar om destruktion se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Matrifen är kontraindicerat till patienter med känd överkänslighet mot fentanyl eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut eller postoperativ smärta eftersom dostitrering ej är möjlig vid korttidsbehandling och eftersom allvarlig eller livshotande hypoventilering kan uppstå.

Allvarlig andningsdepression.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter som drabbats av allvarliga biverkningar bör övervakas upp till 24 timmar efter att depotplåstret med fentanyl avlägsnats, eftersom fentanylnivåerna sjunker gradvis och har minskat med ungefär 50% 17 (mellan 13-22) timmar senare.

Matrifenplåster ska förvaras utom syn- och räckhåll för barn både före och efter användning.

Dela inte på depotplåstren. Ett plåster som har delats, klippts itu eller på som på något vis är skadat ska inte användas.

Andningsdepression

Liksom för andra opioider kan uttalad andningsdepression uppträda hos vissa patienter vid behandling med fentanyl depotplåster, patienterna behöver därför övervakas med tanke på dessa biverkningar. Andningsdepression kan uppträda även efter att depotplåstret avlägsnats. Risken för andningsdepression ökar med ökad dos fentanyl (se avsnitt 4.9 Överdosering, angående andningsdepression). CNS-påverkande läkemedel kan öka andningsdepressionen (se avsnitt 4.5, Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Serotonergt syndrom

Försiktighet rekommenderas när transdermala fentanylplåster ges samtidigt med läkemedel som påverkar de serotonerga neurotransmittorsystemen.

Utvecklande av ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppstå vid samtidig användning av serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som försämrar metabolismen av serotonin (inklusive monoaminoxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppstå inom den rekommenderade dosen. Serotonergt syndrom kan inkludera psykiska förändringar (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, koordinationssvårigheter, stelhet), och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).

Om serotonergt syndrom misstänks ska behandling med transdermala fentanylplåster sättas ut.

Kronisk lungsjukdom

Fentanyl kan ge fler allvarliga biverkningar hos patienter med kronisk obstruktivitet eller andra pulmonella sjukdomar. Hos sådana patienter kan opioider minska andningsdrive och öka luftvägsmotståndet.

Beroende och missbrukspotential

Tolerans samt fysiskt och psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad tillförsel av opioider, såsom fentanyl. Iatrogent beroende efter opioidadministrering är sällsynt. Patienter som tidigare har varit drogberoende eller missbrukat alkohol har en större risk att utveckla beroende och missbruk av opioidbehandling. Patienter som har en ökad risk för opioidmissbruk kan behandlas med opioidläkemedel med modifierad frisättning, men sådana patienter behöver övervakas med avseende på tecken på felaktig användning, missbruk eller beroende. Fentanyl kan missbrukas på samma sätt som andra opioidagonister. Missbruk eller medveten felaktig användning kan leda till överdos och/eller död.

Förhöjt intrakraniellt tryck

Matrifen bör användas med försiktighet hos patienter som är särskilt känsliga för intrakraniella effekter av CO₂-retention, som vid förhöjt intrakraniellt tryck, sänkt medvetandegrad eller koma. Fentanyl ska användas med försiktighet till patienter med hjärntumörer.

Hjärtsjukdom

Fentanyl kan orsaka bradykardi och ska därför administreras med försiktighet till patienter med bradyarytmier.

Opioider kan orsaka hypotension, speciellt hos patienter som är akut hypovolemiska. Underliggande, symtomatisk hypotension och/eller hypovolemi måste korrigeras innan behandling med fentanyl transdermala plåster inleds.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern, kan nedsatt leverfunktion fördröja eliminationen. Om patienter med nedsatt leverfunktion behandlas med transdermalt fentanyl, bör de övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov erhålla lägre dos fentanyl (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 10% av fentanyl utsöndras oförändrat via njurarna och i motsats till morfin elimineras inga kända aktiva metaboliter via njurarna. Om patienter med nedsatt njurfunktion får Matrifen ska de övervakas med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov erhålla lägre dos (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

Feber/yttre värme

En farmakokinetisk modell tyder på att serumkoncentrationen av fentanyl kan öka med ungefär en tredjedel om hudtemperaturen ökar till 40°C. Därför ska patienter med feber observeras för opioidbiverkningar och vid behov ska fentanyldosen justeras. Det finns potential för en temperaturberoende ökning av frisättningen av fentanyl från systemet, vilket kan leda till möjlig överdosering och död. En klinisk farmakologisk studie utförd på friska vuxna frivilliga har visat att värmetillförsel på ett system med transdermalt fentanyl ökar de genomsnittliga fentanyl AUC-värdena med 120% och genomsnittliga C_max-värden med 61%.

Alla patienter ska informeras om att applikationsstället inte heller bör utsättas för värme från yttre värmekälla, t ex värmedynor, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller solarielampor, intensiv solning, varmvattenflaskor, långa, varma bad, bastubad och bad i varm bubbelpool, medan man använder plåstret, eftersom en temperaturberoende ökning av frisättningen av fentanyl från plåstret är möjlig.

Interaktioner med andra läkemedel

Interaktioner med CYP3A4-hämmare: Samtidig användning av transdermalt fentanyl och cytokrom P450 3A4(CYP3A4)-hämmare (t ex ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, erytromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem och amiodaron) kan orsaka en ökning av fentanyls plasmakoncentration. Detta kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna, samt kan leda till allvarlig andningsdepression. I denna situation är det lämpligt med speciell omvårdnad och övervakning av patienten. Därför kan samtidigt användande av transdermalt fentanyl och CYP3A4-hämmare inte rekommenderas, såvida inte patienten kan övervakas noggrant. Patienter, speciellt de som behandlas med transdermalt fentanyl och CYP3A4-hämmare, bör övervakas med avseende på tecken på andningsdepression och dosjusteringar ska göras om det är motiverat.

Äldre patienter

Kliniska studier, med intravenöst fentanyl, talar för att äldre patienter kan ha en minskad clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet jämfört med yngre patienter. Om äldre patienter behandlas med transdermalt fentanyl, ska de noga övervakas med avseende på tecken på fentanyltoxicitet och vid behov erhålla lägre dos (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

Mag-tarmkanalen

Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulatur i mag-tarmkanalen. Det resulterar i en förlångsammad passage genom mag-tarmkanalen vilket kan vara orsak till den förstoppande effekten av fentanyl. Patienterna bör informeras om åtgärder för att förhindra förstoppning och användning av profylaktiskt laxativ bör övervägas. Extra försiktighet bör iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandling med fentanylplåster avbrytas.

Oavsiktlig exposition för fentanyl genom plåsteröverföring
Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos icke‑plåsterbäraren. Patienterna bör informeras om att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9 Överdosering).

Pediatrisk användning

Matrifen ska inte ges till opioidnaiva pediatriska patienter (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Det finns risk för allvarlig eller livshotande hypoventilation oberoende av dos av Matrifen depotplåster.

Fentanyl depotplåster har inte studerats hos barn yngre än 2 år. Matrifen ska bara ges till opioidtoleranta barn som är 2 år eller äldre (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Matrifen bör inte ges till barn yngre än 2 år.

För att förhindra att barn av misstag stoppar plåstret i munnen, ska man välja applikationsstället för plåstret med omsorg (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt) samt noga kontrollera att det sitter fast.

Amning

Eftersom fentanyl utsöndras i bröstmjölk, ska amning avslutas under behandling med transdermalt fentanyl (se även avsnitt 4.6).

Patienter med myastenia gravis

Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Behandling av patienter med myastenia gravis ska ske med försiktighet.

Samtidig användning av kombinerade agonister/antagonister

Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin, eller pentazocin rekommenderas inte (se även avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig behandling med andra medel som dämpar centrala nervsystemet, såsom opioider, sedativa, sömnmedel, allmänanestetika, fentiaziner, lugnande medel, muskelavslappnande medel, sederande antihistaminer och alkohol kan förstärka den andningsdepressiva effekten av fentanyl, vilket kan leda till hypoventilering, hypotension och sänkt medvetandegrad, koma eller död. Detta gör att samtidig behandling med något av dessa läkemedel och transdermalt fentanyl kräver speciell vård och övervakning av patienten.

Fentanyl, ett hög-clearance läkemedel, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av CYP 3A4.

Samtidig användning av transdermalt fentanyl med cytokrom P450 3A4(CYP3A4)-hämmare (som t ex ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem och amiodaron) kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl. Detta skulle kunna öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar, vilket skulle kunna orsaka allvarlig andningsdepression. I dessa situationer är utökad grad av omhändertagande och övervakning av patienten lämplig. Samtidig användning av CYP 3A4-hämmare och transdermalt tillfört fentanyl rekommenderas inte, om inte patienten noga övervakas (se även Varningar och försiktighet, avsnitt 4.4).

Samtidig användning med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan resultera i en minskad plasmakoncentration av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Detta kan kräva dosjustering av transdermalt fentanyl. Efter utsättning av en CYP3A4-inducerare försvinner inducerarens effekter gradvis och kan resultera i en ökning av plasmakoncentrationen för fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna, och orsaka allvarlig andningsdepression. I denna situation bör noggrann övervakning ske och dosjustering göras om det är motiverat.

Monoaminoxidas(MAO)-hämmare

Transdermalt fentanyl rekommenderas inte till patienter som behöver samtidig behandling med en MAO-hämmare. Allvarliga och oförutsägbara interaktioner med MAO-hämmare, inklusive potentiering av opiateffekten och potentiering av den serotonerga effekten har rapporterats. Fentanyl ska därför inte användas under 14 dagar efter behandlingen med MAO-hämmaren har avslutats.

Serotonerga läkemedel

Samtidig administrering av transdermalt fentanyl med serotonerga medel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.

Samtidig användning av kombinerade agonister/antagonister

Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas ej. De har hög affinitet för opioidreceptorer med relativt låg inneboende aktivitet och därför motverkar de delvis fentanyls analgetiska effekt och kan orsaka abstinenssymtom hos opioidberoende patienter (se även avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inte tillräckligt med data på användningen av transdermalt fentanyl till gravida kvinnor. Djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd, även om fentanyl som ett IV-anestetikum har visats passera placentan under tidig graviditet hos människa. Neonatalt utsättningssyndrom har rapporterats hos nyfödda barn till mödrar med kronisk användning av transdermalt fentanyl under graviditeten. Transdermalt fentanyl ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt.

Användning av transdermalt fentanyl under förlossning rekommenderas ej, eftersom det inte bör användas för behandling av akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.4, Varningar och försiktighet). Eftersom fentanyl passerar placentan kan användning av transdermalt fentanyl under förlossning dessutom leda till andningsdepression hos det nyfödda barnet.

Amning

Fentanyl utsöndras i bröstmjölk och kan leda till sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Amning bör därför avbrytas under behandling med transdermalt fentanyl och i minst 72 timmar efter borttagandet av plåstret.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Transdermalt fentanyl kan hämma den mentala och/eller fysiska förmågan som behövs för att utföra potentiellt farliga uppgifter såsom att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Säkerheten av transdermalt fentanyl har utvärderats hos 1854 patienter som deltog i 11 kliniska prövningar (dubbelblint transdermalt fentanyl [placebo eller aktiv kontroll] och/eller öppet transdermalt fentanyl [ingen kontroll eller aktiv kontroll]) använt som behandling av kronisk malign eller icke-malign smärta. Dessa personer använde minst en dos av transdermalt fentanyl och rapporterade säkerhetsdata. Baserat på sammanlagd säkerhetsdata från dessa kliniska prövningar, var de vanligast rapporterade biverkningarna (incidens i %): illamående (35,7%), kräkning (23,2%), förstoppning (23,1%), somnolens (15,0%), yrsel (13,1%) och huvudvärk (11,8%).

Biverkningarna som rapporterats för transdermalt fentanyl från dessa kliniska prövningar, inklusive de ovan nämnda biverkningarna, samt från rapporter efter lansering på marknaden, listas nedan.

Frekvenskategorierna använder följande konvention:

mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100);

sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 5: Biverkningar hos vuxna och barn

Organsystem	Biverkningar
	Frekvenskategori
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet		Överkänslighet			Anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition		Anorexi
Psykiska störningar		Insomni, depression, ångest, förvirring, hallucination	Agitation, desorientering, eufori
Centrala och perifera nervsystemet	Somnolens, yrsel, huvudvärk	Tremor, parestesier	Hypestesi, kramper (inklusive kloniska kramper och grand mal), amnesi, sänkt medvetandegrad, medvetandeförlust
Ögon				Mios
Öron och balansorgan		Vertigo
Hjärtat		Palpitationer, takykardi	Bradykardi, cyanos
Blodkärl		Hypertension	Hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné	Andningsdepression, andningssvårigheter	Apné, hypoventilation	Bradypné
Magtarmkanalen	Illamående, kräkning, förstoppning	Diarré, muntorrhet, buksmärta, smärtor i övre delen av buken, dyspepsi	Ileus	Subileus
Hud och subkutan vävnad		Hyperhidros, pruritus, hudutslag, erytem	Eksem, allergisk dermatit, hudåkomma, dermatit, kontaktdermatit
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelkramper	Muskelsammandragningar
Njurar och urinvägar		Urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Erektil dysfunktion, sexuell dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Trötthet, perifera ödem, asteni, sjukdomskänsla, köldkänsla	Reaktion vid administreringsstället, influensaliknande sjukdom, känsla av ändring i kroppstemperatur, överkänslighet vid administreringsstället, utsättningssyndrom, pyrexi	Dermatit vid administreringsstället, eksem vid administreringsstället

Precis som för annan opioidanalgetika, kan tolerans, fysiskt och psykologiskt beroende utvecklas vid upprepad administrering av fentanyl (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Opioidabstinens (såsom illamående, kräkningar, diarré, ångest och muskelskakningar) kan förekomma hos vissa patienter efter byte från tidigare ordinerat opioidanalgetikum till fentanyl depotplåster eller om behandlingen avslutas plötsligt (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om neonatalt utsättningssyndrom hos nyfödda barn till mödrar som fått kronisk behandling med transdermalt fentanyl under graviditeten (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).

Pediatriska patienter

Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar som behandlats med fentanyl depotplåster skiljde sig inte från den hos vuxna. Inga risker identifierades i den pediatriska populationen förutom vad som kan förväntas vid användning av opioider för smärtlindring i samband med allvarlig sjukdom. Det tycks inte finnas någon specifik risk för barn från 2 års ålder i samband med fentanyl depotplåster om dessa används enligt instruktionerna. Mycket vanliga biverkningar rapporterade i pediatriska kliniska prövningar var feber, kräkningar och illamående.

Säkerheten hos transdermala fentanylplåster utvärderades hos 289 barn (<18 år) som deltog i 3 kliniska studier för att behandla kronisk eller kontinuerlig malign eller icke-malign smärta. Dessa personer använde minst en dos transdermalt fentanylplåster och genererade säkerhetsdata. Trots att inklusionskriterierna för pediatriska studier begränsades till att inkludera personer som var minst 2 år gamla fick 2 personer i dessa studier sin första dos av transdermalt fentanylplåster vid 23 månaders ålder.

Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från de 3 kliniska studierna på barn var de vanligaste (10% incidens) rapporterade biverkningarna (med incidens i %): kräkningar (33,9%), illamående (23,5%), huvudvärk (16,3%), förstoppning (13,5%), diarré (12,8%) och klåda (12,8%). Tabell 6 visar biverkningar som rapporterats hos barn i de ovan nämnda kliniska studierna.

Biverkningarna i den pediatriska populationen som presenteras i tabell 6 är uppställda på samma sätt som frekvensindelningen i tabell 5.

Tabell 6: Biverkningar hos barn

Organsystem	Biverkningar
	Frekvenskategori
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga
Immunsystemet		Överkänslighet
Metabolism och nutrition		Anorexi
Psykiska störningar		Sömnlöshet, ångest, depression, hallucinationer	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Sömnighet, yrsel, tremor, hypoestesi	Parestesier
Ögon			Mios
Öron och balansorgan			Vertigo
Hjärtat			Cyanos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Andningsdepression
Magtarmkanalen	Illamående, kräkningar, förstoppning, diarré	Buksmärta, smärtor i övre abdomen, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad	Pruritus	Utslag, hyperhidros, erytem	Kontaktdermatit, hudproblem, allergisk dermatit, eksem
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelspasmer
Njurar och urinvägar		Urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Perifert ödem, utmattning, reaktion vid administrerings-stället, asteni	Abstinenssymtom, influensaliknande sjukdom

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom på överdosering
Symtomen är förstärkning av de farmakologiska effekterna av fentanyl, och den allvarligaste effekten är andningsdepression.

Behandling vid en överdos
Omedelbara motåtgärder vid behandling av andningsdepression innebär borttagande av fentanyl depotplåster och fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av administrering av specifika opioidantagonister, exempelvis naloxon.

Andningsdepression efter överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Tidsintervallet mellan iv-doser av antagonisten ska bestämmas noggrant, med tanke på möjligheten av att den narkotiska effekten återkommer efter det att plåstret tagit bort. Upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan krävas. Reversering av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av katekolaminer.

Om den kliniska situationen kräver det bör öppna luftvägar säkerställas, förslagsvis genom en svalgtub eller endotrakealtub. Efter behov ska syrgas ges och andningen understödjas eller kontrolleras. Adekvat kroppstemperatur och vätskeintag ska upprätthållas.

Om allvarlig eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och situationen åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika, opioider

ATC kod: N02AB03

Matrifen är ett depotplåster avsett för kontinuerlig tillförsel av fentanyl. Fentanyl är ett opioidanalgetikum som har affinitet framförallt till µ-receptorn. De huvudsakliga farmakologiska effekterna är smärtlindring och sedation. Patienter som tidigare inte behandlats med opioider erhåller smärtlindring vid en fentanylkoncentration mellan 0,3 och 1,5 ng/ml. Hos denna patientgrupp ökar biverkningsfrekvensen vid serumkoncentrationer över 2 ng/ml. Både den lägsta effektiva fentanylkoncentrationen och koncentrationen vid vilken toxiska biverkningar inträffar höjs med ökande tolerans. Toleransutvecklingstakten varierar kraftigt mellan olika individer.

Pediatrisk population

Säkerheten av transdermalt fentanyl har utvärderats i tre öppna studier på 289 pediatriska patienter med kroniska smärtor. Barnen var 2 till 18 år gamla och 66 stycken var mellan 2 och 6 år. I dessa studier ersattes 30 till 45 mg oralt morfin per dygn med ett fentanyl depotplåster om 12 mikrogram/timme. En startdos på 25 mikrogram/timme eller högre användes av 181 patienter som tidigare stått på dagliga opioiddoser på minst 45 mg oralt morfin.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Fentanyl depotplåster ger systematisk tillförsel av fentanyl över den 72 timmar långa administreringstiden.

Absorption

Efter den första appliceringen av depotplåstret ökar serumkoncentrationen av fentanyl gradvis, generellt uppnås en platå efter 12–24 timmar. Koncentrationen förblir därefter relativt konstant under återstoden av 72-timmarsperioden. Steadystate-koncentration uppnås efter den andra applikationen av depotplåstret och upprätthålls vid regelbunden applikation av plåster av samma storlek. Absorptionen av fentanyl kan skilja något mellan olika applikationsställen. Ett något lägre (ca 25%) fentanylupptag har observerats i studier på friska frivilliga när plåstret applicerats på bröstkorgen jämfört med överarm och rygg.

Distribution

Proteinbindningsgraden för fentanyl är 84%.

Biotransformation

Fentanyl uppvisar linjär kinetik och metaboliseras främst i levern via CYP3A4. Huvudmetaboliten, norfentanyl, är inaktiv.

Elimination

När depotplåstret avlägsnas sjunker fentanylkoncentrationen gradvis till ungefär hälften på 13–22 timmar hos vuxna och 22-25 timmar hos barn. Fortsatt absorption av fentanyl via huden medför att nivåerna sjunker långsammare än vid intravenöst tillfört fentanyl. Omkring 75% av tillfört fentanyl utsöndras via urinen, huvudsakligen i form av metaboliter; mindre än 10% utsöndras i oförändrad form. Cirka 9% av tillförd dos utsöndras via faeces, främst i form av metaboliter.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Nedsatt lever- eller njurfunktion kan ge förhöjda serumkoncentrationer. Äldre, kakektiska eller allmänt nedsatta patienter kan ha en minskad fentanylclearance vilket kan leda till förlängd terminal halveringstid för substansen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Efter korrektion för kroppsvikt tycks clearance (l/h/kg) hos pediatriska patienter vara 82% högre hos barn 2 till 5 år och 25% högre hos barn 6 till 10 år jämfört med barn 11 till 16 år, som har samma clearance som vuxna. Dessa fynd har tagits i beaktande när doseringsrekommendationerna för pediatriska patienter har bestämts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Djurstudier visar reducerad fertilitet och ökad dödlighet hos råttfoster. Teratogena effekter har dock inte observerats.

Mutagenicitetsstudier i bakterier och råtta har gett negativa resultat. Liksom andra opioider uppvisar fentanyl mutagena effekter på däggdjursceller in-vitro. Mutagen risk vid terapeutiska förhållanden synes osannolik då effekterna endast iakttagits vid mycket höga koncentrationer.

Långtidsstudier av karcinogenicitet har inte utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dipropylenglykol

Hydroxipropylcellulosa

Dimetikon

Silikonhäftmassa (aminresistent)

Frisättningsreglerande membran: etylenvinylacetat (EVA)

Yttre plastfilm: polyetylentereftalat film (PET)

Skyddsfilm: fluoropolymeriserad polyesterfilm

Tryckbläck

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika påverkan på Matrifens häftande förmåga, ska inga krämer, oljor, lotioner eller puder användas på det hudområde där Matrifenplåstret ska fästas.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje plåster är individuellt förpackat i en värmeförsluten förpackning bestående av papper, aluminium och polyakrylonitril (PAN).

Förpackningsstorlekar:

1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 och 20 plåster.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Se avsnitt 4.2 för instruktioner för hur plåstret ska fästas. Det finns inga säkerhets- eller farmakokinetiska data för andra applikationsställen.

Höga halter av fentanyl finns kvar i plåstren även efter användning. Använda depotplåster ska vikas ihop med häftmassan inåt, så att det frisättningsreglerande membranet inte exponeras, och av säkerhets- och miljöskäl lämnas till apotek. Ej använt läkemedel ska återlämnas till apotek.

Tvätta händerna efter att ha fäst eller tagit bort plåstret.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Takeda Pharma AB

Box 3131

169 03 Solna

Tel. 08-731 28 00

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12 mikrogram/timme: 22732

25 mikrogram/timme: 21287

50 mikrogram/timme: 21288

75 mikrogram/timme: 21289

100 mikrogram/timme: 21290

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2005-09-16/2010-09-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-05-07