iMeds.se

Metformin Actavis

Information för alternativet: Metformin Actavis 500 Mg Filmdragerad Tablett, visar 2 alternativ
Document: Metformin Actavis 500 mg 850 mg film-coated tablet SmPC change

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Metformin Actavis 500 mg filmdragerad tablett

Metformin Actavis 850 mg filmdragerad tablett


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


500 mg:

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 500 mg motsvarande 390 mg metformin.


850 mg:

Varje filmdragerad tablett innehåller metforminhydroklorid 850 mg motsvarande 662,9 mg metformin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


500mg:

Vita, runda, konvexa, filmdragerade tabletter märkta ”MF” på ena sidan.


850mg:

Vita, runda, konvexa, filmdragerade tabletter märkta ”MH” på ena sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av diabetes mellitus typ 2 hos vuxna, speciellt hos överviktiga, där enbart diet och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. Metformin kan användas som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin.

En reduktion av diabetiska komplikationer har visats hos överviktiga patienter med typ 2 diabetes som behandlades med metformin som förstahandspreparat efter att ha sviktat på dietbehandling (se avsnitt 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Monoterapi och kombination med andra perorala antidiabetesmedel

Vanlig startdos är 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid 2 till 3 gånger dagligen antingen i samband med eller efter måltid. Efter 10 till 15 dagar bör dosen justeras baserad på mätning av blodsocker. En långsam ökning av dosen kan ge förbättrad gastrointestinal tolerans. Rekommenderad maximal dos av metformin är 3 g dagligen, uppdelat på 3 dagliga doser.

Om övergång från ett annat peroralt antidiabetesmedel planeras: Sluta behandlingen med det andra medlet och starta metformin med den dos som anges ovan.


Kombination med insulin

Metformin och insulin kan användas som kombinationsbehandling för att uppnå bättre blodsockerkontroll. Metformin ges med vanlig startdos på 500 mg eller 850 mg 2 eller 3 gånger dagligen, medan insulindosen justeras baserad på mätning av blodsockernivån.


Äldre:

På grund av risken för nedsatt njurfunktion hos äldre patienter bör metformindosen justeras: baserad på njurfunktionen. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är nödvändig (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Metformin kan användas av patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, stadium 3a (kreatininclearance [CrCl] 45 – 59 ml/min eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet [eGFR] 45 – 59 ml/min/1,73 m2) enbart om inget annat tillstånd föreligger som kan öka risken för laktatacidos och med följande dosjusteringar:


Startdosen är 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid en gång per dag. Maximal dygnsdos är 1000 mg, uppdelat på 2 doseringstillfällen. Njurfunktionen bör kontrolleras noggrant (var 3:e – 6:e månad).


Om CrCl sjunker till <45 ml/min eller om eGFR sjunker till< 45 ml/min/1,73 m2 måste behandlingen med metformin avbrytas omedelbart.


Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga. Metformin Actavis bör därför inte användas av barn.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1


Diabetisk ketoacidos, diabetisk pre-koma


Måttlig (stadium 3b) och svår njursvikt eller renal dysfunktion (CrCl < 45 ml/min eller eGFR <45 ml/min/1,73 m²).




Leverinsufficiens, akut alkoholintoxikation, alkoholism


4.4 Varningar och försiktighet


Laktatacidos:

Laktatacidos är en mycket sällsynt, men allvarlig (hög mortalitet om inte behandling sätts in omedelbart) metabolisk komplikation som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlas med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med försämrad njursvikt eller akut försämrad njurfunktion. Särskild försiktighet bör ägnas situationer där njurfunktionen kan försämras, t.ex. vid uttorkning (svår diarré eller kräkning) eller när behandling med blodtryckssänkande läkemedel eller diuretika påbörjas och när behandling med en icke-steroid antiinflammatorisk substans (NSAID) påbörjas. Vid akuta tillstånd ska metforminbehandling avbrytas.

Andra associerade riskfaktorer bör beaktas för att undvika laktatacidos som till exempel dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och alla tillstånd associerade med hypoxi (som till exempel dekompenserad hjärtsvikt, akut myokardinfarkt) (se även avsnitt 4.3).

Risken för laktatacidos måste beaktas vid ospecifika tecken såsom muskelkramper, matsmältningsstörningar, t.ex. buksmärta och svår asteni. Patienter bör instrueras att omedelbart kontakta läkare om dessa tecken uppstår, i synnerhet om patienten har haft god tolerans mot metformin tidigare. Metforminbehandlingen ska avbrytas, åtminstone tillfälligt, tills tillståndet är utrett. Återinsättning av metformin bör sedan övervägas med hänsyn till nytta-riskförhållandet på individnivå liksom njurfunktion.


Diagnos:

Laktatacidos karakteriseras av acidotisk dyspné, buksmärtor och hypotermi följt av koma. Diagnostiska laboratorieresultat är lågt blod-pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol/l, och ett ökat anjongap och ökad laktat/pyruvat ratio. Vid laktatacidos bör patienten läggas in på sjukhus omedelbart (se avsnitt 4.9).


Behandlande läkare bör upplysa patienten om risk och symtom vid laktatacidos.


Njurfunktion:

Då metformin utsöndras genom njurarna bör kreatininclearance (denna kan skattas utifrån serumkreatininnivåerna genom att använda Cockcroft-Gaults formel) eller eGFR bestämmas innan behandling startas och regelbundet under behandlingens lopp:


Om CrCl är < 45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1,73 m2) är metformin kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


Asymptomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid dehydrering, eller vid start av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika och när behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) preparat påbörjas.


I dessa fall rekommenderas det även att njurfunktionen kontrolleras innan behandling med metformin påbörjas.


Hjärtats funktion

Patienter med hjärtsvikt löper större risk för hypoxi och njurinsufficiens. Hos patienter med stabil kronisk hjärtsvikt kan metformin användas om hjärt- och njurfunktionen övervakas regelbundet.

För patienter med akut och instabil hjärtsvikt är metformin kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Administrering av joderade kontrastmedel:

Då intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel i radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt kan detta även leda till ackumulation av metformin vilket kan öka risken för laktatacidos. För patienter med eGFR > 60 ml/min/1,73 m² måste metforminbehandlingen avbrytas före eller vid början av sådan undersökning och inte återupptas förrän 48 timmar efter, och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och inte försämrats ytterligare (se avsnitt 4.5).


Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 45 och 60 ml/min/1,73 m²) måste metforminbehandling avbrytas 48 timmar före administrering av joderade kontrastmedel och inte återupptas förrän tidigast efter 48 timmar och då endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och inte försämrats ytterligare (se avsnitt 4.5).


Operation

Metforminbehandling måste avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi med allmän, spinal eller peridural narkos. Behandling får inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter kirurgi eller återupptagande av oral nutrition och endast om njurfunktionen har konstaterats vara normal.


Övriga försiktighetsåtgärder:


Pediatrisk population

Diagnosen för typ 2 diabetes skall bekräftas innan behandlingen med metformin startar.

Ingen effekt av metformin på tillväxt och pubertet har visats i kontrollerade kliniska studier som pågått under ett år, men inga långtidsdata finns. Därför rekommenderas en noggrann uppföljning av metformin vad beträffar tillväxt och pubertet hos barn som behandlas med metformin och särsikt hos barn före puberteten.


Barn mellan 10 och 12 år:

Endast 15 personer i åldern 10 till 12 år deltog i den kontrollerade kliniska studien med barn och ungdomar. Även om metformins effekt och säkerhet hos dessa barn inte visade sig vara annorlunda än hos äldre barn och ungdomar rekommenderas särskild försiktighet när metformin skrivs ut till barn mellan 10 och 12 år.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Kombinationer som ej rekommenderas


Alkohol

Akutalkoholförgiftning är förknippad med ökad risk för laktatacidosspeciellt i samband med fasta eller undernäring, leverinsufficiens.

Undvik alkohol och alkoholhaltiga läkemedel.


Joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan leda till njursvikt vilket leder till ackumulation av metformin och en ökad risk för laktatacidos.

För patienter med eGFR > 60 ml/min/1,73 m² måste metforminbehandling avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och inte försämrats ytterligare (se avsnitt 4.4).

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 45 och 60 ml/min/1,73 m²), måste metforminbehandling avbrytas före eller vid tidpunkten för kontrastundersökning och inte återupptas förrän tidigast 48 timmar efter och endast efter att njurfunktionen har värderats på nytt och funnits vara normal (se avsnitt 4.4).


Kombinationer som nödvändiggör försiktighet vid användning

Läkemedel med inneboende hyperglykemisk aktivitet som glukokortikoider (systemisk eller lokal behandling) och sympatomimetika.

Blodsockernivån kan behöva kontrolleras oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste metformindosen justeras under behandling med andra läkemedel och vid avbrytande av sådan behandling.


Diuretika, speciellt loopdiuretika

De kan öka risken för laktatacidos på grund av dess förmåga att minska njurfunktionen.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Okontrollerad diabetes under graviditet (graviditetsdiabetes eller permanent diabetes) förknippas med en ökad risk för medfödda missbildningar och perinatal dödlighet.


De begränsade data som finns från användning av metformin hos gravida kvinnor tyder inte på en ökad risk för medfödda missbildningar. Djurförsök indicerar inga skadliga effekter med avseende på graviditet, embryo- eller fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se också avsnitt 5.3)

Om patienten planerar att bli gravid och under graviditet bör diabetes inte behandlas med metformin. Istället bör insulin användas för att upprätthålla blodsockernivåer som är så nära det normala som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med förhöjda blodsockernivåer.


Amning

Metformin utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har observerats hos nyfödda/spädbarn som ammas. Men eftersom endast begränsade data finns tillgängliga rekommenderas inte amning under behandling med metformin. Vid bedömning om amning ska avbrytas, bör nyttan med amning och den eventuella risken för biverkningar hos barnet vägas in.


Fertilitet

Fertiliteten hos han- och honråttor var oförändrad av metformin när det administrerades i så höga doser som 600 mg/kg/dag vilket är ungefär 3 gånger den rekommenderade maximala dagliga dosen för människa baserat på kroppsyta-jämförelse.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Metformin som monoterapi orsakar inte hypoglykemi och har därför ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Patienterna bör dock varnas för den risk för hypoglykemi som finns när metformin används i kombination med andra antidiabetesmedel (sulfonureider, insulin eller meglitinider).


4.8 Biverkningar


I början av behandlingen är de vanligaste biverkningarna illamående, kräkningar, diarré, magsmärta och aptitförlust som upphör spontant i de flesta fall. För att förebygga dessa biverkningar rekommenderas att metformindosen intas 2 eller 3 gånger dagligen och att dosen ökas sakta.


Följande biverkningar kan uppträda under behandling med metformin.


Frekvenserna är indelade på följande sätt:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta:

- Laktatacidos (se avsnitt 4.4).

- En minskning av absorptionen av vitamin B12 med sänkta serumnivåer har setts hos patienter som behandlats med metformin under lång tid. B12-brist bör övervägas vid fynd av megaloblastisk anemi.


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Smakförändringar


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Gastrointestinala symtom som till exempel illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor och aptitlöshet. Dessa biverkningar uppträder oftast vid start av behandlingen och upphör spontant i de flesta fallen. För att förebygga dessa gastrointestinala symtom rekommenderas det att metformin tas två till tre gånger dagligen i samband med eller efter måltid. En gradvis ökning av dosen kan också förbättra den gastrointestinala toleransen.


Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: Enskilda rapporter visar störda leverfunktionsvärden eller hepatit som normaliserats vid utsättande av metforminhydroklorid.


Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: Hudreaktioner såsom erytem, pruritus, urtikaria.


Pediatrisk population

I publicerade data och data efter godkännande för försäljning och i kontrollerade kliniska prövningar på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under ett år var biverkningsprofilen liknande den som observerades hos vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Hypoglykemi har inte setts vid metforminhydrokloriddoser upp till 85 g även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. Hög överdosering med metformin eller åtföljande risker kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett medicinskt akuttillstånd och måste behandlas på sjukhus. Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Blodglukossänkande medel, exkl insuliner. Biguanidderivat. ATC-kod: A10BA02.

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av blodsocker i plasma. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.


Metformin har 3 verkningsmekanismer:

Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen

Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen

Fördröjning av intestinal glukosabsorption

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas.

Metformin ökar transportkapaciteten av alla typer av membranglukostransportörer (GLUT).


Farmakodynamisk effekt

Användning av metformin har i kliniska studier associerats med en stabil kroppsvikt alternativt en liten viktminskning.


Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodsockernivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar.

Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL, kolesterol och triglyceridnivån.


Klinisk effekt

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställd den positiva effekten av intensiv blodsockerkontroll vid typ 2 diabetes under lång tid.

Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter misslyckande av diet som enda behandling visade:


Positiv effekt med avseende på kliniskt utfall har inte visats när metformin använts som andrahandsval, i kombination med en sulfonureid.


Vid typ 1 diabetes har kombinationen av metformin och insulin använts hos utvalda patienter, men de kliniska fördelarna av denna kombination har inte formellt fastställts.


Pediatrisk population

I kliniska studier på en begränsad grupp av barn och ungdomar 10-16 år behandlade under 1 år uppvisades ett liknande svar vid blodsockerkontrollen som hos vuxna.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption:

Efter en peroral dos av metforminhydroklorid som tablett nås maximal plasmakoncentration (Cmax) inom cirka 2,5 timmar (Tmax). Absolut biotillgänglighet av en 500 mg eller 850 mg metformintablett är ungefär 50-60% hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i faeces 20-30%.


Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär.


Vid vanliga metformindoser och doseringsintervaller nås steady-state avseende plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska undersökningar översteg inte maximala metformin plasmanivåer (Cmax) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximumdoser.


Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40% lägre Cmax, en 25% minskning av AUC och 35 minuters förlängning av tiden Tmax. Den kliniska relevansen av dessa upptäckter är okänd.


Distribution:

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin tränger in i erytrocyter. Cmax i blod är lägre än Cmax i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodcellerna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig distributionsvolym (Vd) låg mellan 63-276 l.


Metabolism:

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har funnits hos människa.


Eliminering:

Renal clearance av metformin är >400 ml/minut, vilket indicerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar.

Om njurfunktionen är nedsatt minskas renal clearance i förhållande till clearance av kreatinin och därmed är eliminationshalveringstiden förlängd, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.


Egenskaper hos specifika patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

Tillgänglig data från personer med måttlig njurinsufficiens är begränsad och ingen tillförlitlig utvärdering av systemisk exponering av metformin i denna subgrupp jämfört med personer med normal njurfunktion kan göras. Dosanpassning bör därför ske utifrån klinisk effekt/ toleransövervägande (se avsnitt 4.2).


Pediatrisk population

Studie på engångsdos: Metforminhydroklorid 500 mg till barn och ungdomar har visat liknande farmakokinetisk profil som hos friska vuxna.


Studie på upprepade doser: Data finns bara från en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 7 dagar hos barn och ungdomar reducerades plasmakoncentration Cmax och systemisk exponering AUCo-t med ungefär 33% respektive 40% jämfört med vuxna diabetiker som erhöll 500 mg två gånger dagligen i 14 dagar. Eftersom dosen är individuellt titrerad på glykemisk kontroll har detta begränsad klinisk relevans.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende allmäntoxicitet, reproduktionseffekter, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Povidon

Stearinsyra

Vattenfri kolloidal kiseldioxid


Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


500mg:

Polypropen eller polyetenburk

Förpackningsstorlekar: 30, 50, 100, 300, 400.


Blister (PVC/aluminium)

Förpackningsstorlekar: 30, 50, 100.


850mg:

Polypropen eller polyetenburk

Förpackningsstorlekar: 20, 30, 60, 100.


Blister (PVC/aluminium)

Förpackningsstorlekar: 20, 30, 60, 100.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


500 mg: 12785

850 mg: 12786


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 1996-09-27

Datum för den senaste förnyelsen: 2006-07-10


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-08-24