iMeds.se

Methotrexate Ebewe


PRODUKTRESUMÉ


1. Läkemedlets namn


Methotrexate Ebewe, 100 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje ml koncentrat innehåller 100 mg metotrexat.

Varje injektionsflaska med 5 ml koncentrat innehåller 500 mg metotrexat

Varje injektionsflaska med 10 ml koncentrat innehåller 1 000 mg metotrexat

Varje injektionsflaska med 50 ml koncentrat innehåller 5 000 mg metotrexat


Hjälpämnen med känd effekt:

1 ml innehåller 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, mörkgul lösning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Metotrexat är indicerat för behandling av olika maligna sjukdomar, t.ex. akut lymfatisk leukemi (ALL), bröstcancer och osteosarkom.


4.2 Dosering och administreringssätt


Behandling med metotrexat ska initieras av eller ske i samråd med en läkare med omfattande erfarenhet av cytostatikabehandling.


Metotrexat Ebewe 100 mg/ml administreras intravenöst.

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml koncentrat till infusionsvätska får inte administreras intratekalt, intramuskulärt eller intraarteriellt eftersom en extrem spädning skulle krävas för dessa administreringsvägar. Ett läkemedel med lägre koncentration ska användas för dessa administreringsvägar.


Högdosbehandling:

Metotrexat kan användas i mycket höga doser (> 1 g) vid vissa neoplastiska sjukdomar. Sjukdomstillstånd som framgångsrikt har behandlats med högdos metotrexat, antingen ensamt eller i kombination med andra cytostatika, är akut lymfatisk leukemi, osteogent sarkom och vissa solida tumörer. Högdosbehandling ges normalt som en infusion under 24 timmar.

Dosen beräknas vanligtvis per m2kroppsyta.

Kalciumfolinat som rescue‑behandling krävs när metotrexat administreras i doser som överstiger 500 mg/m2kroppsyta och måste övervägas vid doser på 100‑500 mg/mg2kroppsyta.

Som regel är den första dosen kalciumfolinat 15 mg (6‑12 mg/m²) och den ska administreras 12‑24 timmar (24 timmar senast) efter att infusionen med metotrexat påbörjats. Samma dos ska ges var 6:e timme under en period på 72 timmar. Efter flera parenterala doser kan behandlingen ändras till oral behandling.

48 timmar efter att infusionen med metotrexat påbörjats ska residualnivån av metotrexat mätas. Om residualnivån av metotrexat är > 0,5 µmol/l, kan det vara nödvändigt att intensifiera rescue‑behandlingen.

Förutom administrering av kalciumfolinat måste en omgående utsöndring av metotrexat garanteras genom


Njurfunktionen ska kontrolleras genom dagliga mätningar av serumkreatinin.

Mer information finns i produktresumén för kalciumfolinat.

Vid tecken på leukopeni bör metotrexat tillfälligt sättas ut.


Följande behandlingsregimer är bara exempel:


Akut lymfatisk leukemi:

Till barn:

Doser upp till 8 000 mg/m2 iv har administrerats sekventiellt (med efterföljande administrering av leukovorin) för konsolidering av remission och underhållsbehandling. Oral behandling med doser upp till 20 mg/m2/vecka ges tillsammans med intravenös administrering och intratekal CNS‑profylax (se nedan) som underhållsbehandling.

Hos vuxna:

Underhållsbehandling med sekventiell POMP‑kombination och intratekal CNS‑profylax (se nedan) med metotrexat är vanlig. Vid recidiv kan högdos metotrexat provas.


Bröstcancer:


Osteosarkom:

Effektiv kombinationskemoterapi kräver administrering av flera cytotoxiska kemoterapier. Förutom högdos metotrexat med kalciumfolinat som rescue-behandling, kan doxorubicin, cisplatin och en kombination av bleomycin, cyklofosfamid och daktinomycin (BCD) administreras. Startdosen för behandling med högdos metotrexat är 12 g/m2. Om den här dosen är otillräcklig för att nå maximala serumkoncentrationer på 10-3 M i slutet av infusionen, kan dosen ökas till 15 g/m2för efterföljande behandlingar. Om patienten kräks eller inte tolererar oral behandling ska kalciumfolinat administreras iv eller im.


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Metotrexat ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen ska justeras enligt följande:


Kreatininclearance (ml/min):

% av dosen som ska administreras:

>50

100

20 – 50

50

<20

metotrexat får inte användas

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Metotrexat ska administreras med stor försiktighet, om det alls ska administreras, till patienter med signifikant aktuell eller tidigare leversjukdom, speciellt om den beror på alkohol. Metotrexat är kontraindicerat om bilirubinnivåerna är > 5 mg/dl (85,5 µmol/L).


Äldre

Dosreduktion ska övervägas hos äldre patienter på grund av nedsatt lever- och njurfunktion samt låga folatreserver som uppkommer med stigande ålder.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Patienter som får behandling ska kontrolleras på lämpligt sätt så att tecken på eventuella toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och bedömas utan dröjsmål. Metotrexat ska således bara administreras av, eller under överinseende av, läkare vars kunskap och erfarenhet omfattar behandling med antimetaboliter. På grund av risken för allvarliga eller till och med dödliga toxiska reaktioner ska patienterna få noggrann information av läkaren om riskerna (inklusive tidiga tecken och symtom på toxicitet) och rekommenderade säkerhetsåtgärder. De ska få information om vikten av att omedelbart kontakta läkare om symtom på förgiftning uppstår samt om det efterföljande behovet att kontrollera symtom på förgiftning (inklusive regelbundna laboratorieprover). Doser som överstiger 20 mg/vecka kan vara förknippade med signifikant ökad toxicitet, speciellt benmärgssuppression.


Metotrexat har rapporterats leda till nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa under behandling och en kort period efter avslutad behandling. Dessutom kan metotrexat leda till embryotoxicitet, missfall och fosterdefekter hos människa. Den eventuella risken för reproduktionseffekter ska därför diskuteras med manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).


Män som behandlas med metotrexat rekommenderas att inte avla barn under behandlingen och minst 6 månader därefter. Eftersom behandling med metotrexat kan leda till svår och eventuellt irreversibel störning av spermatogenesen bör män söka råd om möjligheten att spara spermier innan behandlingen påbörjas.


Hud- och slemhinnekontakt med metotrexat ska undvikas. Vid kontaminering ska berörda delar sköljas med rikligt med vatten.


Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder:


Innan behandlingen påbörjas eller när behandlingen återupptas efter ett uppehåll:

Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyter, leverenzymer, bilirubin, serumalbumin, lungröntgen och njurfunktionstester. Om det är kliniskt indicerat, ska tuberkulos och hepatit exkluderas.


Vid behandling (under de första två veckorna varje vecka, under den följande månaden varannan vecka och därefter, beroende på leukocyttal och patientens stabilitet, minst en gång i månaden de följande sex månaderna och minst var tredje månad därefter):

Tätare kontroller ska också övervägas vid dosökning. Särskilt äldre patienter ska undersökas för tidiga tecken på toxicitet med korta intervall.


Undersökning av munhålan och svalget med avseende på slemhinneförändringar.


Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyter. Hematopoetisk suppression inducerad av metotrexat kan uppkomma plötsligt och vid till synes säkra doser. Vid signifikant minskning av leukocyter eller trombocyter, måste behandlingen avbrytas omedelbart och lämplig stödjande behandling sättas in. Patienterna måste informeras att rapportera alla tecken och symtom som tyder på infektion. Hos patienter som samtidigt får hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) ska blodstatus och trombocyter kontrolleras noggrant. Under långvarig behandling med metotrexat ska benmärgsbiopsier tas.


Leverfunktionstester: Beakta särskilt debut av levertoxicitet. Behandling ska inte initieras eller ska avbrytas vid avvikande leverfunktionstester eller leverbiopsier, eller om sådana utvecklas under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till det normala inom två veckor, varefter behandlingen kan återupptas enligt läkarens beslut.


Tillfälliga ökningar av transaminasnivåer till två eller tre gånger den övre normalgränsen har rapporterats med en frekvens på 13‑20 %. Ihållande avvikelser av leverrelaterade enzymer och/eller minskning av serumalbumin kan vara tecken på svår hepatotoxicitet.


Enzymdiagnostik ger inte någon pålitlig förutsägelse för utveckling av morfologiskt detekterbar hepatotoxicitet, dvs. även vid normala transaminaser kan leverfibros, som bara kan identifieras histologiskt, eller, mer sällsynt, levercirros föreligga. Om ökningen av leverrelaterade enzymer är konstant, bör man överväga att sänka dosen eller avbryta behandlingen. På grund av den potentiellt toxiska effekten på levern ska inte ytterligare hepatotoxiska läkemedel ges under behandling med metotrexat, om det inte är absolut nödvändigt,och alkoholintag bör undvikas eller reduceras kraftigt (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Detsamma gäller om hematotoxiska läkemedel administreras samtidigt.


Ökad försiktighet ska i allmänhet iakttas hos patienter med insulinberoende diabetes mellitus eftersom levercirros i enstaka fall har utvecklats under metotrexatbehandling, utan intermittent ökning av transaminaser.


Njurfunktionen ska kontrolleras med njurfunktionstester och urinanalys.
Om serumkreatinin är förhöjt ska dosen minskas. Vid serumkreatininvärden över 2 mg/dl ska patienten inte behandlas med metotrexat. Eftersom metotrexat i huvudsak utsöndras via njurarna kan ökade koncentrationer förväntas vid nedsatt njurfunktion, som kan leda till allvarliga biverkningar. Höga doser av metotrexat kan leda till utfällning av metotrexat eller dess metaboliter i njurtubuli och således ytterligare öka risken för njurskada. När höga doser av metotrexat administreras bör utfällning via urinalkalisering förhindras för att säkerställa hög diures.


Vid eventuellt nedsatt njurfunktion (t.ex. hos äldre) krävs noggrann kontroll. Detta gäller speciellt vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar metotrexatutsöndringen, leder till njurskada (t.ex. icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller som eventuellt kan leda till hematopoetiska sjukdomar. Om riskfaktorer föreligger, t.ex., även vid gränsfall, nedsatt njurfunktion, rekommenderas inte samtidig administrering av icke‑steroida antiflogistika. Dehydrering kan också förstärka toxiciteten hos metotrexat.

Andningssystemet:

Utfrågning av patienten om eventuell nedsatt lungfunktion och vid behov ett lungfunktionstest. Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, ofta förknippad med blodeosinofili, kan uppträda och dödsfall har rapporterats. Symtomen omfattar vanligtvis dyspné, hosta (speciellt torr, icke‑produktiv hosta), bröstkorgssmärta och feber för vilka patienten ska kontrolleras vid varje uppföljningsbesök. Patienterna ska informeras om risken för pneumonit och rådas att omedelbart kontakta läkare om de utvecklar ihållande hosta eller dyspné.


Patienter med lungsymtom ska avsluta behandlingen med metotrexat och en noggrann undersökning (inklusive lungröntgen) ska göras för att utesluta infektion och tumörer. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider initieras och behandlingen med metotrexat ska inte återupptas.


Metotrexatinducerade lungsjukdomar var inte alltid helt reversibla.


Lungsymtom kräver en snabb diagnos och utsättning av metotrexatbehandlingen. Metotrexatinducerade lungsjukdomar, som pneumonit, kan uppstå akut när som helst under behandling, är inte alltid helt reversibla och har rapporterats vid alla doser (inklusive lågdos på 7,5 mg/vecka).


Under metotrexatbehandling kan opportunistiska infektioner uppstå, inklusive pneumocystis carinii pneumoni, som kan vara dödlig. Om en patient har lungsymtom ska risken för pneumocystis carinii pneumoni beaktas.


Särskild försiktighet krävs hos patienter med nedsatt lungfunktion.


Särskild försiktighet ska iakttas vid förekomst av inaktiva, kroniska infektioner (t.ex. herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av möjlig aktivering.


Metotrexat kan, på grund av sin effekt på immunsystemet, sätta ned svaret på vacciner och påverka resultatet av immunologiska tester. Samtidig vaccination med levande vacciner får inte utföras.


Maligna lymfom kan förekomma hos patienter som får lågdos metotrexat, varvid behandlingen med metotrexat måste avslutas. Om lymfomet inte går tillbaka spontant måste cytotoxisk behandling initieras.


Hos patienter med patologisk ansamling av vätska i kroppshåligheter (”tredje rummet”), t.ex. ascites eller pleuraeffusion, är elimineringshalveringstiden i plasma förlängd.

Pleuraeffusion och ascites ska dräneras innan behandling med metotrexat initieras.


Tillstånd som leder till uttorkning, t.ex. kräkningar, diarré, stomatit, kan öka toxiciteten av metotrexat på grund av förhöjda läkemedelsnivåer. I dessa fall ska behandlingen med metotrexat avbrytas tills symtomen upphör.


Det är viktigt att identifiera patienter med eventuellt förhöjda metotrexatnivåer inom 48 timmar efter behandling eftersom metotrexattoxicitet i annat fall kan vara irreversibel.


Diarré och ulcerös stomatit kan ha toxiska effekter och kräva att behandlingen avbryts. I annat fall kan hemorragisk enterit och dödsfall på grund av tarmperforation inträffa. Om hematemes, svart missfärgning av avföringen eller blod i avföringen uppstår, ska behandlingen avbrytas.


Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska effekten av metotrexat.


Användning till barn < 3 år rekommenderas inte, eftersom data beträffande säkerhet och effekt saknas för denna åldersgrupp (se avsnitt 4.2).


Hudtoxicitet: På grund av risken för fototoxicitet ska patienten undvika solljus och solarium. Strålningsinducerad dermatit och solskador kan återkomma under behandling med metotrexat (”recall”‑reaktion). Psoriasislesioner kan förvärras under UV‑strålning och samtidig administrering av metotrexat.


Högdosbehandling: Vid högdosbehandling ska folinsyra administreras samtidigt. Serumkoncentrationen av metotrexat är en bra indikator för hur länge behandlingen med folinsyra ska pågå. Residualnivån av metotrexat ska mätas 48 timmar efter att infusionen med metotrexat påbörjats. Om residualnviån av metotrexat är < 0,5 µmol/l, krävs ingen ytterligare behandling med folinsyra.


Encefalopati/leukoencefalopati har rapporterats hos onkologipatienter som får metotrexatbehandling.


Detta läkemedel innehåller 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium per ml.

Detta ska beaktas hos patienter som står på en saltfattig kost.


Bekräfta att patienten inte är gravid innan Methotrexate Ebewe administreras. Metotrexat orsakar embryotoxicitet, abort och fostermissbildningar hos människa. Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under den period det administreras och kan leda till nedsatt fertilitet. Dessa effekter tycks vara reversibla när behandlingen avbryts. Kvinnor och män ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst sex månader därefter. De eventuella riskerna för effekter på reproduktionen ska diskuteras med fertila patienter och deras partner ska få lämpliga råd (se avsnitt 4.6).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Metotrexat används vanligtvis tillsammans med andra cytostatika. Ytterligare toxicitet kan förväntas vid kombinationskemoterapi med läkemedel med samma farmakologiska effekt, speciellt när det gäller benmärgshämning, njurtoxicitet, gastrointestinal toxicitet och lungtoxicitet (se avsnitt 4.4).


Icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID‑preparat)

I djurstudier ledde administrering av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID-preparat) inklusive salicylsyra till minskad tubulär utsöndring av metotrexat och följaktligen ökade de toxiska effekterna.När höga doser av metotrexat administreras kan det vara nödvändigt att sätta ut NSAID‑preparat beroende på biverkningarnas svårighetsgrad.


Hepatotoxiska/hematoxiska läkemedel och alkohol

Regelbundet alkoholintag och administrering av ytterligare hepatotoxiska läkemedel ökar sannolikheten för hepatotoxiska effekter av metotrexat.

Patienter som tar potentiellt hepatotoxiska och hematoxiska läkemedel under behandling med metotrexat (t.ex. leflunomid, azatioprin, sulfsalazin och retinoider) ska kontrolleras noggrant med avseende på eventuell ökad hepatotoxicitet.Alkoholintag ska undvikas vid behandling med metotrexat.

Administrering av andra hematoxiska läkemedel (t.ex. metamizol) ökar sannolikheten för svåra hematoxiska effekter av metotrexat.


Interaktioner på grund av farmakokinetiska parametrar

Observera de farmakokinetiska interaktionerna mellan metotrexat, antikonvulsiva läkemedel (nedsatta nivåer av metotrexat i blodet) och 5‑fluorouacil (ökad halveringstid av 5‑fluorouracil).


Salicylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, p‑piller, tetracykliner, amidopyrinderivat, sulfonamider och p-aminobensoesyra tränger bort metotrexat från serumalbuminbindningen och ökar således biotillgängligheten (indirekt dosökning).


Probenecid och svaga organiska syror kan också minska tubulär utsöndring av metotrexat och således också leda till indirekta dosökningar.


Antibiotika, som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin, kan i enskilda fall minska njurclearance av metotrexat, så att ökade serumkoncentrationer av metotrexat kan förekomma samtidigt med hematologisk och gastrointestinal toxicitet.

Orala antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika kan minska tarmabsorptionen av metotrexat eller påverka enterohepatisk cirkulation genom hämning av tarmfloran eller hämning av bakteriemetabolismen.


Läkemedel som påverkar benmärgen

Vid (för-)behandling med substanser som kan ha biverkningar som påverkar benmärgen (t.ex. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin), måste risken för uttalade hematopoetiska sjukdomar vid behandling med metotrexat beaktas.


Folsyra

Samtidig administrering av läkemedel som orsakar folatbrist (t.ex. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol) kan leda till ökad metotrexattoxicitet.Särskilt försiktighet ska således iakttas hos patienter med folsyrabrist.Å andra sidan kan samtidig administrering av läkemedel som innehåller folinsyra, eller vitaminpreparat som innehåller folsyra eller derivat, påverka effekten av metotrexat.


Antireumatiska läkemedel

Vid samtidig administrering av metotrexat och grundbehandlingar (t.ex. guldpreparat, penicilliamin, hydroxiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) förväntas i allmänhet inga ökade toxiska effekter av metotrexat.


Även om kombinationen metotrexat och sulfasalazin kan förstärka effekten av metotrexat via sulfasalazinrelaterad hämning av folsyrasyntes, och således kan leda till ökad risk för biverkningar, har dessa bara observerats hos enstaka patienter i flera studier.


Protonpumpshämmare

Samtidig administrering av protonpumpshämmare som omeprazol eller pantoprazol kan leda till interaktioner. Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har lett till fördröjd njureliminering av metotrexat. I kombination med pantoprazol har hämmad njureliminering av metaboliten 7-hydroximetotrexat med myalgi och skakningar rapporterats i ett fall.


Teofyllin och koffein

Metotrexat kan minska teofyllinclearance.Blodnivåerna av teofyllin ska därför kontrolleras vid samtidig behandling med metotrexat.

Stort intag av drycker som innehåller koffein eller teofyllin (kaffe, drycker med koffein, svart te) bör undvikas vid behandling med metotrexat, eftersom effekten av metotrexat kan bli nedsatt på grund av eventuell interaktion mellan metotrexat och metylxantiner vid andenosinreceptorer.


Samtidig administrering av metotrexat och leflunomid kan öka risken för pancytopeni.Metotrexat leder till ökade plasmanivåer av merkaptopurin.En kombination av dessa kan således kräva dosjustering.


Särskilt vid ortopedkirurgi där misstanke om infektion är stor, ska en kombination av metotrexat och immunmodulerande läkemedel användas med försiktighet.


Anestetika på kväveoxidbas förstärker metotrexats effekt på folsyrametabolismen och leder till svår oförutsägbar myelosuppression och stomatit. Detta kan minskas genom administrering av kalciumfolinat.


Kolestyramin kan öka den icke‑renala elimineringen av metotrexat genom att avbryta den enterohepatiska cirkulationen.


Fördröjd metotrexatclearance bör beaktas i kombination med andra cytostatika.


Strålbehandling vid användning av metotrexat kan öka risken för mjukdels- eller skelettnekros.


Med tanke på den eventuella effekten på immunsystemet kan metotrexat leda till falska vaccinations- och testresultat (immunologiska metoder för att registrera immunreaktion). Vid behandling med metotrexat får samtidig vaccination med levande vacciner inte utföras (se avsnitt 4.3 och 4.4).


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet:

Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3). Djurstudier har visat att metotrexat har reproduktionstoxiska effekter, speciellt under den första trimestern (se avsnitt 5.3). Metotrexat har visat sig vara teratogent för människa; substansen har rapporterats leda till fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Exponering av ett begränsat antal gravida kvinnor (42) ledde till en ökad incidens (1:14) av missbildningar (kraniellt, kardiovaskulärt och extremiteter). Om metotrexat sätts ut före befruktning har normala graviditeter rapporterats.

Hos kvinnor i fertil ålder måste graviditet uteslutas med t.ex. ett graviditetstest innan behandlingen initieras.


Preventivmedel hos män och kvinnor

Kvinnor får inte bli gravida under behandling med metotrexat och könsmogna patienter (kvinnor och män) måste använda effektiva preventivmedel under behandling med metotrexat och minst 6 månader därefter (se avsnitt 4.4).Om graviditet trots det inträffar under den här perioden, ska patienten få råd avseende risken för behandlings-relaterade skador på barnet.


Amning:

Eftersom metotrexat går över i bröstmjölk och kan leda till toxicitet hos ammande barn är behandling kontraindicerad under amning (se avsnitt 4.3). Om behandling med metotrexat blir nödvändig, ska amningen avbrytas innan behandlingen påbörjas.


Fertilitet

Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska alla kvinnor som vill bli gravida rådas att kontakta en genetikmottagning, om möjligt, redan innan de påbörjar behandlingen, och män ska söka råd om möjligheten att spara spermier innan behandlingen påbörjas.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


CNS-symtom, t.ex. trötthet och förvirring, kan förekomma under behandling. Metotrexat har små eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar beror på dosnivå och hur ofta metotrexat administreras. Eftersom allvarliga biverkningar kan förekomma även vid låga doser, är det dock nödvändigt att läkaren kontrollerar patienten regelbundet med korta intervall.

De flesta biverkningarna är reversibla om de upptäcks tidigt. Om sådana biverkningar uppkommer, ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas (se avsnitt 4.9).

Behandling med metotrexat ska bara återupptas med försiktighet och efter noggrann bedömning av behovet av behandling, och med ökad uppmärksamhet på eventuell återkomst av toxicitet.


Frekvenserna i den här tabellen är definierade enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10) vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Ytterligare information finns i tabellen.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Följande biverkningar kan förekomma:


Efter intramuskulär administrering av metotrexat kan lokala biverkningar (brännande känsla) eller skada (steril abscess, destruktion av fettvävnad) i enstaka fall förekomma vid injektionsstället.

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer*



Sepsis, opportunistiska infektioner (kan i vissa fall vara dödliga), infektioner orsakade av cytomegalovirus. Dessutom har nokardios, histoplasma och cryptococcus mycosis och disseminerad herpes simplex rapporterats.

Hjärtat


Perikardit, perikardiell effusion, perikardiell tamponad

Blodet och lymfsystemet*

Leuko-cytopeni, trombo-cytopeni, anemi

Pancytopeni, agranulocytos, hematopoetiska sjukdomar

Megaloblastisk anemi

Allvarlig benmärgs-depression, aplastisk anemi,

lymfadenopati, lymfoproliferativa sjukdomar (delvis reversibla), eosinofili och neutropeni. Första tecken på dessa livshotande komplikationer kan vara feber, halsont, sår på munslemhinnan, influensa-liknande besvär, kraftig utmattning, näsblödning och blödning från eller i huden. Användningen av metotrexat ska omedelbart avbrytas om antalet blodkroppar sjunker kraftigt

Immun-systemet*

Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock

Immuno-suppression,

Hypogamma-globulinemi, allergisk vaskulit

Metabolism och nutrition

Diabetes mellitus


Psykiska störningar

Depression

Humörs-vängningar

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet*

Huvudvärk, trötthet, sömnighet

Vertigo, förvirring, krampanfall

Smärta, muskulär asteni eller parestesi i extremiteter, smakförändringar (metallsmak), meningit med meningism (paralys, kräkningar)

Leuko-encefalopati

Ögon


Svåra synstörningar

Konjunktivit, retinopati

Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad (inkl. cystor och polyper)

Enstaka fall av lymfom, som minskade i ett antal fall när behandlingen med metotrexat hade avslutats. I en nyligen genomförd studie var det inte möjligt att fastställa att behandling med metotrexat ökar förekomsten av lymfom.

Tumörlys-syndrom

Blodkärl

Vaskulit (som svårt toxiskt symtom)

Hypotension, trombo-emboliska händelser (inklusive arteriell och cerebral trombos, tromboflebit, djup ventrombos, retinal ventrombos, lungemboli)

Andning-svägar, bröstkorg och mediastinum

Lungkomplikationer på grund av interstitiell alveolit/ pneumonit och relaterade dödsfall (oberoende av dos och metotrexat-behand-lingens varaktighet). Typiska symtom kan vara: Allmän sjukdoms-känsla, torr, irriterande hosta, andfåddhet som ökar till dyspné i vila, bröstsmärta, feber. Vid misstanke om sådana komplika-tioner måste behand-lingen med metotrexat omedelbart avbrytas och infektioner (inklusive pneumoni) uteslutas.

Lungfibros

Faryngit, apné, bronkialastmaliknande reaktioner med hosta, dyspné och patologiska fynd vid lung-funktionstest

Pneumocystis carinii pneumoni och andra lunginfektioner, kronisk obstruktiv lungsjukdom.

pleuraeffusion

Magtarm-kanalen*

Nedsatt aptit, illamående, kräkningar, buksmärta, inflammation och ulcerationer i munnen och svalget (speciellt under de första 24–48 timmarna efter administrering av metotrexat).

Stomatit, dyspepsi

Diarré (speciellt under de första 24–48 timmarna efter administrering av metotrexat).

Gastrointestinalt ulcer och blödning

Enterit, melaena

Gingivit, mal-absorption

Hematemes, toxisk megakolon

Lever och gallvägar

Ökning av leverenzymer (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalisk fosfatas och bilirubin)

Utveckling av fettlever, fibros och cirros (sker ofta trots regelbunden kontroll och normala leverenzym-värden), minskning av serum-albumin

Akut hepatit och hepato-toxicitet

Reaktivering av kronisk hepatit, akut nedbrytning av levern.

Dessutom har herpes simplex, hepatit och leverinsufficiens observerats (se även informationen om leverbiopsi i avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Exantem, erytem, klåda

Urtikaria, foto-sensibilitet, ökad pigmentering av huden, håravfall, ökning av reumatoida knutor, herpes zoster, smärtsamma skador av psoriasis-plack (psoriasislesioner kan förvärras av UV‑strålning vid samtidig behandling med metotrexat [se även avsnitt 4.4]), allvarliga toxiska reaktioner: vaskulit, herpetiforma hudutslag, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom).

Ökade pigmenterings-förändringar på naglarna, onykolys, akne, petekier, blåmärken, erythema multiformae, erytematösa hudutslag.

Akut paronyki, furunkulos, telangiektasier, hidradenit

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi, myalgi, osteoporos

Stressfraktur

Njurar och urinvägar

Inflammation och ulceration av urinblåsan (eventuellt med hematuri), dysuri

Njursvikt, oliguri, anuri, azotemi

Proteinuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället



Feber

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Inflammation och ulceration i vagina

Oligospermi, menstruationsrubbningar

Nedsatt libido, impotens, vaginal flytning, infertilitet, gynekomasti

Förekomsten och graden av biverkningar beror på dosnivå och administreringsfrekvens. Men eftersom allvarliga biverkningar kan uppstå även vid låga doser är det absolut nödvändigt att patienterna kontrolleras regelbundet och med korta intervall av läkaren.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom:

Toxicitet av metotrexat påverkar i huvudsak de hematopoetiska och gastrointestinala systemen. Symtomen inkluderar leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression, mukosit, stomatit, oral ulceration, illamående, kräkningar, gastrointestinal ulceration och gastrointestinal blödning. Vissa patienter visade inga tecken på överdosering.


Det finns rapporter om dödsfall på grund av sepsis, septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.


Behandling:

Kalciumfolinat är den specifika antidoten för att neutralisera de toxiska biverkningarna av metotrexat.


I fall av oavsiktlig överdosering ska en dos kalciumfolinat som är likvärdig med eller högre än den skadliga dosen metotrexat administreras intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och doseringen ska fortsätta tills serumnivåerna av metotrexat understiger 10-7 mol/l.


Vid kraftig överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen vara nödvändig för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visat sig förbättra elimineringen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats vid akut, intermittent hemodialys med en dialysapparat med hög flödeshastighet.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp:

Cytostatiska/cytotoxiska medel, folsyraanaloger, ACT-kod: L01BA01


Metotrexat är en folsyraantagonist som tillhör den grupp cytotoxiska läkemedel som kallas antimetaboliter. Den verkar genom kompetitiv hämning av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar således DNA-syntesen. Det är ännu inte klarlagt om effekten av metotrexat vid behandlingen av psoriasis, psoriasisartrit och kronisk polyartrit beror på en antiinflammatorisk eller immunsuppressiv effekt och i vilken omfattning metotrexatinducerad ökning av extracellulär adenosinkoncentration vid inflammerade ställen bidrar till dessa effekter.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Efter oral administrering absorberas metotrexat från mag-tarmkanalen. Vid administrering av lägre doser (7,5 mg/m2till 80 mg/m2kroppsyta) har metotrexat en genomsnittlig biotillgänglighet på cirka 70 %, men avsevärda avvikelser hos samma patient och mellan patienter är möjliga (25–100 %). Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 1–2 timmar. Subkutan, intravenös och intramuskulär administrering visade liknade biotillgänglighet. Cirka 50 % av metotrexat är bundet till serumproteiner. Vid distribution till kroppens vävnader kan höga koncentrationer i form av polyglutamater ses i framför allt lever, njurar och mjälte och dessa kan dröja kvar i veckor eller månader. Vid administrering i små doser passerar metotrexat till likvor i minimala mängder, vid höga doser (300 mg/kg kroppsvikt) har koncentrationer mellan 4 och 7 µg/ml uppmätts i likvor. Den genomsnittliga halveringstiden är 6–7 timmar med avsevärd variation (3–17 timmar). Halveringstiden kan vara förlängd till 4 gånger den normala längden hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleuraeffusion, ascites). Cirka 10 % av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras intrahepatiskt. Huvudmetaboliten är 7-hydroximetotrexat.

Utsöndring sker, i huvudsak i oförändrad form, primärt renalt via glomerulär filtrering och aktiv utsöndring i proximala tubuli. Cirka 5–20 % av metotrexat och 1–5 % av 7-hydroximetotrexat elimineras via gallan. Uttalat enterohepatiskt blodflöde äger rum.

Vid njursvikt är elimineringen signifikant fördröjd. Det är inte känt om nedsatt eliminering förekommer leverinsufficiens.

Metotrexat passerar placentabarriären hos råttor och apor.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Kronisk toxicitet

Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar visade toxiska effekter i form av gastrointestinala lesioner, myelosuppression och hepatotoxicitet.

Mutagen och karcinogen potential

Långvariga studier på råttor, möss och hamstrar visar inga tecken på tumorigen potential för metotrexat. Metotrexat inducerar gen- och kromosommutationer både in vitrooch in vivo. En mutagen effekt misstänks hos människor.

Reproduktionstoxikologi

Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor, möss, kaniner, katter). Hos rhesusapor inträffade inga missbildningar jämförbara med människor.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Natriumhydroxid

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Starkt oxiderande medel och syror. Utfällning eller bildande av en grumlig lösning har setts i kombination med klorpromazinhydroklorid, droperidol, idarubicin, metoklopramidhydroklorid, heparinlösning, prednisolonnatriumfosfat och prometazinhydroklorid.


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


2 år.

Efter öppnande: 24 timmar.


Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats under 24 timmar. Från mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är andra förvaringsförhållanden användarens ansvar.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Förvaras vid högst 25 °C.


Beträffande förvaringsanvisningar för utspätt läkemedel, se avsnitt 6.3


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Förpackningsstorlekar: 1 eller 5 injektionsflaskor

5 ml injektionsflaskor: klart glas (Ph.Eur. typ I)

10 ml injektionsflaskor: klart glas (Ph.Eur. typ I)

50 ml injektionsflaskor: klart glas (Ph.Eur. typ I)


Fluorpolymerbelagd klorbutylkork


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Parenterala läkemedel med metotrexat innehåller inte antimikrobiella konserveringsmedel. Oanvända lösningar måste således kasseras.


Parenterala läkemedel med metotrexat kan beredas med följande infusionslösningar: 0,9 % natriumklorid, 5 % glukos, 10 % glukos och Ringer‑laktat.

Andra läkemedel ska inte blandas i samma infusionsbehållare som metotrexat.


Hantering av cytostatika:

Cytostatika ska bara hanteras av speciellt utbildad personal och bara i lokaler anpassade för detta. Arbetsytor ska täckas med plastklätt absorberande papper som kan kasseras efter användning.


Skyddshandskar och skyddsglasögon ska användas för att undvika eventuell kontakt med hud eller ögon.


Metotrexat leder inte till blåsbildning och bör således inte skada huden. Om preparatet kommer i kontakt med huden, ska dock huden omedelbart sköljas med vatten. Övergående sveda kan behandlas med en mild kräm. Om det finns risk för att större mängder metotrexat har absorberats (oavsett absorptionsmetod), ska behandling med leukovorin sättas in.

Gravida anställda ska inte hantera cytostatika.


Avfallsmaterial ska kasseras i enlighet med sjukhusets standardregler för cytotoxiska preparat och med beaktande av aktuella lagar om kassering av riskavfall.


7. Innehavare av godkännande för försäljning


EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondeestrasse 11

A-4866 Unterach

Österrike


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


42853


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet:2010-01-29

Datum för den senaste förnyelsen: 2014-04-06


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-02-23