iMeds.se

Methotrexate Orion

Information för alternativet: Methotrexate Orion 2,5 Mg Tablett, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Methotrexate Orion 2,5 mg tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt: 39,9 mg laktos.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett.

Gul, rund, konvex tablett märkt med M 2.5 på den ena sidan, diameter 6 mm.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer



4.2 Dosering och administreringssätt


Viktig varning avseende dosering av metotrexat:

Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar eller hudsjukdomar.

Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive fall med dödlig utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.

Methotrexate Orion bör endast förskrivas av läkare som är förtrogna med de olika egenskaperna hos läkemedlet och dess verkningsmekanism. Methotrexate Orion ska tas en gång per vecka.

Det måste tydligt förklaras för patienten att Methotrexate Orion endast ska tas en gång per vecka. Förskrivaren rekommenderas att lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.


För doser som inte är gångbara med denna styrka finns annan styrka av detta läkemedel tillgänglig.


Reumatoid artrit

Rekommenderad startdos är 7,5-15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen ges uppdelad på tre doser under 36 timmar. Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt svar men en total veckodos på 20 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga effektiva dos vilket i de flesta fall uppnås inom 6 veckor.


Psoriasis

Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5-5,0 mg före behandlingen påbörjas för att utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan behandlingen påbörjas. Rekommenderad startdos är 7,5-15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen ökas upp till 25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen efter terapeutiskt svar, vilket i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.


Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden. Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilket ska främjas.


Användning hos äldre

Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter och en dosreduktion ska övervägas beroende på försämrad lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver vilket inträffar med ökande ålder.


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Metotrexat bör ges med särskild försiktighet, om det ges överhuvudtaget, till patienter med allvarlig befintlig eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är orsakad av alkohol.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Patienterna skall tydligt informeras om att vid behandling av psoriasis och reumatoid artrit, så administreras läkemedlet oftast endast en gång per vecka. Det bör betonas för patienten att det är viktigt att dosen endast tas en gång per vecka och att felaktigt intag kan leda till allvarliga letala biverkningar. Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.


Varningar


Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetobolisk kemoterapi.


Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.


Beroende på möjligheten för livshotande eller svåra toxiska reaktioner, ska patienten informeras om riskerna och hållas under konstant övervakning av läkaren.


Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med eosinofili i blodet, kan uppträda och dödsfall finns rapporterade. Typiska symtom innefattar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv hosta) och feber: dessa symtom ska patienter kontrolleras för vid varje återbesök. Patienterna ska informeras om risken för pneumonit och uppmanas att omedelbart kontakta läkare ihållande hosta eller dyspné. Metotrexat ska sättas ut från patienter med lungsymtom och en noggrann undersökning ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider påbörjas och behandling med metotrexat ska inte återupptas.


Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.


I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår terapiresistent psoriasis som inte kan behandlas tillräckligt med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts utifrån biopsi och/eller efter dermatologisk konsultation.


Fullständig blodkroppsräkning ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt signifikant sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår, ska metotrexat sättas ut omedelbart. Patienterna ska uppmanas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.


Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi, nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela behandlingen.


Leverfunktionstest: Särskild uppmärksamhet ska ges till om levertoxicitet uppträder. Behandlingen skall inte startas eller skall avbrytas om det finns avvikelser i leverfunktionstester, leverbiopsi eller uppkommer under behandlingen. Sådana avvikelser bör återgå till normalnivåer inom 2 veckor, varefter behandlingen åter kan påbörjas om den behandlande läkaren så beslutar.


Kontroll av leverenzymer i serum: Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger det övre normalvärdet har rapporterats hos 13-20 % av patienterna. I de fall där ökningen i leverenzymvärdena inte är övergående, bör man överväga att sänka dosen eller avbryta behandling.


Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under behandling med metotrexat, förutom då det är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller minimiseras (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant hos patienter som även tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid) samtidigt. Detsamma bör beaktas vid samtidig administrering med hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).


Det finns inga belägg som stödjer användning av leverbiopsi för att följa hepatotoxicitetvid reumatologiska indikationer. Vid långtidsbehandling av allvarlig psoriasis med metotrexat, bör leverbiopsier utföras med avseende på levertoxisk risk.


Det är bevisligen användbart att skilja mellan patienter med normal och förhöjd risk för levertoxicitet.

a) Patienter utan riskfaktorer

Enligt klinisk praxis, är inte leverbiopsier nödvändiga förrän vid en kumulativ dos på 1,0-1,5 g.


b) Patienter med riskfaktorer

Primära riskfaktorer inkluderar

och de sekundära (med möjligtvis mindre relevans):


Leverbiopsier rekommenderas för dessa patienter under eller strax efter påbörjad behandling med metotrexat. Eftersom en liten andel av patienterna avbryter behandlingen efter 2‑4 månader av olika anledningar, kan den första biopsin senareläggas till en tidpunkt efter denna initiala fas. Den ska utföras när långtidsbehandling påbörjas.


Upprepad leverbiopsi rekommenderas när en kumulativ dos på 1,0-1,5 g uppnåtts.


Inga leverbiopsier är nödvändiga i följande fall:


Mer frekvent uppföljning kan vara nödvändig


Metotrexat har visat sig vara teratogent; det har rapporterats orsakat fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Därför är det inte rekommenderat för fertila kvinnor om det inte finns medicinska skäl för att nyttan kan förväntas överväga riskerna. Gravida med psoriasis får inte ta metotrexat (se avsnitt 4.6).


Njurfunktionen ska noga övervakas före, under och efter behandlingen. Försiktighet ska iakttas om signifikant njurfunktionsnedsättning uppstår. Hos patienter med njurfunktionsnedsättning ska dosen metotrexat reduceras. Höga doser kan orsaka utfällning av metotrexat och dess metaboliter i renala tubuli. Ett högt vätskegenomflöde och alkalisering av urinen till pH 6,5-7,0 genom oral administrering av natriumbikarbonat (5 x 625 mg tabletter var tredje timme) eller acetazolamid (500 mg oralt fyra gånger dagligen) rekommenderas som förebyggande åtgärd. Metotrexat utsöndras i huvudsak genom njurarna. Dess användning vid nedsatt njurfunktion kan resultera i ackumulering av toxiska mängder eller t.o.m ytterligare njurskador.


Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver avbrytande av behandlingen, då hemorrhagisk enterit och dödsfall till följd av tarmperforering annars kan bli följden.


Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringsperioden och kan resultera i minskad fertilitet dessa effekter tros vara reversibela vid utsättning av behandlingen.


Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och kan minska immunsvaret vid vaccinering. Samtidig vaccination med levande vacciner ska inte utföras under behandlingen.


Metotrexats immunosuppressiva effekt ska uppmärksammas när patientens immunförsvar är viktigt eller nödvändigt. Särskild uppmärksamhet på symtom på eventuell re-aktivering krävs vid inaktiva kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C).


En lungröntgen rekommenderas före behandlingen med metotrexat inleds.


Pleuraexsudat och ascites ska dräneras före behandlingen med metotrexat inleds.

Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat (vanligtvis vid höga doser) tillsammans med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).


Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med metotrextbehandlingen.


Interaktion mellan metotraxat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guldföreningar, penicilliner, hydroxiklorokin, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar.


Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.


Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra.


Varningar

Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning och laboratorietester.


Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning, ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.


Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.


Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorré hos människa under och en tid efter behandlingen. Därutöver kan metotrexat orsaka embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna på reproduktionen ska därför diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).


Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att symtom på möjliga toxiska effekter och biverkningar kan upptäckas och utvärderas med minsta möjliga dröjsmål. Före behandling och under behandling är hematologisk monitorering nödvändig för säker användning av metotrexat som kemoterapi på grund av att den kan orsaka hematopoetisk suppression. Detta kan uppstå plötsligt även när en patient står på till synes säkra dosnivåer och minskad antal vita blodkroppar eller trombocyter ska föranleda omedelbart utsättande av läkemedlet och insättande av lämplig understödjande terapi.


I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig övervakning av patienter som får metotrexat; komplett blodskroppsräkning; erytrocytvolymfraktion; urinanalys; njurfunktionstester; leverfunktionstester och lungröntgen.


Anledningen är att definiera existerande organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska genomföras före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad behandling.


Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom tetracyklin, kloramfenikol och p-aminobensoesyra undantränger metotrexat från plasmaproteinbindningen. Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om indikationen är antibakteriellt, hypoglymiskt eller diuretiskt, ska dessa inte ges samtidigt om inte signifikansen av dessa fynd är fastställda.


Vitaminpreparat som innehåller folsyra och folsyraderivat kan försämra effekten av metotrexat.


Metotrexat ska användas med stor försiktighet vid infektion, peptiska sår, ulcerös kolit, kraftlöshet samt hos mycket unga och gamla personer. Om allvarlig leukopeni uppstår under behandling kan en bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande av lämplig antibiotikabehandling är ofta indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller blodplättstransfusion vara nödvändigt.


Tabletterna innehåller laktos. Patienter med de sällsynta ärftliga sjukdomarna som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Efter absorptionen binder metotrexat delvis till serumalbumin. Vissa läkemedel (t ex salicylater, sulfonamider och fenytoin) minskar denna bindning och vid dessa fall ökar metrotrexats toxicitet när de administreras samtidigt. Eftersom probenecid och svaga organiska syror såsom loop-diuretika och pyrazoler fördröjer tubulära elimineringen av metotrexat, ska stor försiktighet iakttas när dessa läkemedel administreras samtidigt med metotrexat.


Penicilliner kan fördröja metotrexats renala utsöndring och hematologisk samt gastrointerstinal toxicitet har observerats vid kombination med metotrexat i hög- och lågdos.


Perorala antibiotika, såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika, kan minska intestinal metotrexatabsorption eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma den intestinala floran och hämma bakteriemetabolismen.


Samtidig administrering av andra, potentiella nefro- och hepatotoxiska medel (t ex sulfasalazin, leflunomid och alkohol) med metotrexat ska undvikas. Särskild försiktighet vid monitorering av patienter som får behandling med metotrexat i kombination med azatioprin eller retinoider.


Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.


Ökad nefrotoxicitet har setts när metotrexat i hög dos har administrerats i kombination med ett potentiellt nefrotoxiskt kemoterapeutiskt medel (t ex cisplatin).


NSAID ska inte administreras före eller samtidigt med metotrexat i hög dos. Samtidig användning av vissa NSAIDs och metotrexat i hög dos har rapporterats öka och förlänga koncentrationerna av metotrexat i serum samt öka den gastrointestinala och hematologiska toxiciteten. När lägre doser av metotrexat används, har dessa läkemedel visats minska den tubulära metotrexat-sekretionen och följaktligen öka dess toxiska effekt hos djur. Dock har patienter med reumatoid artrit i allmänhet behandlats med metotrexat och NSAIDs utan några problem. Det ska noteras att dosen metotrexat som används vid behandlingen av reumatoid artrit (7,5-15 mg/vecka) är något lägre än de som används vid psoriasis, men att högre doser kan resultera i oväntad toxicitet.


Vitaminpreparat innehållande folsyra eller folsyraderivat kan minska effekten av metotrexat.


Trimetoprim/sulfametoxazol har i sällsynta fall rapporterats öka benmärgsdepression hos patienter som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en ökad hämning av folatsyntesen.


Benmärgsdepression och folatbrist har rapporterats när trimateren och metotrexat administrerades samtidigt.


Det finns bevis för att samtidig administrering av metotrexat och omeprazol förlänger eliminationen av metotrexat via njurarna. Samtidig administrering av protonpumpshämmare, såsom omeprazol eller pantoprazol, kan leda till interaktioner.


Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna i blodet ska mätas under samtidig behandling med metotrexat.


Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.


Vaccination med levande vaccin hos patienter som får kemoterapi kan resultera i svåra och fatala infektioner. Samtidig användning med ett levande vaccin rekommenderas inte.


Risk för förvärrade kramper som ett resultat av minskad tarmabsorption av fenytoin på grund av det cytotoxiska läkemedelet eller ökad risk för toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet på grund av ökad hepatisk metabolism av fenytoin.


Ciklosporin kan potentiera metotrexats effekt och toxicitet. Det finns en risk för ökad immunosuppression med risk för lymfocytos när kombinationen används.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Användning av metotrexat är kontraindicerad under hela graviditeten (se avsnitt 4.3) eftersom det finns bevis på teratogen risk hos människa (kraniofaciala, kardiovaskulära och missbildningar i extremiteter) samt hos flera djurarter (se avsnitt 5.3)


Hos fertila kvinnor skall graviditet med säkerhet uteslutas före behandlingsstart, meddelst lämpliga åtgärder, t ex graviditetstest.


Kvinnor får inte bli gravida under och minst 6 månader efter behandlingen med metotrexat och de måste därför använda en effektiv preventivmetod.


Om en kvinna ändå blir gravid under denna period skall medicinsk rådgivning ske avseende riskerna för skadliga effekter på barnet på grund av metotrexatbehandlingen.


Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska alla kvinnor som önskar bli gravida konsultera ett genetiskt rådgivningscenter, om möjligt redan före behandlingen.


Amning

Metotrexat utsöndras i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande barn. Därför är behandling kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Amning ska därför avbrytas före behandlingen.


Fertilitet


Manlig fertilitet

Metotrexat kan vara genotoxiskt. Män som behandlas med metotrexat rekommenderas därför att inte bli far till ett barn under och upp till 6 månader efter behandlingen. Eftersom behandling med metotrexat kan leda till allvarliga och möjligen irreversibla störningar i spermatogenesen, ska män söka rådgivning om möjligheten att spermkonservering innan behandling påbörjas.


Både män och kvinnor som får metotrexat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar på reproduktionen. Fertila kvinnor ska informeras beträffande risken för biverkningar på fostret om de skulle bli gravida under metotrexatbehandlingen.


Defekt oogenes eller spermatogenesen, kortvarig oligospermi, menstruationsrubbningar, och infertilitet har rapporterats hos patienter som får metotrexat.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Centralnervösa symtom, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med metotrexat vilket kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende på dosstorleken, doseringsfrekvens och administreringssätt samt exponeringsduration.


Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och lämpliga motåtgärder sättas in, såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt 4.2 och 4.4)


Den mest vanliga biverkan för metotrexate är benmärgsdepression och skada i slemhinnan vilket visar sig som ulcerös stomatit, leukopeni, illamående och andra gastrointestinala sjukdomar. Dessa biverkningar är i allmänhet reversibla ungefär två veckor efter att dosen metotrexat har minskats eller doseringsintervallet ökats och/eller kalciumfolinat har använts. Andra frekvent förekommande biverkningar innefattar t ex nedstämdhet, onormal trötthet, frossa och feber, yrsel samt försvagar motståndskraften mot infektioner.


Metotrexat orsakar biverkningar främst vid höga och frekventa doseringar, t ex vid behandling av cancer. Rapporterade biverkningar för metotrexat anges nedan enligt organsystem.


Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner

och

infestationer

Infektioner

Opportunistisk

infektion

Herpes Zoster,

Sepsis

Dödlig sepsis

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Lymfom1


Blodet och

Lymfsystemet

Leukopeni

Benmärgs­depression,

Trombocytopeni,

Anemi

Hypogammaglobulinemi

Pancytopeni,

Eosinofili

Immun­systemet

Allergiska/anafylaktiska

reaktioner


Endokrina systemet

Diabetes mellitus

Psykiska

störningar

Depression,

Förvirrings-tillstånd

Centrala och

perifera

nervsystemet

Huvudvärk,

Yrsel,

Trötthet

Hemipares

Irritation,

Dysartri,

Afasi,

Letargi

Ögon


Konjunktivit

Dimsyn

Hjärtat


Exsudat i erikardiet,

Perikardit

Blodkärl

Näsblod

Hypotension,

Tromboemboliter

Vaskulit

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Pneumoni,Interstitiell pneumonit (kan vara fatal),

Interstitiell lungfibros

Dyspné,

Faryngit2

Pneumocystis-carinii –

Pneumoni,

Kronisk

obstruktiv

lungsjukdom,

Pleurit,

Torrhosta

Alveolit

Magtarmkanalen3

Stomatit,

Anorexi,

Illamående,

Kräkning,

Diarré

Gingivit,

Gastrointestinala

sår och

blödningar,

Enterit

Hematemes

Lever och

gallvägar

Förhöjda transaminas­koncentra­tioner

Levertoxicitet,

Periportal fibros,

Levercirrhos,

Akut hepatit

Hud och

subkutan

vävnad

Hudutslag,

Alopeci

Klåda,

Stevens-Johnsons syndrom,

Toxisk epidermal

nekrolys

Ljuskänslighet,

Akne,

Pigment­förändringar, Urtikaria,

Erytema multiforme, Smärtsamma lesioner av psoriasisplack,

Sår i huden

Teleangiektasier,

Furunkulos,

Ekkymos

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Osteoporos

Artralgi

Myalgi,

Ökade reumatiska knutor

Njurar och

urinvägar

Njursvikt,

Nefropati

Dysuri,

Azotemi,

Cystit,

Hematuri

Graviditet, puerperium och perinatalperiod



Missfall,

Fosterskador

Reproduktions

organ och

bröstkörtel

Vaginal ulceration

Minskad libido,

Impotens,

Menstruations­rubbningar

Defekt oogenes

eller

spermatogenes,

Övergående

oligospermi,

infertilitet,

Vaginalblödningar,

Gynekomasti

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer



Ökad risk för toxiska reaktioner (mjukvävnadsnekros och osteonekros) vid strålbehandling, Psoriasislesioner kan förvärras vid samtidig exponering för metotrexat och ultraviolett strålning.

1 Kan vara reversibelt (se 4.4)

2 Se avsnitt 4.4


3 Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré kräver avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och dödlig instestinal perfusion.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Fall av överdosering som berott på felaktigt dagligt i stället för veckovis intag av peroralt metotrexat, ibland med dödlig utgång, har rapporterats. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering är hematologiska och gastrointestinala reaktioner.


Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska organ. Kaciumfolinat neutraliserar effektivt den omedelbara hematopoetiska effekten som metotrexat har. Behandling med parenteralt kalciumfolinat ska påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen kalciumfolinat ska vara minst så hög som den dos metotrexat patienten fick.


Kraftig överdosering kräver hydrering och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Hemodialys eller peritoneal dialys har inte visats påskynda elimineringen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats vid akut intermittent hemodialys med hög genomströmningsteknik.


Mät koncentrationen av metotrexat i serum, detta är relevant för bestämning av rätt dos av kalciumfolinat och korrekt behandlingslängd.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03


Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som motverkar aktiveringen av folsyra, vilken är nödvändig för celltillväxt. Metotrexat tas upp i cellerna via samma transportsystem som reducerade folater. Som ett resultat av polyglutamation av metotrexat av enzymet folylpolyglutamylat, ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat är en fasspecifik substans varshuvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar framförallt effektivt på vävnader med hög celltillväxt såsom maligna celler, adulta stamceller i benmärgen, embryonala/foster stamceller, hud stamceller, magtarmkanalens stamceller såväl som stamceller i urinblåsan. Eftersom cellbildningen för maligna celler är förhöjd jämfört med de flesta normala celler, kan metotrexat sänka hastigheten för celltillväxt av de maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal vävnad.


Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexats toxiska effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna genom samma specifika transportsystem, omvandlas i cellen till aktiva folater och upphäver hämningen av DNA och RNA-syntesen.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Effekten av oralt administrerat metotrexat tros vara beroende av dosens storlek. Maximala koncentrationer i serum nås inom 1-2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre absorberas i allmänhet snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat är hög (80-100 %) vid doser på 30 mg/m2 eller mindre. Mättnad av absorptionen börjar vid doser över 30 mg/m2 och absorptionen för doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.


Ungefär hälften av det metotrexat som absorberas binder reversibelt till serumproteiner, men distribueras lätt i vävnader. Elimineringen följer ett trifasiskt förlopp. Utsöndringen sker huvudsakligen via renal glomerulusfiltration och cirka 41 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen inom de första sex timmarna, 90 % inom 24 timmar. En liten del av dosen elimineras via gallan, ett uttalat enterohepatiska blodflöde finns. Halveringstiden är ungefär 3-10 timmar efter behandling med låg dos och 8-15 timmar efter behandling med hög dos. Vid njurinsufficiens kan koncentrationen av metotrexat i serum och vävnader öka snabbt.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom magtarmlesion, benmärgshämning och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor, möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in vivo och in vitro. Det finns bevis för att metrotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts. Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Laktosmonhydrat

Majsstärkelse

Stärkelse, pregelatiniserad (potatisstärkelse)

Polysorbat 80

Cellulosa, mikrokristallin

Magnesiumstearat


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


Burk: 3 år.

Blister: 3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvara tablettburken/blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


HDPE-tablettburk med HDPE-skruvkork. Förpackningsstorlekar: 12, 16, 24, 28, 30 och 100 tabletter.

Blister (PVC/aluminium). Förpackningsstorlekar: 24 och 100 tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Procedur för korrekt hantering av cytotoxiska läkemedel ska tillämpas. Handskar (för engångsbruk) ska användas vid hantering av detta läkemedel. Gravid personal skall ej hantera läkemedlet.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska preparat.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


25069


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2008-11-07/2012-02-27


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-04-26

12