Information för alternativet: Methotrexate Orion 25 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Methotrexate Orion 25 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta
2. Methotrexate Orion 2,5 Mg Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Methotrexate Orion 25 mg/ml injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml injektionsvätska, lösning innehåller 25 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,3 ml innehåller 7,5 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,4 ml innehåller 10 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,6 ml innehåller 15 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 0,8 ml innehåller 20 mg metotrexat.

1 förfylld spruta med 1,0 ml innehåller 25 mg metotrexat.

Detta läkemedel innehåller högst 5,21 mg natrium per ml (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

Detta läkemedel är en klar, gulaktig lösning för injektion med ett pH av 7,0 – 9,0.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

• aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter,

• polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar,

• svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider, och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter.

4.2 Dosering och administreringssätt

Methotrexate Orion 25 mg/ml bör endast förskrivas av läkare med kunskap om läkemedlets olika egenskaper och dess verkningssätt. Administreringen ska rutinmässigt göras av hälso- och sjukvårdspersonal. Om den kliniska situationen tillåter det kan den behandlande läkaren, i utvalda fall, överlåta administrering till patienten själv. I dessa fall är utförliga administreringsinstruktioner från läkaren obligatoriska.

Patienten måste uttryckligen informeras om att läkemedlet administreras endast en gång per vecka. Det är tillrådligt att bestämma en fast, lämplig veckodag som injektionsdag.

Metotrexatelimineringen är reducerad hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts (se avsnitt 5.2 och 4.4).

Dosering

Dosering till vuxna patienter med reumatoid artrit:

Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka, administrerad antingen subkutant eller intramuskulärt (se nedan under ”Administreringssätt och behandlingstid”).

Beroende på sjukdomens individuella aktivitet och patientens tolerans kan startdosen eventuellt ökas gradvis med 2,5 mg per vecka. En veckodos på 25 mg bör i allmänhet inte överskridas. Doser som överskrider 20 mg/vecka associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning. Behandlingssvar kan förväntas efter cirka 4 – 8 veckor.

När det terapeutiskt önskvärda resultatet uppnåtts ska dosen sänkas gradvis till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.

Pediatrisk population

Dosering hos barn och ungdomar under 16 år med polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit:

Rekommenderad dos är 10 – 15 mg/m² kroppsyta (BSA)/en gång per vecka. För behandlingsrefraktära fall kan veckodosen ökas upp till 20 mg/m² kroppsyta/en gång per vecka. Ökad övervakningsfrekvens krävs dock om dosen ökas.

Patienter med juvenil idiopatisk artrit ska alltid remitteras till en reumatologexpert med inriktning på behandling av barn och ungdomar.

Detta läkemedel rekommenderas inte till barn under 3 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt 4.4).

Dosering till patienter med psoriasis vulgaris och psoriasisartrit:

Det rekommenderas att en testdos på 5 – 10 mg administreras parenteralt en vecka före behandling så att man kan upptäcka idiosynkratiska biverkningar. Den rekommenderade startdosen är 7,5 mg metotrexat en gång per vecka, administrerad antingen subkutant eller intramuskulärt.

Dosen ska ökas gradvis men ska i allmänhet inte överskrida en veckodos på 25 mg metotrexat. Doser som överskrider 20 mg/vecka kan associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning.

Behandlingssvar kan i allmänhet förväntas efter cirka 2 – 6 veckor. När det terapeutiskt önskvärda resultatet uppnåtts ska dosen sänkas gradvis till lägsta möjliga effektiva underhållsdos.

Dosen ska ökas efter behov, men bör i allmänhet inte överstiga den maximalt rekommenderade veckodosen på 25 mg. I några få sällsynta fall kan en högre dos eventuellt vara kliniskt motiverad, men en sådan dos får inte överstiga en maximal veckodos på 30 mg metotrexat då toxiciteten ökar påtagligt.

Särskilda patientgrupper

Användning till äldre patienter:

Dosreduktion bör övervägas till äldre patienter eftersom lever- och njurfunktion samt folatnivåer minskar med ökande ålder.

Patienter med njurinsufficiens:

Metotrexat bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen bör ställas in på följande sätt:

Kreatininclearance (ml/min)	Dos
> 50	100 %
20 – 50	50 %
< 20	Metotrexat får inte användas

Se avsnitt 4.3.

Patienter med leverinsufficiens:

Metotrexat bör administreras med stor försiktighet, om det alls ska administreras, till patienter med signifikant nuvarande eller tidigare leversjukdom, särskilt om den beror på alkohol. Om bilirubin är  5 mg/dl (85,5 µmol/l) är metotrexat kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Användning till patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutningar, ascites):

Eftersom halveringstiden för metotrexat kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme kan det krävas dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts (se avsnitt 5.2 och 4.4).

Administreringssätt och behandlingstid

Methotrexate Orion 25 mg/ml injektionsvätska, lösning kan ges subkutant eller intramuskulärt.

Sprutan med läkemedel är endast avsedd för engångsbruk.

Behandlingens totala längd bestäms av läkaren.

Observera:

Om den orala appliceringen ändras till parenteral administrering kan det krävas en dosreduktion på grund av den variabla biotillgängligheten för metotrexat efter oral administrering.

Folsyratillskott kan övervägas enligt nuvarande behandlingsriktlinjer.

4.3 Kontraindikationer

Methotrexate Orion är kontraindicerat vid:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1,

• allvarlig nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2),

• alkoholmissbruk,

• allvarlig nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 20 ml/min., se avsnitt 4.2 och avsnitt 4.4),

• befintliga bloddyskrasier såsom benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi,

• allvarliga, akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos och HIV

• sår i munhålan och känd aktiv sjukdom med sår i mag-tarmkanalen,

• graviditet, amning (se avsnitt 4.6),

• samtidig vaccination med levande vacciner.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienterna måste informeras tydligt om att Methotrexate Orion ska ges en gång per vecka, inte varje dag.

Patienter som genomgår terapi bör övervakas på lämpligt sätt så att tecken på eventuella toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och utvärderas så snabbt som möjligt. Därför bör metotrexat endast administreras av, eller under övervakning av, läkare med kunskaper om och erfarenhet av användningen av behandling med antimetaboliter. På grund av risken för allvarliga eller till och med dödliga toxiska reaktioner bör patienten få fullständig information av läkaren om de inneboende riskerna och de rekommenderade säkerhetsåtgärderna. Doser som överskrider 20 mg/vecka associeras med signifikant ökning av toxicitet, särskilt benmärgshämning.

Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och amenorréhos människa under kort tid efter utsatt behandling. Därutöver kan metotrexat orsaka embryotoxicitet, abort och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna på reproduktionen ska därför diskuteras med fertila patienter (se avsnitt 4.6).

Det måste bekräftas att patienten inte är gravid innan Methotrexate Orion administreras.

Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder:

Innan metotrexatterapi inleds eller återupptas efter en viloperiod:

Fullständigt blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter, leverenzymtest, bilirubintest, serumalbumintest, lungröntgen och njurfunktionstester. Om det är kliniskt indicerat, uteslut tuberkulos och hepatit.

Under terapin (minst en gång per månad under de första sex månaderna och sedan var tredje månad):

En ökad övervakningsfrekvens bör övervägas även när dosen höjs.

För psoriasispatienter är behovet av en leverbiopsi före och under terapin kontroversiell. Det behövs mer forskning för att fastställa om seriella leverfunktionstester eller propeptid av typ III-kollagen är tillräckliga för att upptäcka levertoxicitet. Utvärderingen bör utföras från fall till fall och skilja mellan patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer såsom alltför hög alkoholkonsumtion, kvarstående förhöjning av leverenzymer, anamnes på leversjukdom, ärftlig leversjukdom i familjen, diabetes mellitus, fetma och tidigare signifikant exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier och långvarig metotrexatbehandling eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.

Kontroll av leverrelaterade enzymer i serum: Tillfälliga ökningar av transaminaser till två eller tre gånger den övre normalgränsen har rapporterats av patienter med en frekvens på 13 – 20 %. Om ökningen av leverrelaterade enzymer är konstant bör en reduktion av dosen eller avbrott av terapin övervägas.

På grund av en potentiellt toxisk effekt på levern bör patienterna inte ta ytterligare hepatotoxiska läkemedel under behandling med metotrexat om det inte är helt nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller reduceras kraftigt (se avsnitt 4.5). Leverenzymer ska övervakas närmare hos patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid). Samma sak bör tas med i beräkningen vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).

Eftersom metotrexat huvudsakligen elimineras via njurarna kan man förvänta sig höjda serumkoncentrationer vid nedsatt njurfunktion, vilket kan leda till allvarliga oönskade effekter.

Om njurfunktionen kan vara försämrad (t.ex. hos äldre) bör övervakning ske oftare. Detta gäller i synnerhet vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar elimineringen av metotrexat, orsakar njurskador (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska medel) eller som potentiellt skulle kunna leda till försämrad blodbildning. Även dehydrering kan förstärka metotrexattoxiciteten.

Metotrexat ska sättas ut från patienter med pulmonära symtom och en genomgående undersökning ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider sättas in och behandling med metotrexat ska inte återinsättas.

Lungsymtom kräver snabb diagnos och utsättning av metotrexatbehandling. Pneumonit kan förekomma vid alla doser.

Maligna lymfom kan uppkomma hos patienter som får metotrexat i låg dos, i vilket fall behandlingen måste avbrytas. Om lymfomet inte visar tecken på spontan tillbakagång måste cytotoxisk terapi sättas in.

Samtidig administrering av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametoxazol har rapporterats orsaka akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.

Metotrexatelimineringen är reducerad hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (ascites, pleurautgjutningar). Sådana patienter måste övervakas särskilt noga avseende toxicitet och kräver dosreduktion eller i vissa fall att metotrexatadministreringen avbryts. Pleurautgjutningar och ascites bör dräneras innan metotrexatbehandling inleds (se avsnitt 5.2).

Diarré och ulcerativ stomatit kan vara toxiska effekter och kräva att terapin avbryts, i annat fall kan blödande enterit och dödsfall på grund av tarmperforation inträffa.

Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska effekten av metotrexat.

Detta läkemedel rekommenderas inte till barn under 3 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt för denna population (se avsnitt 4.4).

Strålningsinducerad dermatit och ökad solkänslighet med risk för brännskador i huden kan uppkomma igen under metotrexatterapi (”recall”-reaktion). Psoriasislesioner kan förvärras under UV‑strålning och samtidig administrering av metotrexat.

Encefalopati/leukoencefalopati har rapporterats hos onkologiska patienter som behandlats med metotrexat och kan inte uteslutas vid behandling med metotrexat för icke-onkologiska indikationer.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är nästintill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Alkohol, hepatotoxiska läkemedel, hematotoxiska läkemedel

Sannolikheten för att metotrexat ska uppvisa en hepatotoxisk effekt ökar vid regelbunden alkoholkonsumtion och när andra hepatotoxiska läkemedel tas samtidigt (se avsnitt 4.4). Patienter som tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid) bör övervakas med särskild omsorg. Samma sak bör tas med i beräkningen vid samtidig administrering av hematotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin). Incidensen av pancytopeni och hepatotoxicitet kan öka när leflunomid kombineras med metotrexat.

Kombinerad behandling med metotrexat och retinoider såsom acitretin eller etretinat ökar risken för hepatotoxicitet.

Orala antibiotika

Orala antibiotika såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotika kan störa den enterohepatiska cirkulationen genom att inhibera tarmfloran eller hämma den bakteriella metabolismen.

Antibiotika

Antibiotika såsom penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotin kan i enskilda fall reducera njurclearance av metotrexat, så att höjda serumkoncentrationer av metotrexat med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan uppkomma.

Läkemedel med hög plasmaproteinbindning

Metotrexat är plasmaproteinbundet och kan förskjutas av andra proteinbundna läkemedel såsom salicylater, hypoglykemika, diuretika, sulfonamider, difenylhydantoiner, tetracykliner, kloramfenikol och p-aminobensoesyra, och de sura antiinflammatoriska medlen, vilket kan leda till ökad toxicitet om de används samtidigt.

Probenecid, svaga organiska syror, pyrazoler och icke-steroida antiinflammatoriska medel

Probenecid, svaga organiska syror såsom loop-diuretika, och pyrazoler (fenylbutazon) kan reducera elimineringen av metotrexat och högre serumkoncentrationer kan antas inducera högre hematologisk toxicitet. Det finns även en risk för ökad toxicitet när metotrexat i låg dos och icke-steroida antiinflammatoriska medel eller salicylater kombineras.

Läkemedel med oönskade effekter på benmärgen

I fall av medicinering med läkemedel som kan ha oönskade effekter på benmärgen (t.ex. sulfonamider, trimetoprim-sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin); var uppmärksam på risken för uttalat försämrad blodbildning.

Läkemedel som orsakar folatbrist

Samtidig administrering av produkter som orsakar folatbrist (t.ex. sulfonamider, trimetoprim-sulfametoxazol) kan leda till ökad metotrexattoxicitet. Därför är det tillrådligt att vara särskilt försiktig vid befintlig folsyrebrist.

Produkter som innehåller folsyra eller folinsyra

Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller deras derivat kan minska metotrexats effekt.

Andra antireumatiska läkemedel

En ökning av de toxiska effekterna av metotrexat förväntas i allmänhet inte när metotrexat administreras samtidigt med andra antireumatiska läkemedel (t.ex. guldföreningar, penicillamin, hydroxiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, cyklosporin).

Sulfasalazin

Även om kombinationen av metotrexat och sulfasalazin kan orsaka en ökning av effekten av metotrexat och till följd av detta fler biverkningar på grund av inhibering av folsyrasyntesen via sulfasalazin, har sådana biverkningar endast observerats i sällsynta enskilda fall i åtskilliga studier.

Merkaptopurin

Metotrexat höjer plasmanivåerna av merkaptopurin. Kombinationen av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva en dosjustering.

Protonpumpshämmare

Samtidig administrering av protonpumpshämmare såsom omeprazol eller pantoprazol kan leda till interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har lett till fördröjd renal eliminering av metotrexat. I kombination med pantoprazol rapporterades hämmad renal eliminering av metabolit 7‑hydroximetotrexat tillsammans med myalgi och frossa i ett fall.

Teofyllin

Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna bör övervakas när det används samtidigt med metotrexat.

Drycker som innehåller koffein eller teofyllin

Överdriven konsumtion av drycker som innehåller koffein eller teofyllin (kaffe, koffeininnehållande läskedrycker, svart te) bör undvikas under metotrexatterapi.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Metotrexat är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Djurstudier har visat att metotrexat har reproduktionstoxikologiska effekter, särskilt under den första trimestern (se avsnitt 5.3). Metotrexat har visats vara teratogent för människor; det har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Exponering av ett begränsat antal gravida kvinnor (42) ledde till en ökad incidens (1:14) av missbildningar (kraniala, kardiovaskulära samt i extremiteterna). Om behandling med metotrexat har avbrutits före konception har normala graviditeter rapporterats.

Hos fertila kvinnor måste befintlig graviditet uteslutas med säkerhet genom vidtagande av lämpliga åtgärder, t.ex. graviditetstest, innan behandlingen inleds. Kvinnor får inte bli gravida medan de behandlas med metotrexat. Därför skall patienter i sexuellt mogen ålder (kvinnor och män) använda effektiva preventivmetoder under behandling med Methotrexate Orion och minst 6 månader efter behandling (se avsnitt 4.4). Om en kvinna ändå skulle bli gravid under denna period bör hon få medicinsk rådgivning om risken för oönskade reaktioner för barnet på grund av metotrexatbehandlingen.

Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt bör alla kvinnor som vill bli gravida konsultera ett rådgivningscenter för genetik, om möjligt redan före terapin, och män bör söka rådgivning om möjligheten att bevara sperma innan terapin inleds.

Amning

Eftersom metotrexat passerar över i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammande spädbarn är behandlingen kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Om behandling är nödvändig under amningsperioden ska amningen avslutas före behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Centralnervösa symtom såsom trötthet och yrsel kan förekomma under behandling, därför i enstaka fall kan metotrexat ha mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

De mest relevanta biverkningarna är hämning av det hematopoetiska systemet och mag-tarmstörningar.

Följande rubriker används för att organisera biverkningarna efter frekvens:

Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Mycket sällsynta: Det har kommit rapporter om enskilda fall av lymfom vilka gick tillbaka i ett antal fall när behandling med metotrexat hade avbrutits. I en studie nyligen kunde man inte fastställa att metotrexatterapi ökar incidensen av lymfom.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga: Leukopeni, anemi, trombopeni.

Mindre vanliga: Pancytopeni.

Mycket sällsynta: Agranulocytos, allvarliga förlopp av benmärgshämning.

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: Påskyndande av diabetes mellitus.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, trötthet, dåsighet.

Mindre vanliga: Yrsel, konfusion, depression.

Mycket sällsynta: Nedsatt syn, smärta, muskulär asteni eller parestesi i extremiteterna, förändrat smaksinne (metallsmak), konvulsioner, meningism, paralys.

Ingen känd frekvens: Leukoencefalopati.

Ögon

Sällsynta: Synstörningar.

Mycket sällsynta: Retinopati.

Hjärtat

Sällsynta: Perikardit, perikardiell utgjutning, perikardiell tamponad.

Blodkärl

Sällsynta: Hypotoni, tromboembolihändelser.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Pneumoni, interstitiell alveolit/pneumonit ofta associerad med eosinofili. Symtom som tyder på potentiellt allvarlig lungskada (interstitiell pneumonit) är: torr, improduktiv hosta, andnöd och feber (se avsnitt 4.4).

Sällsynta: Lungfibros, Pneumocystis carinii-pneumoni, andnöd och bronkialastma, pleurautgjutning.

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Stomatit, dyspepsi, illamående, förlorad aptit.

Vanliga: Orala sår, diarré.

Mindre vanliga: Faryngit, enterit, kräkning.

Sällsynta: Gastrointestinala sår.

Mycket sällsynta: Hematemes, hematorré, toxisk megakolon.

Lever och gallvägar (se avsnitt 4.4)

Mycket vanliga: Förhöjda transaminaser.

Mindre vanliga: Cirros, fibros och fettdegeneration av levern, sänkt serumalbumin.

Sällsynta: Akut hepatit.

Mycket sällsynta: Leversvikt.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Exantem, erytem, pruritus.

Mindre vanliga: Ljussensibilisering, håravfall, ökning av reumatoida noduli, herpes zoster, vaskulit, herpesliknande eruptioner i huden, urticaria.

Sällsynta: Ökad pigmentering, akne, ekkymos.

Mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), ökade pigmentförändringar på naglarna, akut paronyki, furunkulos, telangiektasi.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: Artralgi, myalgi, osteoporos.

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Inflammation och sår i urinblåsan, njurinsufficiens, störd miktion.

Sällsynta: Njursvikt, oliguri, anuri, elektrolytstörningar.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Inflammation och sår i vagina.

Mycket sällsynta: Förlust av libido, impotens, gynekomasti, oligospermi, störd menstruation, vaginal flytning.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Sällsynta: Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock, allergisk vaskulit, feber, konjunktivit, infektion, sepsis, försämrad sårläkning, hypogammaglobulinemi.

Mycket sällsynta: Lokal skada (bildande av steril abscess, lipodystrofi) vid injektionsstället efter intramuskulär eller subkutan administrering.

Uppkomsten och allvarlighetsgraden av biverkningar beror på dosnivån och administreringsfrekvensen. Eftersom allvarliga biverkningar kan uppkomma även vid lägre doser måste dock patienterna övervakas regelbundet av läkaren med korta intervall.

Subkutan applicering av metotrexat tolereras väl lokalt. Endast lindriga hudreaktioner har observerats, vilka avtar under terapin.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom på överdosering

Toxicitet av metotrexat påverkar främst det hematopoetiska systemet.

Behandlingsåtgärder i fall av överdosering

Kalciumfolinat är den specifika antidoten för att neutralisera de toxiska biverkningarna av metotrexat.

I fall av oavsiktlig överdosering bör en dos kalciumfolinat likvärdig med eller högre än den skadliga dosen metotrexat administreras intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och doseringen ska fortsätta tills serumnivåerna av metotrexat ligger under 10^‑7 mol/l.

I fall av massiv överdosering kan det bli nödvändigt med vätsketillförsel och urinalkalisering för att förhindra att metotrexat och/eller dess metaboliter fälls ut i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visats förbättra metotrexateliminering. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats med akut, intermittent hemodialys med en dialysapparat med hög flödeshastighet.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Folsyraanaloger

ATC-kod: L01BA01

Antireumatiskt läkemedel för behandling av kroniska, inflammatoriska reumatiska sjukdomar och polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit. Immunmodulerande och antiinflammatoriskt medel.

Verkningsmekanism

Metotrexat är en folsyraantagonist som tillhör klassen cytotoxiska medel som kallas antimetaboliter. Det verkar genom kompetitiv inhibition av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar sålunda DNA- och RNA-syntesen. Det har ännu inte klarlagts om effekten av metotrexat vid behandling av psoriasis, psoriasisartrit och reumatoid artrit beror på en antiinflammatorisk eller en immunsuppressiv effekt och i vilken omfattning en metotrexatinducerad ökning av extracellulär adenosinkoncentration vid inflammerade ställen bidrar till dessa effekter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biotillgängligheten för subkutan, intravenös och intramuskulär injektion är jämförbar och nästan 100 %.

Distribution

Cirka 50 % av metotrexat är bundet till serumproteiner. När läkemedlet distribueras till kroppens vävnader återfinns höga koncentrationer i form av polyglutamater särskilt i lever, njurar och mjälte, vilka kan dröja kvar i veckor eller månader. Administrerat i små doser passerar metotrexat ut i likvorn i minimala mängder.

Metabolism

Cirka 10 % av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras i levern. Den huvudsakliga metaboliten är 7‑hydroximetotrexat.

Eliminering

Utsöndring sker, främst i oförändrad form, primärt renalt via glomerulär filtrering och aktiv sekretion i proximala tubuli.

Cirka 5 – 20 % metotrexat och 1 – 5 % 7‑hydroximetotrexat elimineras biliärt. Uttalad enterohepatisk cirkulation äger rum.

Den terminala halveringstiden är i medeltal 6 – 7 timmar och uppvisar avsevärd variation (3 – 17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala längden hos patienter med ett tredje distributionsutrymme (pleurautgjutning, ascites).

Särskilda populationer

I fall av nedsatt njurfunktion fördröjs elimineringen avsevärt. Uppgift saknas om försämrad eliminering när det gäller nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kronisk toxicitet

Studier av kronisk toxicitet på mus, råtta och hund visade toxiska effekter i form av gastrointestinala lesioner, myelosuppression, och levertoxicitet.

Mutagen och carcinogen potential

Långtidsstudier på råtta, mus och hamster visade inga tecken på carcinogenicitet av metotrexat. Metotrexat inducerar gen- och kromosommutationer både in vitro och in vivo. En mutagen effekt kan förväntas hos människa.

Reproduktionseffekter

Teratogena effekter har visats hos fyra arter (råtta, mus, kanin, katt). Hos rhesusapor visades inte några missbildningar relevanta för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektioner

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvara de förfyllda sprutorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Läkemedlet finns tillgängligt i förfyllda sprutor av klart glas (typ I) med 1 ml kapacitet med en kolvpropp av klorbutylgummi (typ I) med fast injektionsnål och nålskydd.

0,3 ml förfylld spruta, finns i förpackning med 1, 4, 5, 6, 10 eller 12 sprutor.

0,4 ml förfylld spruta, finns i förpackning med 1, 4, 5, 6, 10 eller 12 sprutor.

0,6 ml förfylld spruta, finns i förpackning med 1, 4, 5, 6, 10 eller 12 sprutor.

0,8 ml förfylld spruta, finns i förpackning med 1, 4, 5, 6, 10 eller 12 sprutor.

1,0 ml förfylld spruta, finns i förpackning med 1, 4, 5, 6, 10 eller 12 sprutor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Hanterings- och destruktionssättet måste överensstämma med det för andra cytotoxiska preparat i enlighet med gällande anvisningar. Gravid hälso- och sjuk vårdpersonal ska inte hantera och/eller administrera detta läkemedel.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska medel.

Metotrexat bör inte komma i kontakt med hud eller slemhinnor. I händelse av kontaminering, måste det drabbade området sköljas omedelbart med rikligt med vatten.

Detta läkemedel ska inspekteras visuellt före användning. Använd inte detta läkemedel om lösningen inte är klar eller innehåller partiklar eller om förpackningen är skadad.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Esboo

Finland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

50928

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2015-04-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-04-16