iMeds.se

Methotrexate Teva

Information för alternativet: Methotrexate Teva 100 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Methotrexate Teva 100 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En ml innehåller metotrexat 100 mg.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt se 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.


pH = 7,5-8,8


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Parenteral behandling vid akut leukemi, maligna lymfom, osteogena sarkom, avancerad urinblåsecancer, bröstcancer och maligna trofoblastiska tumörer, småcellig lungcancer och skivepiteltumörer i huvud- och halsregionen.


4.2 Dosering och administreringssätt


Behandling med Methotrexate Teva bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Peroral administrering av metotrexat upp till 30 mg/m2 är möjlig medan högre doser bör tillföras parenteralt. Metotrexat ges då intravenöst och intraarteriellt.

Dosen beräknas efter kroppsyta eller kroppsvikt. Methotrexate Teva kan användas enligt dosregimerna: Konventionell lågdosbehandling utan antidotbehandling och högdosbehandling med antidotbehandling.

OBS! Methotrexate Teva 100 mg/ml är en hyperton lösning och får inte administreras intratekalt.


Konventionell lågdosbehandling: Till vuxna 30–50 mg/m2 kroppsyta intravenöst per vecka, fördelat på en eller flera doser.


Högdosbehandling: Vid flera maligna sjukdomstillstånd bl a maligna lymfom, osteogena sarkom och högriskpatienter med akut lymfatisk leukemi blir effekten bättre vid högdosbehandling med 1 000 mg metotrexat eller mer per m2 kroppsyta administrerat under 24 timmar. Effekten upphävs därefter 24–36 timmar efter metotrexat-infusionens början genom tillförsel av antidot.

I konsolideringsfasen vid akut lymfatisk leukemi ges metotrexat intravenöst administrerat under 24 timmar följt av antidotbehandling.

Vid högmaligna lymfom ges metotrexat i intermediärdos motsvarande

250–500 mg/m2 kroppsyta intravenöst under 1–2 timmar följt av antidot 24 timmar efter metotrexat-infusionens början.

Vid högre doseringar är det viktigt med riklig vätsketillförsel och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av metotrexat i njurtubuli. En förutsättning för behandling i högre doser är att koncentrationen av metotrexat i serum kan mätas adekvat.


Antidotbehandling: Folinsyra användes för att upphäva effekten av metotrexat. Folinsyra skall tillföras till dess att metotrexatkoncentrationen i serum är under toxisk nivå. Dosering av folinsyra är beroende av given mängd metotrexat och bör ges till dess att metotrexatkoncentrationen sjunkit under 5×10-8M. Vanlig dos av folinsyra är 15 mg intravenöst var sjätte timme.


Peroral behandling med doser upp till 20 mg/m2/vecka används tillsammans med intravenös tillförsel som underhållsbehandling vid akut lymfatisk leukemi hos barn.


Koncentrat till infusionsvätska 100 mg/ml sättes till intravenös infusion.

Särskilda patientgrupper


Patienter med njurfunktionsnedsättning:

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas efter kreatininclearance och metotrexatkoncentrationer i serum enligt följande:



Patienter med nedsatt leverfunktion

Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvud taget, till patienter med betydande pågående eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad. Metotrexat är kontraindicerat vid bilirubin >5 mg/dl (85,5 µmol/l). I händelse av en konstant ökning av leverrelaterade enzymer ska en sänkt dos eller behandlingsavbrott övervägas.


Pediatrisk population

Metotrexat ska användas med försiktighet till pediatriska patienter. Behandling ska alltid följa aktuella publicerade behandlingsprotokoll för barn.


Äldre

Metotrexat ska ges med stor försiktighet till äldre p.g.a. nedsatt lever- och njurfunktion såväl som låga folsyrareserver, som inträffar med ökande ålder. Dosreduktion bör övervägas och dessa patienter bör övervakas noga för tidiga tecken på toxiska effekter.


Behandlingskontroll

Eftersom metotrexat elimineras huvudsakligen via njurarna skall njurfunktionskontroller utföras såväl före behandlingens insättande som regelbundet under behandlingen. För att förebygga renala fällningar rekommenderas alkalinisering av urinen samt adekvat vätsketillförsel (minst 3 l/dygn).

Leverfunktionskontroller bör utföras regelbundet.

Vid tecken på leukopeni rekommenderas utsättande av Methotrexate Teva.

Benmärgsbiopsi utföres 1–2 gånger i månaden.

Symtom från lungorna (särskilt torr, ickeproduktiv hosta) kan medföra att behandlingen måste avbrytas och en noggrann undersökning av lungorna bör utföras.

Stomatit kan förebyggas och lindras genom munsköljning med folinsyra.

Neurologiska biverkningar är vanligen reversibla efter dosminskning eller seponering.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner (som kan vara dödliga) vid behandling av maligna sjukdomar, ska metotrexat endast användas vid livshotande neoplastiska sjukdomar. Dödsfall har rapporterats vid behandling av maligniteter med metotrexat. Läkaren bör informera patienten om riskerna med behandlingen och patienten ska konstant stå under läkarkontroll.

Patienter som påbörjar metotrexat-behandling ska noggrant följas så att toxiska effekter kan upptäckas omedelbart. Analyser före behandling ska inkludera fullständig blodbild med differentialräkning och trombocyter, hepatit B och C-tester, lever-och njurfunktionstester samt lungröntgen. Metotrexat kan medföra toxiska reaktioner även vid låga doser och det är därför viktigt med täta kontroller av behandlade patienter. De flesta biverkningar är reversibla vid tidig upptäckt.


Metotrexat har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Behandling av neoplastiska sjukdomar rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder om det inte finns klara medicinska bevis för att fördelarna med behandlingen kan förväntas överväga de tänkbara riskerna (se 4.6 ”Fertilitet, graviditet och amning”). Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under den tid det administreras, vilket kan resultera i minskad fertilitet. Dessa effekter kan vara reversibla vid utsättande av behandling.


Tumör-lys-syndrom

Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan metotrexat inducera tumör-lys-syndrom hos patienter med snabbt växande tumörer. Lämplig understödjande behandling och farmakologiska åtgärder kan förhindra eller lindra sådana komplikationer.



Metotrexat och icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

Oväntad allvarlig (ibland dödlig) benmärgsdepression, aplastisk anemi och gastrointestinal toxicitet har rapporterats i samband med samtidig behandling med metotrexat (vanligen i högdos) och icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (se avsnitt 4.5, ”Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner”).



Metotrexat och strålbehandling

Samtidig metotrexat- och strålbehandling kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.


Intratekal och intravenös administrering

Intratekal och intravenös administration av metotrexat kan resultera i akut encefalit och akut encefalopati med möjlig dödlig utgång.



Metotrexat och pleurautgjutning/ascites

Metotrexat elimineras långsamt från vätskeansamling (t.ex. pleurautgjutning, ascites). Detta leder till förlängd terminal halveringstid och oväntad toxicitet. Hos patienter med signifikant ansamling av vätska, rekommenderas dränering av vätskan innan behandling sätts in och att plasmanivåerna av metotrexat följs.


Gastrointestinal toxicitet

Om symtom på gastrointestinal toxicitet som stomatit, diarré, hematemes eller svart avföring uppkommer ska metotrexatbehandlingen utsättas på grund av risken för hemmorragisk enterit och dödsfall orsakat av intestinal perforation eller dehydrering (se avsnitt 4.8, ”Biverkningar”). Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos patienter med peptiskt magsår eller ulcerös kolit.



Hematologisk toxicitet

Metotrexat kan hämma blodbildningen och orsaka anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni och/eller trombocytopeni. Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med underliggande påverkan på blodbildningen (t.ex vid användning av andra hematotoxiska läkemedel). Vid behandling av neoplastiska tillstånd ska metotrexatbehandlingen enbart fortgå om de potentiella fördelarna överväger risken för myelosuppression. Nadir för cirkulerande leukocyter, neutrofiler och blodplättar infaller vanligen mellan 5 och 13 dagar efter en intravenös bolusdos (med återhämtning efter 14 till 28 dagar). Leukocyter och neutrofiler kan ibland uppvisa två nedgångar: den första inom 4 till 7 dagar och därefter en andra nadir efter 12 till 21 dagar, följd av återhämtning. Kliniska följdtillstånd som feber, infektioner och blödningar från olika ställen är att förvänta


Infektion eller immunologiska tillstånd

Metotrexat ska användas med stor försiktighet i samband med aktiv infektion och är vanligtvis kontraindicerad hos patienter med uppenbar nedsättning av immunförsvaret eller där immundefekt påvisas laboratoriemässigt. Pneumoni (som i vissa fall kan leda till andningssvikt) kan uppkomma. Potentiellt dödliga opportunistiska infektioner, såsom Pneumocystis carinii pneumoni, kan uppkomma i samband med metotrexatbehandling. När en patient uppvisar pulmonella symtom, bör risken för Pneumocystis carinii pneumoni beaktas (se avsnitt 4.8).


Immunisering

Metotrexat kan påverka resultaten vid immunologiska tester. Immunisering efter vaccinering kan vara mindre effektiv i samband med metotrexatbehandling. Särskild försiktighet ska iakttas vid latenta, kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av eventuell aktivering. Samtidig vaccination med levande vacciner bör normalt inte ges.



Hudtoxicitet

På grund av risken för fototoxiska reaktioner ska patienten undvika solljus och solarium.

Allvarliga, i vissa fall dödliga hudreaktioner, såsom toxisk epidermal nekrolys (Lyell’s syndom), Stevens-Johnson syndrom och erytema multiforme har rapporterats dagar efter behandling med metotrexat, i enstaka eller upprepade doser.


Insulinberoende diabetes

Patienter med insulinberoende diabetes ska övervakas noggrant på grund av risken för utveckling av levercirrhos och förhöjda transaminasnivåer.


Levertoxicitet

På grund av den potentiellt toxiska effekten på levern ska inte ytterligare hepatotoxiska läkemedel ges under behandling med metotrexat, om det inte är absolut nödvändigt, och alkoholintag bör undvikas eller reduceras kraftigt. Leverenzymerna ska kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt tar andra hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid). Metotrexat har orsakat reaktivering av hepatit B-infektioner och försämring av hepatit C-infektioner, i vissa fall med dödlig utgång. Vissa fall av reaktivering av hepatit B har skett efter utsättande av metotrexat. Kliniska och laboratoriemässiga utredningar bör göras för att undersöka förekommande leversjukdom hos patienter med tidigare hepatit B- eller hepatit C-infektioner. Utifrån dessa utredningar, kan behandling med metotrexat vara olämplig för vissa patienter.


Lymfom

Lymfoproliferativa sjukdomar kan uppkomma hos patienter som genomgår lågdosbehandling med metotrexat, varvid behandlingen med metotrexat ska utsättas. Om tillståndet inte går tillbaka spontant ska cytotoxisk behandling övervägas.


Njurfunktionen

Patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med metotrexat ska kontrolleras med hjälp av njurfunktionstester och urinanalys, eftersom ökade metotrexatkoncentrationer förväntas vid nedsatt njurfunktion, som kan leda till allvarliga biverkningar.


Vid eventuellt nedsatt njurfunktion (t.ex. hos äldre) krävs noggrann kontroll av njurfunktionen. Detta gäller speciellt vid samtidig administrering av läkemedel som påverkar metotrexatutsöndringen, leder till njurskada (t.ex. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller som eventuellt kan leda till hematopoetiska sjukdomar. Dehydrering kan också förstärka toxiciteten hos metotrexat. Alkalisering av urinen och ökning av diuresen rekommenderas.


Andningsorganen

Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, som ofta förknippas med eosinofiler i blodet, kan förekomma och dödsfall har rapporterats. Vid varje uppföljningsbesök ska patienterna kontrolleras med avseende på symtomen, som vanligtvis omfattar dyspné, hosta (speciellt en torr, ickeproduktiv hosta) och feber. Patienterna ska informeras om risken för pneumonit och rådas att omedelbart kontakta läkare om de utvecklar ihållande hosta eller dyspné.


Patienter med lungsymtom ska avsluta behandlingen med metotrexat och en noggrann undersökning (inklusive lungröntgen) ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider initieras och behandlingen med metotrexat ska inte återupptas.


Lungsymtom kräver snabb diagnos och utsättning av metotrexatbehandling. Pneumonit kan förekomma vid alla doser.



Tillstånd med folsyrabrist kan öka risken för metotrexattoxicitet.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Ciprofloxacin

Vid samtidig användning av ciprofloxacin föreligger en risk för minskad utsöndring av metotrexat, vilket kan öka risken för toxicitet.



Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

NSAID-preparat ska inte ges innan eller tillsammans med de höga doser med metotrexat som används vid behandling av bland annat osteosarkom. Samtidig administrering av NSAID och metotrexat i hög dos har rapporterats förhöja och förlänga serumnivåerna av metotrexat, vilket resulterade i dödsfall orsakade av allvarlig hematologisk och gastrointestinal toxicitet. NSAID-preparat och salicylater har rapporterats minska den tubulära sekretionen av metotrexat i djurmodeller och kan öka dess toxicitet genom att öka metotrexatnivåerna. Samtidig behandling med NSAID och låga doser metotrexat ska därför ske med försiktighet.



Leflunomid

Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.





Probenecid

Metotrexat i kombination med probenecid försämrar den renala tubulära transporten och ska därför undvikas.



Penicilliner

Penicilliner kan minska renalt clearance av metotrexat. Hematologisk och gastrointestinal toxicitet har observerats i kombination med hög- och lågdos metotrexat. Samtidig behandling med metotrexat skall därför ske med försiktighet och bör följas upp noggrant.



Perorala antibiotika

Perorala antibiotika, såsom tetracyklin, kloramfenikol och icke absorberbara bredspektrumantibiotika, kan minska den intestinala absorptionen av metotrexat eller påverka den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma tarmfloran och därmed den bakteriella metabolismen av metotrexat. Trimetoprim/sulfametoxazol har i enstaka fall rapporterats förstärka benmärgsdepression hos patienter som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en minskad tubulär sekretion och/eller en additiv antifolateffekt.



Kemoterapeutiska produkter

En ökad njurtoxicitet kan förekomma när höga doser metotrexat ges i kombination med potentiellt nefrotoxiska kemoterapeutika (t.ex. cisplatin).



Strålbehandling

Samtidig behandling med metotrexat och strålning kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.



Cytarabin

Samtidig medicinering med cytarabin och metotrexat kan öka risken för allvarliga neurologiska biverkningar från huvudvärk till förlamning, koma och stroke-liknande episoder.



Levertoxiska produkter

Risken för ökad levertoxicitet när metotrexat ges tillsammans med andra levertoxiska produkter har inte studerats. Levertoxicitet har dock rapporterats i sådana fall. Patienter som behandlas samtidigt med läkemedel med känd hepatotoxisk potential (t.ex. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) skall övervakas noggrant för tecken på eventuell ökad levertoxicitet.



Teofyllin

Metotrexat kan minska clearance av teofyllin. Teofyllinnivåerna ska därför följas vid samtidig behandling med metotrexat.



Merkaptopurin

Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosanpassning.



Läkemedel med hög plasmaproteinbindning

Metotrexat binds till serumalbumin. Andra starkt plasmaproteinbundna läkemedel såsom salicylater, fenytoin och sulfonamider kan öka toxiciteten av metotrexat p g a bortträngning.



Furosemid

Samtidig administrering av furosemid och metotrexat kan ge ökade koncentrationer av metotrexat genom kompetitiv hämning av tubulär sekretion.



Vitaminer

Vitaminpreparat innehållande folsyra eller dess derivat kan medföra sämre respons på systemiskt tillfört metotrexat, emellertid kan tillstånd med folsyrebrist ge ökad risk för metotrexattoxicitet.



Protonpumpshämmare

Litteraturdata pekar på att samtidig administrering av protonpumpshämmare och metotrexat, särskilt vid höga doser, kan orsaka förhöjda och förlängda plasmanivåer av metotrexat och/eller dess metabolit och eventuellt leda till metotrexattoxicitet.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet: Metotrexat kan orsaka fosterdöd, embryotoxitet, abort eller teratogena effekter om det ges till gravida kvinnor. Under graviditet, speciellt under den första trimestern, skall cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Behandling med metotrexat under första trimestern har givit hög frekvens missbildningar (framför allt kraniella och missbildning i extremiteter).


Amning: Metotrexat passerar över i modersmjölken i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser. Amning skall därför avbrytas under behandling med metotrexat.


Fertilitet: Kvinnor i fertil ålder ska inte behandlas med metotrexat förrän graviditet har uteslutits och de ska vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om de skulle bli gravida under pågående behandling. Eftersom spermieutvecklingen hos mannen kan påverkas av metotrexat ska graviditet undvikas om endera partnern behandlas med metotrexat. Optimalt tidsintervall mellan avbrytande av metotrexatbehandling av endera partner och graviditet är inte fastställt. Rekommenderade tidsintervall i publicerad litteratur varierar mellan tre månader och ett år.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Vanliga biverkningar av Methotrexate Teva såsom yrsel och kräkningar kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Konventionell behandling och högdosbehandling

Biverkningsfrekvensen och svårighetsgraden är beroende av den tillförda dosen, expositionstiden och administreringssättet.

Behandling med folinsyra vid högdosterapi kan motverka eller lindra flertalet biverkningar.


Organsystem-

klass

Mycket

vanliga (1/10)

Vanliga

(1/100 till <1/10)

Mindre vanliga

(1/1 000 till <1/100)

Sällsynta (1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Infektioner

och

infestationer

Pneumonia, herpes zoster

Cystit, vaginit, ökad infektionskänslighetOpportunistiska infektioner orsakade av bl a cytomegalovirus, Listeria monocytogenes, Pneumocystis carinii och Mycobacterium tuberkulosis.

Sepsis, faryngit

Nokardios (infektion med Nokardia-bakterier), Histo-plasmos, Krypto-kockos, herpes simplex-hepatit, disseminerad herpes simplex och furunkulos.

Hjärtat



Perikardit, perikardiell utgjutning

Blodet

och lymfsystemet

Leukopeni, trombocyto-peni

Benmärgs-depression, anemi, pancytopeni

Megaloblastisk anemi

Aplastisk anemi, neutropeni och lymfadeno-pati

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktiska reaktioner, immunsuppression

Hypogamma

globulinemi

Metabolism

och nutrition

Påskyndande av diabetes

Psykiska störningar


Ändrat stämningsläge

Minskad libido

Centrala

och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Hemipares, konvulsioner.

Yrsel, leukoencefalopati (efter höga intravenösa doser, intratekal administration eller låga doser av metotrexat efter kranial-spinal strålterapi)

Kognitiv dysfunktion (temporär), pares, talsvårigheter utan närmare specifikation inklusive dysartri och afasi. Encefalopati vid högdosbehandling, epileptiska anfall

Sensorisk störning

Ögon

Konjunktivit

Ögonirritation, synrubbningar, dimsyn

Övergående blindhet, synförlust

Neoplasier, benigna och maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Lymfom

Tumörlys-syndrom, lymfoproli-ferativa sjukdomar

Blodkärl

Vaskulit i händer och fötter

Tromboembolier (inklusive arteriell trombos, cerebral trombos, tromboflebit, djupa ventromboser och lungemboli)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Interstitiell pneumonit med ickeproduktiv hosta, andningssvårig-heter och feber (kan vara dödlig)

Lungfibros

Kronisk interstitiell lung-

sjukdom

Magtarmkanalen

Buksmärta, stomatit, illamående och kräkningar Anorexi

Diarré

Gastrointestinala blödningar och ulcerationer,

Enterit,

Gingivit, melaena

Hematemes

Lever och gallvägar

Hepatit vid högdos-behandling under lång tid. Övergående transaminas-ökningar efter enstaka injektioner

Fettlever fibros och cirrhos

Levertoxicitet, akut hepatit

Leveratrofi, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag vid högdos-behandling i form av erytem, pruritus, urtikaria

Hudutslag vid konventionella doser i form av erytem, pruritus, urtikaria. Alopeci, särskilt vid högdos- och långtidsbehandling under lång tid. Reaktivering av fototoxicitet vid högdosbehandling

Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Aggravering av nodulus, ekkymos, akne, erythema multiforme, sår i huden, uppblossande av psoriasis.

Telangi-ektasier.

Muskuloskeletala systemet, bindväv och ben

Artralgi, myalgi osteoporos

Njurar och urinvägar

Nedsatt njurfunktion, särskilt efter högdos-behandling

Nedsatt njurfunktion efter konventionella doser. Dysuri, nefropati

Azotemi, hematuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Fertilitetsstörningar i form av defekt oogenes och spermatogenes oligospermi, menstruations-rubbningar och infertilitet

Inflammation och sårbildning i vagina

Impotens

Graviditet, puerperium och perinatalperiod


Abort

Medfödda och/eller genetiska störningar

Fetala missbildningar

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer


Stressfraktur

Undersökningar

Höga leverenzym-värden

Minskade serum-albumin nivåer

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mukosit

Sjukdoms-känsla, trötthet

Feber

Plötslig död

Psoriasislesioner kan förvärras vid samtidig exponering för metotrexat och ultraviolett strålning. Strålningsinducerad dermatit och ökad solkänslighet med risk för brännskador kan uppkomma igen under metotrexatbehandling (så kallad minnesreaktion).


Beskrivning av utvalda biverkningar vid intratekal behandling

Den akuta formen är en kemisk araknoidit som yttrar sig som huvudvärk, smärta i rygg eller axlar, nackstelhet och feber.


Den subakuta formen kan omfatta förlamning, oftast övergående, parapares/paraplegi associerat med engagemang av en eller flera spinalnervsrötter, nervpareser och cerebellär dysfunktion.


Den kroniska formen är en leukoencefalopati manifesterad som irritabilitet, förvirring, ataxi, spasticitet, enstaka kramper, demens, somnolens, koma och i sällsynta fall död. Denna centrala nervsystems toxicitet kan vara progressiv. Det finns bevis för att kombinerad användning av kranial strålning och intratekal administrering av metotrexat ökade förekomsten av leukoencefalopati. Tecken på neurotoxicitet (hjärnhinneretning, övergående eller permanent pares, encefalopati) ska följas efter intratekal administrering av metotrexat.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via nedan adress


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Erfarenhet av överdosering med produkten har i allmänhet varit i samband med oral och intratekal behandling även om överdosering i samband med intravenös och intramuskulär administrering också har rapporterats.


Rapporter om peroral överdosering har ofta berott på oavsiktligt dagligt intag i stället för veckovis. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering inkluderar de symtom och tecken som ses vid farmakologiska doser, speciellt hematologiska och gastrointestinala reaktioner såsom leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression, mucosit, stomatit, oralulceration, illamående, kräkningar, gastrointestinal ulceration, gastrointestinal blödning. I vissa fall rapporterades inga symtom. Det finns rapporter om dödsfall i samband med överdosering. I dessa fall rapporterades även tillstånd med sepsis eller septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.


Intratekal överdosering ger oftast CNS-symtom inkluderande huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper eller konvulsioner och akut toxisk encefalopati. I vissa fall har inga symtom rapporterats. Det finns rapporter om dödsfall efter intratekal överdosering. I dessa fall har bråck i lill-hjärnan samtidigt med förhöjt intrakranialt tryck och toxisk encefalopati även rapporterats.


Rekommenderad behandling:

Antidotbehandling: Folinsyra bör tillföras parenteralt och dosen bör vara minst lika stor som den tillförda dosen av metotrexat och helst ges inom 1 timme. Folinsyra är indicerat för att minimera toxiciteten och motverka effekterna av en metotrexatöverdos. Folinsyrabehandling ska sättas in så fort som möjligt. Allteftersom tidsintervallet mellan tillförsel av metotrexat och insättande av folinsyra ökar, minskar den toxicitetsdämpande effekten hos folinsyra. Uppföljning av serumkoncentrationen av metotrexat är nödvändig för att kunna bestämma optimal folinsyrados samt behandlingens längd.


I händelse av kraftig överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen krävas för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i renala tubuli. Varken standardhemodialys eller peritonealdialys har visat sig öka elimineringen av metotrexat.Vid överdosering av metotrexat kan akut intermittent hemodialys med användande av hög-permeabel dialysator prövas.


Intratekal överdosering kan kräva intensiva systemiska understödjande åtgärder såsom systemiskt tillförd folinsyra i hög dos, alkaliskdiures, akut CSF-dränering och ventrikulolombar perfusion.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, folsyraanaloger


ATC-kod: L01BA01


Den verksamma substansen i Methotrexate Teva, metotrexat, är en folsyraantagonist. Den hämmar enzymet folsyrareduktas som omvandlar folsyra till tetrahydrofolsyra, vilken är nödvändig för DNA-syntes och cellbildning. Metotrexat tas upp i cellen via samma transportsystem som folaterna och verkar på så sätt genom konkurrens i transportsystemet in i cellen. Metotrexat är S-fasspecifikt. Mycket höga doser metotrexat kan ges genom att man kan styra effekten genom tillförsel av folsyraderivat. Vid behandling på detta sätt synes normala celler klara sig bättre än maligna.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Efter intravenös tillförsel uppnås maximal serumkoncentration efter ½ till 1 timme. Proteinbindningen är ca 50%. Metotrexat diffunderar med lätthet ut i vävnaderna och passerar också in i cerebrospinalvätskan speciellt vid högdosbehandling.

90% av substansen utsöndras oförändrad i urin inom 24 timmar.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Natriumhydroxid, saltsyra, vatten för injektionsvätskor.


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns under 6.6.


6.3 Hållbarhet


30 månader


Ur mikrobiologisk synpunkt bör färdigställd infusionslösning användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2ºC-8ºC, om inte spädning har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i ytterkartongen (ljuskänsligt).


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Injektionsflaska av ofärgat glas.


Förpackningsstorlekar:

1x10 ml, 10x10 ml, 1x50 ml


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Infusionskoncentrat är blandbara dels med natriumklorid 9 mg/ml i Methotrexate Teva-koncentrationer 2,5–50 mg/ml dels med glukos 55 mg/ml i Methotrexate Teva-koncentrationer upp till 50 mg/ml.


Skyddsinstruktion vid beredning av Methotrexate Teva

Liksom med andra cytostatika måste försiktighet iakttas vid hanteringen.

Använd om möjligt alltid skyddsbox vid arbete med Methotrexate Teva, varvid skyddshandskar och skyddsrock tages på. Om skyddsbox inte finns kompletteras utrustningen med munskydd och skyddsglasögon.


Använda flaskor, kanyler, sprutor, etc skall betraktas som riskavfall och omhändertagas enligt gällande instruktion för handhavande av riskavfall.


Gör enligt följande om spill av Methotrexate Teva skulle ske:


Kommer Methotrexate Teva på huden, skölj med stora mängder rinnande kallt vatten och tvätta sedan noggrant med tvål och vatten. Vid kvarstående besvär, uppsök läkare.


Kommer Methotrexate Teva i ögonen, skölj mycket noga med stora mängder kallt vatten. Uppsök omedelbart ögonläkare.


Beträffande administreringsteknik och hanteringsföreskrifter hänvisas till Arbetsmiljöverkets gällande föreskrifter om cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


10155


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 1985-02-01

Datum för den senaste förnyelsen: 2007-07-01



10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-03-17


13