produktresumé

MIGARD 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg frovatriptan (som succinatmonohydrat).

Hjälpämne(n) med känd effekt: cirka 100 mg laktos per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett (tablett).

Rund, välvd, vit, filmdragerad tablett med prägling ”m” på den ena sidan och ”2,5” på den andra.

Akut behandling av huvudvärksfasen vid migränattacker med eller utan aura.

MIGARD är indicerat hos vuxna.

Dosering

Frovatriptan skall tas så snart som möjligt efter att en migränattack börjat, men är även verksamt om det tas i ett senare skede. Frovatriptan skall inte användas profylaktiskt.

Om patienten inte svarar på den första dosen frovatriptan, skall en andra dos inte tas för samma anfall, eftersom ingen nytta har kunnat påvisas.

Frovatriptan kan tas vid efterföljande migränattacker.

Vuxna (18 till 65 års ålder)

Den rekommenderade dosen frovatriptan är 2,5 mg.

Om huvudvärken återkommer efter en första lindring, kan en andra dos tas, förutsatt att minst 2 timmar har förflutit sedan första dosen togs.

Den totala dygnsdosen skall inte överskrida 5 mg per dag.

Pediatrisk population (under 18 år)

Säkerhet och effekt för MIGARD för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Frovatriptan rekommenderas därför inte till denna åldersgrupp. Inga data finns tillgängliga.

Äldre (över 65 år)

Det finns ännu endast begränsad dokumentation för frovatriptan hos patienter över 65 år. Frovatriptan rekommenderas därför inte till denna patientkategori.

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion (se 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering krävs inte för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se 5.2 Farmakokinetiska egenskaper). Frovatriptan är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se 4.3 Kontraindikationer).

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna skall sväljas hela med vatten.

Frovatriptan skall endast användas i de fall migrändiagnosen är klart säkerställd.

Frovatriptan är inte indicerat för behandling av hemiplegisk, basilaris- eller oftalmoplegisk migrän.

Liksom vid övrig akut migränbehandling, måste andra, potentiellt allvarliga, neurologiska tillstånd uteslutas, innan patienter utan tidigare migrändiagnos eller migränpatienter med atypiska symtom behandlas. Observera att migränpatienter löper en ökad risk att drabbas av vissa cerebrovaskulära tillstånd (t.ex. CVI eller TIA).

Säkerheten och effekten hos frovatriptan administrerat under aurafasen, innan huvudvärksfasen av migrän börjat, har inte fastställts.

Liksom för andra 5-HT₁-receptoragonister, skall frovatriptan inte ges till patienter med risk för koronarkärlssjukdom (CAD), inklusive storrökare eller personer som använder nikotinersättningsmedel, utan föregående kardiovaskulär utvärdering (se 4.3 Kontraindikationer). Postmenopausala kvinnor och män över 40 års ålder med dessa riskfaktorer måste ägnas särskild uppmärksamhet.

Dessa kardiovaskulära utvärderingar kan dock inte identifiera alla patienter med hjärtsjukdom. I mycket sällsynta fall har allvarliga kardiovaskulära sjukdomstillstånd förekommit utan någon känd underliggande kardiovaskulär sjukdom, när 5-HT₁-receptoragonister administrerats.

Övergående symtom inkluderande bröstsmärta och tryckkänsla, som kan vara intensiva och stråla upp mot halsen (se 4.8 Biverkningar) kan förknippas med tillförsel av frovatriptan. Vid misstanke om att sådana symtom kan tyda på hjärtischemi, får ytterligare doser av frovatriptan inte ges och kompletterande undersökningar skall göras.

Patienten bör informeras av tidiga tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner inklusive kutana reaktioner, angioödem och anafylaxi (se avsnitt 4.8). Om allvarliga allergiska eller överkänslighetsreaktioner uppkommer ska behandlingen med frovatripan omedelbart avbrytas och ska inte administreras igen.

Det tillråds att man väntar 24 timmar efter användning av frovatriptan, innan administrering av läkemedel av ergotamintyp. Minst 24 timmar bör förflyta efter administrering av ett ergotamininnehållande preparat innan frovatriptan ges (se 4.3 Kontraindikationer och 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Vid alltför frekvent användning (upprepad administrering flera dagar i följd motsvarande missbruk av preparatet), kan den aktiva substansen ackumuleras och därmed ge upphov till ett ökat antal biverkningar. Förlängt användande av smärtlindrare för huvudvärk kan förvärra värken. Om denna situation upplevs eller misstänks skall medicinsk rådgivning erhållas och behandlingen avbrytas. Möjligheten för överanvändande av läkemedel mot huvudvärk (MOH) skall tas i beaktande hos patienter som har frekvent eller daglig huvudvärk trots (eller på grund av) regelbunden medicinering för huvudvärk.

Överskrid inte den rekommenderade dosen frovatriptan.

Detta läkemedel innehåller laktos och bör därför inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Biverkningar kan vara mer vanligt förekommande vid samtidig användning av triptaner

(5HT agonister) och naturläkemedel eller andra produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).

KONTRAINDIKATIONER FÖR Samtidig användning

Ergotamin och derivat av ergotamin (inklusive metysergid) och andra 5 HT₁-agonister

Risk för hypertension och koronar vasokonstriktion på grund av additiva vasospastiska effekter vid samtidig användning för samma migränattack (se 4.3 Kontraindikationer).

Effekterna kan vara additiva. Ett intervall på minst 24 timmar efter administrering av produkter av ergotamintyp rekommenderas innan frovatriptan ges. Omvänt rekommenderas det att man väntar 24 timmar efter administrering av frovatriptan, innan man tar produkter av ergotamintyp (se 4.4 Varningar och försiktighet).

SAMTIDIG ANVÄNDNING EJ REKOMMENDERAD

Monoaminooxidashämmare

Även om frovatriptan inte är ett substrat för MAO-A, kan potentiella risker för serotonergt syndrom eller hypertoni inte uteslutas (se 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

SAMTIDIG ANVÄNDNING SOM KRÄVER FÖRSIKTIGHET

Selektiva serotoninåterupptagshämmare (citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin)

Potentiell risk för hypertension, koronar vasokonstriktion eller serotonergt syndrom.

För att undvika detta syndrom är det viktigt att inte överskrida den rekommenderade dosen.

Metylergometrin

Risk för hypertension och koronar vasokonstriktion.

Fluvoxamin

Fluvoxamin är en potent cytokrom CYP1A2-hämmare och vid samtidig användning har blodkoncentrationen av frovatriptan visat sig öka med 27-49%.

Orala antikonceptionella medel

Hos kvinnor som använde orala antikonceptionsmedel, var koncentrationen av frovatriptan 30% högre än hos kvinnor som inte använde orala antikonceptionsmedel. Ingen ökning i biverkningsprofilen rapporterades.

Hypericum perforatum (johannesört) (oral administrering)

Som vid användning av andra triptaner kan risken för förekomst av serotonergt syndrom öka.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av frovatriptan hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. MIGARD rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om det inte är helt nödvändigt.

Amning

Det är okänt om frovatriptan/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Frovatriptan och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölken hos digivande råttor med en maximikoncentration i mjölk fyrfaldigt högre än maximala blodkoncentrationer.

En risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

MIGARD rekommenderas inte under amning, om det inte är nödvändigt. I detta fall skall amning undvikas 24 timmar efter tillförsel.

Inga studier har genomförts för att studera effekten på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Migrän eller behandling med frovatriptan kan orsaka dåsighet. Patienterna skall tillrådas att ta ställning till sin förmåga att utföra komplicerade uppgifter såsom bilkörning under migränattacker och efter intag av frovatriptan.

Frovatriptan har administrerats till över 2700 patienter vid rekommenderad dos på 2,5 mg och de vanligaste biverkningarna (<10%) inkluderar yrsel, trötthet, parestesi, huvudvärk och vaskulär rodnad. Biverkningar som rapporterats från kliniska studier med frovatriptan har varit övergående, i allmänhet milda till måttliga och försvunnit spontant. Några symtom som rapporterats som biverkningar kan vara symtom associerade med migränattacken.

Tabellen nedan visar alla biverkningar som anses ha ett samband med behandling med 2,5 mg frovatriptan och har varit mer vanligt förekommande än vid behandling med placebo i de 4 placebokontrollerade studierna. De är listade efter minskande frekvens per organsystem. Biverkningar som har insamlats efter marknadsföringen är markerade med en asterisk *.

Organsystem	Mycket vanliga (1/10)	Vanliga (1/100, <1/10)	Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)	Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)	Mycket sällsynta (<1/10 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Blodet och lymfsystemet				Lymfadenopati
Immunsystemet						överkänslighetsreaktioner* (inkluderande kutana sjukdomar, angioödem och anafylaxi)
Metabolism och nutrition			Dehydrering	Hypoglykemi
Psykiska störningar			Ångest, sömnlöshet, förvirring, nervositet, agitation, depression, depersonali-sation	Onormala drömmar, personlighets-förändring
Centrala och perifera nervsystemet		Yrsel, parestesi, huvudvärk, dåsighet, dysestesi, hypestesi	Dysgeusi, tremor, koncentra-tionsproblem, letargi, hyperestesi, slöhet, yrsel, ofrivilliga muskel- sammandrag-ningar	Amnesia, ökad eller minskad muskeltonus, hyporeflexi, rörelseproblem
Ögon		Synstörning	Ögonsmärta, ögonirritation, fotofobi	Nattblindhet
Öron och balansorgan			Tinnitus, öronsmärta	Öronobehag, öronsjukdom, öronklåda, hyperakusi
Hjärtat			Palpitationer, takykardi	Bradykardi		Hjärtinfarkt*, koronar arteriospasm*
Blodkärl		Flush	Perifer kyla, hypertoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Trånghets-känsla i svalget	Rinit, sinuit, smärta i hals och struphuvud	Näsblod, hicka, hyperventi-lation, andnings-besvär, halsirritation
Mag- tarmkanalen		Illamående, muntorrhet, dyspepsi, buksmärtor	Diarré, dysfagi, flatulens, magbesvär, uppblåst mage	Förstoppning, rapningar, gastroesofagal reflux, irritabel tarm, läppblåsor, läppsmärta, esofageal spasm, blåsor i munslemhin-nan, peptiskt sår, spottkörtel-smärta, stomatit, tandsmärta
Hud och subkutan vävnad		Hyperhidros	Klåda	Erytem, piloerektion, purpura, urticaria
Muskuloskele-tala systemet och bindväv			Muskuloske-letal stelhet, muskuloske-letal smärta, smärta i extremiter, ryggsmärta, artralgi
Njurar och urinvägar			Pollakiuri, polyuri	Nokturi, njursmärta
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Bröstömhet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings stället		Trötthet, obehagskänsla i bröstet	Bröstsmärta, värmekänsla, intolerans för temperatur skillnader, smärta, asteni, törst, tröghet, ökad energi, generell obehags-känsla	Pyrexi
Undersökningar				Förhöjt bilirubin i blodet, sänkt kalcium i blodet, onormal urinanalys
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer				Bett

I två öppna långtidsstudier skilde sig inte de observerade biverkningarna från ovanstående.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

Det finns begränsade data vid överdosering med frovatriptan tabletter. Den största enstaka orala dosen frovatriptan som givits till manliga och kvinnliga patienter med migrän var 40 mg (16 gånger den rekommenderade kliniska dosen på 2,5 mg) och den högsta enstaka dosen som givits till friska manliga personer var 100 mg (40 gånger den rekommenderade kliniska dosen). Båda var inte associerade med biverkningar andra än de som nämnts under avsnitt 4.8.

Efter marknadsintroduktionen har ett allvarligt fall av koronär vasospasm rapporterats efter ett intag av 4 gånger den rekommenderade dosen frovatriptan under tre påföljande dagar hos en patient med migränprofylaxbehandling med ett tricykliskt antidepressivum. Patienten återhämtade sig.

Det finns inte någon specifik antidot för frovatriptan. Halveringstiden för elimination av frovatriptan är cirka 26 timmar (se 5.2 Farmakokinetiska egenskaper).

Det är inte känt vilken effekt hemodialys eller peritonealdialys har på serumkoncentrationerna av frovatriptan.

Behandling

Vid överdosering med frovatriptan skall patienten övervakas noga i minst 48 timmar och ges nödvändig stödjande behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva 5-HT₁-receptoragonister

ATC-kod:N02CC07

Frovatriptan är en selektiv agonist för 5-HT-receptorer, som visar hög affinitet till 5-HT_1B- och 5-HT_1D- bindningsställen vid radioligandanalyser och visar potenta agonisteffekter på

5-HT_1B- och 5-HT_1D-receptorer i funktionella bioanalyser. Den visar markerad selektivitet för 5-HT_1B/1D-receptorer och har ingen signifikant affinitet för 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-, 5-HT₆-,

-adrenoreceptorer eller histaminreceptorer. Frovatriptan har ingen signifikant affinitet till bindningsställen för bensodiazepiner.

Frovatriptan antas verka selektivt på extracerebrala, intrakraniala artärer och därmed hämma den kraftiga dilatationen av dessa kärl vid migrän. Vid kliniskt relevanta koncentrationer framkallade frovatriptan konstriktion av humana isolerade cerebralartärer med liten eller ingen effekt på isolerade humana koronarartärer.

Den kliniska effekten av frovatriptan vid behandling av migränhuvudvärk och åtföljande symtom har undersökts i tre placebokontrollerade multicenterstudier. I dessa studier var frovatriptan 2,5 mg konsekvent överlägset placebo när det gällde effekt på huvudvärk 2 och 4 timmar efter given dos och tid till första effekt. Smärtlindring (minskning från måttlig eller svår huvudvärk till svag eller ingen huvudvärk) efter 2 timmar uppnåddes hos 37-46% för frovatriptan och 21-27% för placebo.

Fullständig smärtlindring efter 2 timmar uppnåddes hos 9-14 % för frovatriptan och

2-3 % för placebo. Maximal effekt med frovatriptan uppnås på 4 timmar.

I en klinisk jämförande studie med frovatriptan 2,5 mg och sumatriptan 100 mg, var effekten av frovatriptan 2,5 mg något lägre än effekten av sumatriptan 100 mg vid 2 och 4 timmar. Biverkningsfrekvensen var något lägre med frovatriptan 2,5 mg jämfört med sumatriptan

100 mg.

Ingen studie som jämför frovatriptan 2,5 mg med sumatriptan 50 mg har gjorts.

Efter en enstaka oral dos av frovatriptan 2,5 mg har övergående ändringar i det systoliska artärblodtrycket (inom normala gränser) observerats hos några äldre friska personer.

Absorption

Efter administrering av en enstaka oral dos på 2,5 mg till friska personer, uppnåddes den högsta plasmakoncentrationen av frovatriptan (C_max) inom 2-4 timmar, och var i genomsnitt 4,2 ng/ml hos män och 7,0 ng/ml hos kvinnor. Den genomsnittliga ytan under koncentrationstidskurvan (AUC) var 42,9 och 94,0 ng.h/ml för män respektive kvinnor. Den orala biotillgängligheten var 22 % hos män och 30 % hos kvinnor. Frovatriptans farmakokinetik skilde sig ej mellan friska frivilliga och migränpatienter och ingen skillnad förelåg i farmakokinetiska parametrar hos patienter under en migränattack eller mellan attacker.

Frovatriptan har i allmänhet visat linjär farmakokinetik över det dosområde som använts i kliniska studier (1 mg till 40 mg).

Föda hade ingen signifikant effekt på biotillgängligheten för frovatriptan, men fördröjde t_max något (ca 1 timme).

Distribution

Distributionsvolymen vid steady-state för frovatriptan efter intravenös administrering av

0,8 mg var 4,2 l/kg hos män och 3,0 l/kg hos kvinnor.

Frovatriptan visade låg bindning till serumproteiner (ca 15 %). Reversibel bindning till blodkroppar var ca 60 % vid steady state utan skillnad mellan män och kvinnor.

Blod: plasmakvoten var ca 2:1 vid jämvikt.

Metabolism

Efter peroral tillförsel av 2,5 mg radioaktivt märkt frovatriptan till friska män, återfanns

32 % av dosen i urin och 62 % i feces. Radioaktivt märkta föreningar som utsöndrades i urin var oförändrat frovatriptan, hydroxyfrovatriptan, N-acetyldesmetylfrovatriptan, hydroxy-N-acetyldesmetylfrovatriptan och desmetylfrovatriptan tillsammans med flera andra metaboliter i låg koncentration. Desmetylfrovatriptan hade ca tre-faldigt lägre affinitet till 5-HT₁-receptorer än modersubstansen. N-acetyldesmetylfrovatriptan hade försumbar affinitet till 5-HT₁-receptorer. Andra metaboliters aktivitet har inte studerats.

Resultaten av invitro-studier har gett starka bevis för att CYP1A2 är det cytokrom-P450-isoenzym som främst är involverat i frovatriptans metabolism. Frovatriptan varken hämmar eller inducerar CYP1A2 invitro.

Frovatriptan hämmar inte humana monoaminoxidas (MAO) enzymer eller cytokrom P450 isoenzymer och har därför liten potential för läkemedelsinteraktioner (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Frovatriptan är inte ett substrat för MAO.

Eliminering

Frovatriptans eliminering är bifasisk med en distributionsfas på 2 - 6 timmar.

Genomsnittlig systemisk clearance var 216 och 132 ml/min hos män respektive kvinnor. Renal clearance utgjorde 38 % (82 ml/min) och 49 % (65 ml/min) av total clearance hos män respektive kvinnor. Den terminala halveringstiden är ca 26 timmar, oberoende av patienternas könsfördelning, dock dominerar den terminala eliminationsfasen först efter ca 12 timmar.

Kön

AUC- och C_max-värden för frovatriptan är lägre (ca 50 %) hos män än hos kvinnor. Detta beror, åtminstone delvis, på samtidig användning av perorala antikonceptionsmedel. Baserat på visad effekt och säkerhet med en dos på 2,5 mg vid klinisk användning, behövs inte någon dosjustering med avseende på kön (se 4.2 Dosering och administreringssätt).

Äldre

Hos friska äldre personer (65 till 77 år) är AUC 73 % högre hos män och 22 % högre hos kvinnor jämfört med yngre personer (18 till 37 år). Ingen skillnad i t_maxeller t_1/2har visats mellan de båda populationerna (se 4.2 Dosering och administreringssätt).

Nedsatt njurfunktion

Grad av systemisk exponering för frovatriptan och dess t_1/2skilde sig inte signifikant hos manliga och kvinnliga personer med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 16 - 73 ml/min), jämfört med friska personer.

Nedsatt leverfunktion

Efter peroral tillförsel hos manliga och kvinnliga personer i åldrarna 44 till 57 år, med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad A och B), låg de genomsnittliga plasmakoncentrationerna av frovatriptan inom det område som iakttagits hos friska unga och äldre personer. Farmakokinetisk och klinisk erfarenhet av frovatriptan hos personer med gravt nedsatt leverfunktion saknas (se 4.3 Kontraindikationer)

Under toxicitetsstudier efter enstaka eller upprepad administrering iakttogs prekliniska effekter endast vid exponeringsnivåer klart överstigande maximala humana exponeringsnivån.

Genotoxicitetsstudier visade ingen kliniskt relevant genotoxisk potential för frovatriptan. Frovatriptan var fetotoxiskt hos råttor, men hos kaniner observerades fetotoxicitet endast vid maternellt toxiska dosnivåer.

Frovatriptan var inte potentiellt karcinogent hos gnagare i karcinogenitetsstudier och i p53

(+/-) musstudier vid betydligt högre exponering än förväntad hos människor.

Tablettkärna

Laktos, vattenfri

Mikrokristallin cellulosa

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Natriumstärkelseglykollat (Typ A)

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry vit:

Hypromellos (E 464)

Titandioxid (E171)

Laktos, vattenfri

Macrogol 3000

Triacetin

Ej relevant.

Blister: 3 år

Burk: 2 år

Förvaras vid högst 30°C.

Blister:Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk:Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

Barnsäkra HDPE burkar innehållande 30 tabletter.
PVC/PE/ACLAR/aluminium-blisterkartor med 1, 2, 3, 4, 6 och 12 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 LUXEMBOURG

17881

2002-03-22 / 2006-10-31

2015-02-11