Mirtazapin Alternova

Information för alternativet: Mirtazapin Alternova 15 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Läkemedelsverket 2015-08-25

PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Mirtazapin Alternova 15 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 15 mg mirtazapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 99 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gula, avlånga och bikonvexa tabletter med brytskåra. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Egentlig depression.

4.2 Dosering och administreringssätt

Administreringsätt

Tabletterna skall sväljas hela med tillräcklig mängd vätska.

Dosering

Vuxna

Startdosen är 15 eller 30 mg, som företrädesvis tas till kvällen. Den dagliga underhållsdosen är vanligtvis mellan 15 och 45 mg dagligen.

Äldre

Samma dos som för vuxna tillämpas, medan dosändringar bör göras med mer försiktighet och under noggrannare övervakning.

Barn och ungdomar under 18 år

Mirtazapin Alternova skall inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år eftersom effekt inte har påvisats i två kliniska korttidsstudier (se avsnitt 5.1) och på grund av säkerhetsmässiga skäl (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Elimineringen av mirtazapin kan vara förlängd hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 40 ml/min). Detta bör tas i beaktande vid förskrivning av mirtazapin till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Clearance för mirtazapin kan vara nedsatt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Detta bör tas i beaktande vid val av dosering och tolkning av den kliniska reaktionen, speciellt hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion då patienter med svårt nedsatt leverfunktion inte studerats (se avsnitt 4.4).

Mirtazapin kan intas en gång dagligen, eftersom halveringstiden är på 20-40 timmar. Läkemedlet bör i början av behandlingen företrädesvis intas till kvällen omedelbart före sänggåendet. Den totala dygnsdosen kan även fördelas på två separata doser som tas på morgonen och till kvällen (den högre dosen bör tas till natten).

De första tecknen på antidepressiv effekt ses vanligtvis inom 2-4 veckor. Efter att ha uppnått optimal klinisk effekt, bör behandlingen fortgå i 4-6 månader varefter en gradvis utsättning bör genomföras.

Om ingen tillräcklig klinisk effekt setts inom 2-4 veckor med maximal dos, bör behandlingen avbrytas.

För att undvika utsättningsreaktioner bör avbrytande av behandling aldrig ske abrupt, utan dosen bör gradvis reduceras över en tillräckligt lång tid (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- Samtidig behandling med monoaminoxidashämmare (MAO) (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Användning hos barn och ungdomar under 18 år

Mirtazapin Alternova skall inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla en patient under 18 år, skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Det är känt att patienter som tidligare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar.

Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Med hänsyn till suicidrisk, framför allt i början av behandlingen, bör man bara skriva ut en begränsad mängd Mirtazapin Alternova filmdragerade tabletter.

Benmärgsdepression

Benmärgsdepression, vanligtvis som granulocytopeni eller agranulocytos, har rapporterats vid behandling med mirtazapin.

I kliniska studier med mirtazapin, har reversibel agranulocytopeni rapporterats som sällsynt biverkning. Agranulocytos, som vanligtvis uppträder efter 4-6 veckors behandling, rapporterats som mycket sällsynt biverkning i biverkningsövervakningen med mirtazapin. De flesta fallen var reversibla men några fall var dödliga. De fatala fallen har framför allt rört patienter över 65 år. Om patienten under behandlingens gång får feber, halsont, stomatit eller andra symptom med antydan på infektion bör behandlingen tillfälligt avbrytas tills dess att resultatet av en fullständig blodbildsundersökning är tillgängligt.

Tillstånd som kräver övervakning

För följande patientgrupper bör särskild försiktighet iakttas och patienterna följas noggrant:

Epilepsi eller organisk hjärnskada. Kliniska erfarenheter har visat att epileptiska krampanfall kan uppträda i sällsynta fall under behandling med mirtazapin. Därför ska Mirtazapin Alternova precis som andra antidepressiva sättas in med försiktighet till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen ska avbrytas om en patient får kramper eller vid en ökning i frekvensen av kramper.
Nedsatt leverfunktion: Efter en oral engångsdos på 15 mg mirtazapin minskade clearance för mirtazapin med ca 35 % hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion. Medelkoncentrationen av mirtazapin i plasma var förhöjd med ca 55 %.
Nedsatt njurfunktion: Efter en oral engångsdos på 15 mg mirtazapin till patienter med måttligt (kreatininclearance < 40 ml/min) eller kraftigt (kreatininclearance ≤ 10 ml/min) nedsatt njurfunktion var clearance för mirtazapin 30 % respektive 50 % lägre jämfört med friska individer. Medelkoncentrationen av mirtazapin i plasma var ca 55 % respektive 115 % högre. Man fann ingen signifikant skillnad hos patienter med svagt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min) jämfört med kontrollgruppen.
Hjärtsjukdomar såsom överledningsstörningar, angina pectoris eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, som alla kräver försiktighet vid insättande av ny medicinering.
Hypotoni.
Diabetes mellitus. Hos patienter med diabetes kan antidepressiva påverka den glykemiska kontrollen. Doseringen av insulin och/eller orala diabetesmedel kan behöva justeras och noggrann övervakning rekommenderas.

Ikterus

Behandlingen skall avbrytas om ikterus uppträder.

Som för andra antidepressiva läkemedel ska man beakta följande:

Exacerbationer av psykotiska symtom kan uppträda när mirtazapin ges till patienter med schizofreni eller andra psykotiska symptom; paranoida tankar kan även förstärkas.
Risken för självmord kvarstår tills dess att maximal terapeutisk effekt har uppnåtts och kan till och med öka initialt under behandlingen, om hämningen och letargin avtar innan en tillräcklig förbättring av stämningen har inträtt.
Även om Mirtazapin Alternova inte är beroendeframkallande kan ett abrupt utsättande efter långtidsbehandling ge utsättningssymtom. Majoriteten av utsättningssymtomen är milda och övergående. Bland de utsättningssymtom som har rapporterats är yrsel, agitation, ångest, illamående, huvudvärk och allmän sjukdomskänsla de som rapporterats mest frekvent. Även om de har rapporterats som utsättningssymtom ska man vara medveten om att dessa symtom kan vara relaterade till grundsjukdomen. Som det framgår av avsnitt 4.2 rekommenderas att man sätter ut mirtazapin gradvis.
När den depressiva fasen vid bipolär sjukdom behandlas kan en övergång till en manisk fas ske. Patienter med mani/hypomani i anamnesen ska övervakas noggrant. Mirtazapin ska sättas ut om en patient överförs i manisk fas
Äldre patienter är ofta mer känsliga för biverkningar. I kliniska studier med mirtazapin har biverkningar inte rapporterats oftare hos äldre än hos andra åldersgrupper; hitintills är den kliniska erfarenheten emellertid fortfarande begränsad.
Serotonergt syndrom kan uppträda när selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) intas tillsammans med andra serotonergt verksamma läkemedel (se avsnitt 4.5). Symtom på serotonergt syndrom kan vara hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonoma störningar med möjliga snabba förändringar av vitala symtom, förändringar i mental status såsom förvirring, irritabilitet och extrem agitation som kan gå över i delirium och koma. Försiktighet bör iakttas och noggrann klinisk uppföljning krävs när dessa aktiva substanser kombineras med mirtazapin. Behandling med mirtazapin skall avbrytas om sådana händelser och stödjande symptomatisk behandling sättas in. Den klinisk-praktiska erfarenheten tycks dock visa att serotonergt syndrom förekommer mycket sällan hos patienter som behandlas med mirtazapin, eller med mirtazapin i kombination med SSRI (se avsnitt 4.8)

Vid behandling med antidepressiva läkemedel bör försiktighet iakttas för patienter med:

miktionsstörningar såsom prostatahypertrofi (även om en försämring inte förväntas, eftersom mirtazapin har en mycket svag antikolinerg effekt).
akut trångvinkelglaukom och förhöjt intraokulärt tryck (även här är risken för att problem uppstår under mirtazapinbehandlingen liten p g a den mycket svaga antikolinerga effekten).
Akatisi/psykomotorisk oro: Användning av antidepressiva har associerats med utveckling av akatisi, som kännetecknas av en obehaglig eller störande rastlöshet och behov av att röra på sig ofta tillsammans med svårigheter att sitta eller stå stilla. Det uppträder oftast under de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symtom kan en höjning av dosen vara skadlig

Hyponatremi

Hyponatremi, troligtvis på grund av felaktig sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH), har rapporterats i mycket sällsynta fall vid användning av mirtazapin. Man ska därför vara försiktig med patienter med ökad risk, som äldre patienter eller patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som är kända för att kunna ge hyponatremi.

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Mirtazapin bör inte intas tillsammans med MAO-hämmare, ej heller inom två veckor efter avslutad behandling med en MAO-hämmande substans. Motsatt ska ca två veckor passera innan patienter som har behandlats med mirtazapin kan behandlas med MAO-hämmare (se avsnitt 4.3).

Mirtazapin kan potentiera de sederande effekterna av bensodiazepiner och andra substanser (de flesta antipsykosmedlen, antihistamin H1-antagonister, opiater). Försiktighet bör iakttas när dessa läkemedel ordineras tillsammans med mirtazapin.

Mirtazapin kan potentiera den sedativa effekten av alkohol. Patienter bör därför avrådas från samtidigt bruk av alkohol vid behandling med mirtazapin.

Om andra serotonerga läkemedel (t ex SSRI, L-tryptophan, triptaner, tramadol, linesolid, litium, johannesört och venlafaxin) används samtidigt med mirtazapin finns det risk för interaktion som kan leda till utveckling av serotonergt syndrom (se avsnitt 4.4). Klinisk erfarenhet har visat att serotonergt syndrom är mycket sällsynt hos patienter som behandlas med mirtazapin ensamt eller i kombination med SSRI eller venlafaxin. Om kombinationen anses vara terapeutiskt nödvändig bör dosförändringar göras med försiktighet och med noggrann kontroll av symtom som tyder på begynnande serotonerg överstimulering.

Mirtazapin 30 mg en gång dagligen gav upphov till en liten, men signifikant ökning av INR hos individer som behandlades med warfarin. Vid högre doser av mirtazapin kan en mer uttalad effekt ej uteslutas. Därför rekommenderas kontroll av INR vid samtidig behandling med warfarin och mirtazapin.

Farmakokinetiska interaktioner

Mirtazapin metaboliseras nästan fullständigt av CYP2D6 och CYP3A4, och i lägre grad av CYP1A2. En interaktionstudie med friska frivilliga visade att paroxetin, en CYP2D6- hämmare, inte påverkar mirtazapins farmakokinetik vid steady-state. Samtidig administrering av den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol ökade mirtazapins maximala plasmanivå och AUC med cirka 40% respektive 50%. Försiktighet bör iakttas vid samtidigt intag av mirtazapin och potenta CYP3A4-hämmare, HIV-proteashämmare, svampmedel av azoltyp, erytromycin eller nefazodon.

Fenytoinoch karbamazepin, inducerare av CYP3A4, medförde att clearance för mirtazapin nästan fördubblades, vilket i sin tur medförde en minskning i mirtazapins plasmakoncentration med 60 % respektive 45 %. När karbamazepin eller en annan inducerare av läkemedelsmetabolism (såsom rifampicin) används samtidigt med mirtazapin kan mirtazapindosen eventuellt behöva höjas. Om behandling med dessa läkemedel avbryts, kan mirtazapindosen eventuellt behöva sänkas.

Vid samtidig behandling med cimetidin (en svag hämmare av CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4) ökade biotillgängligheten för mirtazapin med mer än 50 %. Dosen av mirtazapin bör eventuellt sänkas när samtidigt intag av cimetidin påbörjas, och eventuellt höjas när behandlingen med cimetidin avslutas. Man ska iaktta försiktighet och dosen kan behöva minskas om mirtazapin ges samtidigt som en potent hämmare av CYP3A4, HIV-proteashämmare, azol-antimykotika, erytromycin, cimetidin eller nefazodon.

In vitro data antyder att mirtazapin är en väldigt svag kompetitiv hämmare av CYP 1A2, 2D6 och 3A4.

I interaktionsstudier in vivo påverkade mirtazapin inte farmakokinetiken för risperidon eller paroxetin (CYP2D6-substrat), karbamazepin (CYP3A4-substrat), amitriptylin eller cimetidin.

Ingen relevant klinisk påverkan eller ändring i farmakokinetik har observerats hos människor vid behandling med mirtazapin och litium i kombination.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Inga adekvata data är tillgängliga vad gäller användning av mirtazapin hos gravida kvinnor. Begränsade data från behandling av gravida kvinnor med mirtazapin indikerar ingen ökad risk för medfödda missbildningar. Djurstudier har inte visat några teratogena effekter av klinisk relevans, däremot har reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitetobserverats(se avsnitt 5.3). Risken för människor är dock okänd.

Mirtazapin bör därför inte användas under graviditet om inte behandling av modern efter en noggrann risk/nytta-bedömning fortfarande är indicerad. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor. Om Mirtazapin Alternova används fram till, eller i nära anslutning till förlossning, rekommenderas postnatal uppföljning av det nyfödda barnet för att bedöma eventuella utsättningssymtom

Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Trots att inga studier har undersökt sambandet mellan PPHN och mirtazapinbehandling kan inte den potentiella risken uteslutas då man tar hänsyn till verkningsmekanismen (ökning av serotoninkoncentrationen).

Amning

Mirtazapin utsöndras i bröstmjölk i sådan omfattning att det ammade barnet sannolikt påverkas vid terapeutiska mirtazapindoser. Mirtazapin skall därför inte användas under amning. Djurstudier och begränsade humandata har visat att mirtazapin utsöndras i modersmjölk i mycket små mängder. Beslutet att fortsätta eller sluta med amning respektive fortsätta eller sluta med behandlingen med Mirtazapin Alternova måste tas mot bakgrund av fördelarna med amning för barnet och fördelarna med behandling med Mirtazapin Alternova för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Mirtazapin kan försämra koncentrations- och reaktionsförmågan (framför allt i början av behandlingen). Detta bör beaktas vid utförandet av uppgifter som kräver ökad uppmärksamhet, t ex bilkörning och handhavande av maskinell utrustning.

4.8 Biverkningar

Depressiva patienter uppvisar en rad symtom som liknar mirtazapins olika biverkningar. Det kan därför vara svårt att skilja mellan de symtom som hör till själva sjukdomen och de symtom som beror på behandlingen med mirtazapin.

De vanligaste rapporterade biverkningarna i de randomiserade placebokontrollerade kliniska studierna (se nedan), som uppträdde hos mer än 5 % av patienterna som behandlades med mirtazapin är sömnsvårigheter, sedering, muntorrhet, viktökning, ökad aptit, yrsel och trötthet.

Alla randomiserade placebokontrollerade studier med patienter (inkluderande andra indikationer än egentlig depression), har använts för att utvärdera biverkningarna med mirtazapin. I metaanalysen ingår 20 studier med en planerad behandlingstid på upp till 12 veckor med 1501 patienter (134 patientår) som fått mirtazapindoser på upp till 60 mg och 850 patienter (79 patientår) som fått placebo. För att kunna bibehålla jämförelsen med placebo har uppföljningsstudier av dessa exkluderats.

Tabell 1 visar incidensen av olika kategorier av biverkningar som uppträdde statistiskt signifikant mer frekvent med mirtazapin än med placebo i de kliniska studierna, med biverkningar från spontanrapportering tillagda. Frekvensen av biverkningarna från spontarapportering baseras på rapporteringen av dessa i de kliniska studierna. Frekvensen av biverkningar från spontanrapportering där inga fall med mirtazapin finns rapporterade i de randomiserade placebokontrollerade studierna har klassificerats som ”inte känt”.

Tabell 1. Biverkningar med mirtazapin

	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (1/100, <1/10)	Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)	Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Blodet och lymfsystemet					Benmärgs-depression (granulocyto-peni, agranu-locytos, aplastisk anemi, trombocyto-peni). Eosinofili.
Endokrina systemet					Felaktig sekretion av antidiuretiskt hormon
Metabolism och nutrition	Ökad aptit¹. Viktökning¹				Hyponatremi.
Psykiska störningar		Livliga drömmar. Förvirring. Ångest. Insomni.	Mar-drömmar². Mani. Agitation². Hallucina-tioner. Psykomoto-risk oro (inkl. akatisi, hyperkinesi).	Aggression.	Suicidtankar⁶. Suicidalt beteende⁶.
Centrala och perifera nervsystemet	Trötthet¹,⁴. Sedering^1,4. Huvudvärk².	Letargi. Yrsel. Tremor.	Paraestesi². Restless legs. Synkope.	Myoklonus.	Kramper (anfall). Serotonin-syndrom. Oral parestesi. Dysartri.
Hjärtat		Allmänna eller specifikt lokala ödem med viktökning som följd.
Blodkärl		Ortostatisk hypotension.	Hypotension².
Magtarm-kanalen	Muntorrhet	Illamående³. Diarre². Kräkningar².	Oral hypoestesi.	Pankreatit.	Ödem i munnen. Ökad salivering.
Lever och gallvägar				Förhöjda leverenzym-nivåer i serum.
Hud och subkutan vävnad		Exantem².			Stevens Johnsons syndrom. Dermatitis bullous. Erythema multiforme. Toxisk epidermal nekrolys.
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Artralgi. Myalgi. Ryggont¹.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre-ringsstället		Perifera ödem¹. Trötthet.			Sömngång.

^P1PI kliniska studier har dessa biverkningar förekommit statistiskt signifikant mer frekvent vid behandling med mirtazapin än med placebo.

^P2PI kliniska studier har dessa biverkningar förekommit mer frekvent vid behandling med placebo än med mirtazapin, däremot inte statistiskt signifikant mer frekvent.

^P3PI kliniska studier har dessa biverkningar förekommit statistiskt signifikant mer frekvent vid behandling med placebo än med mirtazapin.

^{P4 P}Obs. Dosminskning leder i allmänhet inte till mindre trötthet/sedation men kan äventyra den antidepressiva effekten.

^P5PVid behandling med antidepressiva medel kan ångest och sömnsvårigheter (som också kan vara symtom på depression) uppträda eller försämras. Vid behandling med mirtazapin har utveckling av eller försämring av ångest och sömnsvårigheter rapporterats.

⁶Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med mirtazapin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

I laboratorieutvärderingar i de kliniska studierna har man observerat övergående stegringar i transaminaser och gamma-glutamyltransferas (emellertid har associerade biverkningar inte rapporterats statistiskt signifikant mer frekvent med mirtazapin än med placebo).

Pediatrisk population

Följande vanliga biverkningar observerades i kliniska prövningar på barn: viktökning, urtikaria och hypertriglyceridemi (se även avnsitt 5.1).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenheten (som dock fortfarande är begränsad) vad gäller överdosering av mirtazapin antyder att symtomen vanligtvis är milda. Rapporter har inkommit beträffande påverkan på det centrala nervsystemet med desorientering och ökad sedation i kombination med takykardi och måttlig hypertoni eller hypotoni. Dock finns risk för allvarligare förlopp (även fatala) med doser som är betydligt högre än de terapeutiska, speciellt vid kombinerad överdosering.

Vid överdosering skall patienten behandlas med ventrikelsköljning, lämplig symtomatisk behandling och med betoning av upprätthållandet av de vitala funktionerna. Aktivt kol ska också övervägas

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antidepressiva medel, ATC-kod: N06AX11.

Mirtazapin är en tetracyklisk piperazinoazepinanalog av mianserin, och har en kemisk struktur som inte är besläktad med TCA, MAO-hämmare eller SSRI. Det används för behandling av egentlig depression. Mirtazapin anses vara av särskilt kliniskt värde vid behandling av depressiva patienter med uttalad ångest eller sömnstörningar.

Mirtazapin är en presynaptisk alfa₂-antagonist, som ökar den noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen i det centrala nervsystemet. Den serotonerga effekten är ett resultat av specifik verkan på 5-HT₁-receptorer, eftersom mirtazapin blockerar både 5-HT₂- och 5-HT₃-receptorer.Båda enantiomererna av mirtazapin är aktiva. S(+)-enantiomeren blockerar alfa₂- och 5-HT₂receptorer, medan R(-)-enantiomeren blockerar 5-HT₃receptorer. Den H₁-antagonistiska effekten anses ge upphov till mirtazapins sedativa effekter. Mirtazapins antikolinerga effekter är minimala och vid terapeutiska doser förekommer sällan kliniskt signifikanta kardiovaskulära biverkningar.

Pediatrisk population

Två randomiserade, dubbel-blinda, placebo-kontrollerade prövningar på barn mellan 7 och 18 år med egentlig depressiv störning (n=259) med en anpassad dos under de första 4 veckorna (15-45 mg mirtazapin) följt av en fast dos (15, 30 eller 45 mg mirtazapin) under ytterligare 4 veckor, kunde inte påvisa signifikanta skillander mellan mirtazapin och placebo för den primära och alla sekundära endpoints. Signifikant viktökning (7 %) observerades hos 48,8 % av de mirtazapin-behandlade försökspersonerna jämfört med 5,7 % i placebo-armen. Urtikaria (11,8 % vs. 6,8 %) och hypertriglyceridemi (2,9 % vs. 0 %) var också vanligt förekommande.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering av mirtazapintabletter absorberas mirtazapin snabbt och fullständigt (biotillgänglighet på ca 50 %) och når en maximal plasmakoncentration efter ca 2 timmar. Födointag påverkar inte mirtazapins farmakokinetik.

Distribution

Cirka 85 % av mirtazapin binder till plasmaproteiner. Steady-state-nivåer uppnås efter 3-4 dagar, varefter det inte sker någon ytterligare ackumulering. Mirtazapin uppvisar linjär farmakokinetik inom det rekommenderade dosintervallet.

Metabolism och eliminering

Mirtazapin metaboliseras effektivt och utsöndras via urin och faeces inom några dagar. Biotransformering sker huvudsakligen genom demetylering och oxidation, följt av konjugering. In vitro-studier på levermikrosomer hos människa visar att cytokrom P450-enzymerna CYP2D6 och CYP1A2 är inblandade i bildningen av 8-hydroxi-metaboliten av mirtazapin, medan CYP3A4-enzymet antas vara ansvarigt för bildningen av N-demetyl- och N-oxid- metaboliterna. Demetylmetaboliten är farmakologiskt aktiv och dess farmakokinetikprofil liknar den för icke-metaboliserade läkemedel.

Den genomsnittliga halveringstiden är 20-40 timmar; längre halveringstider, upp till 65 timmar, har ibland registrerats, men hos unga män har halveringstiderna varit kortare.

Särskilda patientgrupper

Clearance av mirtazapin kan minska hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visar inga särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, upprepad dostoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet.

Reproduktionstoxikologiska studier visade att mirtazapin orsakar embryotoxicitet och minskad överlevnad hos valpar vid doser i linje med eller strax över terapeutisk exponeringsnivå.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid och magnesiumstearat.

Filmdrageringen innehåller: hypromellos, makrogol 8000, titandioxid (E171), kinolingult (E104), para-orange (E110) och gul järnoxid (E172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminiumblister.

Förpackningsstorlek: 14, 28, 30, 56, 60, 70, 90 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6. Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Alternova A/S

Lodshusvej 11

4230 Skælskør

Danmark

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20850

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2004-07-23/2008-02-14

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-08-25