Information för alternativet: Multihance 334 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Multihance 334 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
2. Multihance 334 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

MultiHance 334 mg/ml (0,5 mmol/ml) injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml injektionsvätska innehåller:

gadobensyra 334 mg (0,5 mmol) som dimegluminsalt.

[Gadobenatdimeglumin 529 mg = gadobensyra 334 mg + meglumin 195 mg]

5 ml injektionsvätska innehåller: gadobensyra 1670 mg (2,5 mmol) som dimegluminsalt. [gadobenatdimeglumin 2645 mg = gadobensyra 1670 mg + meglumin 975 mg]

10 ml injektionsvätska innehåller: gadobensyra 3340 mg (5 mmol) som dimegluminsalt. [gadobenatdimeglumin 5290 mg = gadobensyra 3340 mg + meglumin 1950 mg]

15 ml of injektionsvätska innehåller: gadobensyra 5010 mg (7.5 mmol) som dimegluminsalt. [gadobenatdimeglumin 7935= gadobensyra 5010 mg + meglumin 2925 mg]

20 ml of injektionsvätska innehåller: gadobensyra 6680 mg (10 mmol) som dimegluminsalt. [gadobenatdimeglumin 10580 mg = gadobensyra 6680 mg + meglumin 3900 mg]

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning

Klar vattenlösning i färglösa injektionsflaskor av glas.

Osmolalitet vid 37C: 1,97 osmol/kg

Viskositet vid 37C: 5,3 mPa.s

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Endast avsett för diagnostik.

MultiHance är ett paramagnetiskt kontrastmedel för användning vid diagnostisk magnetisk resonanstomografi (MRT) indicerat för:

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Målorgan	Rekommenderad dos
Hjärna och ryggrad	0,1 mmol/kg kroppsvikt (0,2 ml/kg av 0,5 M lösning)
Lever, njurar, urinvägar, binjurar	0,05 mmol/kg kroppsvikt (0,1 ml/kg av 0,5 M lösning)
Magnetisk resonansangiografi	0,1 mmol/kg kroppsvikt (0,2 ml/kg av 0,5 M lösning)
Huvud- och nackregion, bröstkorg (inkluderat hjärta och, hos kvinnor, bröst), buk (mag-tarmsystemet inkluderat bukspottkörtel), bäcken (prostata, urinblåsa och livmoder) och muskuloskeletala systemet	0,1 mmol/kg kroppsvikt (0,2 ml/kg av 0,5 M lösning)
MRT av hjärta Bedömning av hjärtmassan eller myokardiell viabilitet Bedömning av myokardiell perfusion	0,1 mmol/kg kroppsvikt, administrerat som en enskild bolusdos på 0,2 ml/kg av 0,5 M lösning. Två separata injektioner på 0,05 mmol/kg kroppsvikt (som vardera motsvarar 0,1 ml/kg av 0,5 M lösning) vid tomografi i vila och stress

Om så krävs kan injektionen upprepas på samma ställe hos personer med normal njurfunktion.

Administreringssätt

MultiHance skall dras upp i sprutan omedelbart före användningen och skall ej spädas. All oanvänd produkt skall kasseras och ej användas för andra MRT-undersökningar.

För att minimera de potentiella riskerna av att injektionsvätska skall hamna extravasalt är det viktigt att försäkra sig att kanylen är korrekt insatt i en ven.

Produkten skall ges intravenöst antingen som bolusinjektion eller som långsam injektion (10 ml/min) (se tabell ”Bildtagning efter kontrasttillförsel”).

Injektionen skall följas av sköljning med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%).

Bildtagning efter kontrasttillförsel:

Lever	Dynamisk avbildning:	omedelbart efter bolusinjektionen.
	Fördröjd avbildning:	mellan 40 och 120 min efter injektionen beroende på de individuella avbildningsbehoven.
Hjärna och ryggrad	upp till 60 minuter efter administrering.
MRA	Startas omedelbart efter administrering. Fördröjning av bildtagning beräknas med hjälp av testbolusdos eller så används automatisk bolusdetektion. Om man inte använder en pulssekvens som automatiskt detekterar bolus, bör man ge en testbolusinjektion ≤ 2 ml av kontrastmedlet och utifrån detta beräkna korrekt fördröjning av bildtagning.
Bröst	En T1-viktad gradient-ekosekvens med en tidsnoggrannhet på 2 minuter eller mindre ska göras före kontrastmedelsinjektion och upprepas flera gånger under perioden 5 till 8 minuter efter en snabb intravenös bolusinjektion av kontrastmedel.
Övriga kropps-områden	T1-viktade sekvenser ska göras antingen som dynamisk eller statisk fördröjd avbildning.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Användning av MultiHance ska undvikas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR<30 ml/min/1,73 m²) och till patienter i den perioperativa fasen av en levertransplantation, såvida inte den diagnostiska informationen är nödvändig och inte kan fås med icke-kontrastförstärkt MRT (se information om nedsatt njurfunktion i avsnitt 4.4).

Om användning av MultiHanceinte kan undvikas ska dosen inte överstiga 0,1 mmol/kg kroppsvikt vid användning till MRT av hjärnan och ryggraden, MR-angiografi, MRT av bröst eller MRT av hela kroppen och ska inte överstiga 0,05 mmol/kg kroppsvikt vid användning till MRT av lever, njurar, urinvägar eller binjurar. Fler än en dos ska inte användas under en undersökning förutom vid MRT av hjärtperfusion där två separata doser på 0,05 mmol/kg kroppsvikt kan ges vid en enskild undersökning. Eftersom information om upprepad administrering saknas ska injektioner med MultiHanceinte upprepas om inte intervallet mellan injektionerna är minst 7 dagar.

Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion eftersom nedsatt leverfunktion hade liten effekt på farmakokinetiken av MultiHance.

Äldre (65 år och äldre)

Ingen dosjustering anses vara nödvändig. Försiktighet ska iakttas hos äldre patienter (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population
Ingen dosjustering anses vara nödvändig.
Användning av MultiHance rekommenderas inte till barn under 2 år.

4.3 Kontraindikationer

MultiHance är kontraindicerat hos:

• Patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• patienter med känd allergi mot eller biverkningar av andra gadoliniumkelater.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter skall övervakas noga under 15 minuter efter injektionen, eftersom de flesta allvarliga reaktioner sker under denna tid. Patienten skall förbli inom sjukhusområdet under 1 timme efter injektionen.

Vedertagna säkerhetsprocedurer som krävs vid magnetisk resonanstomografi särskilt exkluderande av magnetiska föremål, såsom pace-makers och aneurysmklämmor, gäller också vid användning av MultiHance.

Försiktighet rekommenderas hos patienter med kardiovaskulär sjukdom.

Hos patienter med epilepsi eller hjärnskada kan risken vara förhöjd att drabbas av konvulsioner under undersökningen. Försiktighetsåtgärder är nödvändiga när dessa patienter undersöks (t.ex. övervakning av patienten) och utrustning och läkemedel som behövs för snabb behandling av eventuella konvulsioner ska finnas tillgängliga.

Användning av kontrastmedel för diagnostik, såsom MultiHance, skall begränsas till sjukhus eller kliniker bemannade för intensivvård och där hjärt-lungräddningsutrustning för återupplivning är lätt tillgänglig.

Överkänslighetsreaktioner

Liksom med andra gadoliniumkelater, är risken för en reaktion, inklusive allvarliga, livshotande eller dödliga anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner som involverar ett eller flera organ, framför allt respiratoriska, kardiovaskulära och/eller mukokutana systemet. Detta ska alltid tas i beaktning, speciellt hos patienter som har en bakgrund av astma eller andra allergiska sjukdomar.

Säkerställ före administrering av MultiHance att det finns utbildad personal och läkemedel för att behandla överkänslighetsreaktioner.

Obetydliga mängder bensylalkohol (<0,2%) kan frigöras av gadobenatdimeglumin under förvaring. Likväl skall inte MultiHance användas till patienter med anamnes på känslighet för bensylalkohol.

Liksom efter bruk av andra gadoliniumkelater, skall en kontrastförstärkt MRT inte utföras inom 7 timmar efter en MultiHance-förstärkt MRT-undersökning. MultiHance ska hinna utsöndras från kroppen.

Utöva försiktighet för att undvika lokal utgjutning under intravenös administration av MultiHance. Ifall utgjutning sker, utvärdera och behandla efter behov om lokala reaktioner utvecklas (se avsnitt 4.8 Biverkningar).

Nedsatt njurfunktion

Före administrering av MultiHance rekommenderas att alla patienter undersöks med avseende på nedsatt njurfunktion med hjälp av laboratorieprover.

Rapporter om nefrogen systemisk fibros (NSF) har förekommit i samband med användning av vissa gadoliniuminnehållande kontrastmedel hos patienter med akut eller kronisk gravt nedsatt njurfunktion (GFR<30 ml/min/1,73 m²). Patienter som genomgår levertransplantation löper särskilt hög risk, eftersom incidensen av akut njursvikt är hög i denna grupp. Då det finns risk att NSF kan uppstå med MultiHance, bör danvändning undvikas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion och till patienter i den perioperativa fasen av en levertransplantation, såvida inte den diagnostiska informationen är nödvändig och inte kan fås med icke-kontrastförstärkt MRT.

Hemodialys kort tid efter administrering av MultiHance kan vara till nytta för att avlägsna MultiHance från kroppen. Det finns inga belägg som stödjer påbörjande av hemodialys för att förhindra eller behandla NSF hos patienter som inte redan genomgår hemodialys.

Äldre

Eftersom renalt clearence av gadobenatdimeglumin kan vara nedsatt hos äldre, är det speciellt viktigt att undersöka patienter som är 65 år och äldre med avseende på nedsatt njurfunktion.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier med andra läkemedel har ej genomförts under utvecklingen av MultiHance. Några interaktioner med andra läkemedel har dock ej rapporterats under det kliniska utvecklingsprogrammet.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av gadobenatdimeglumin i gravida kvinnor med. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter vid upprepade höga doser (se avsnitt 5.3). MultiHance skall användas under graviditet endast då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan använder gadobenatdimeglumin.

Amning

Gadolinuminnehållande kontrastmedel utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Vid kliniska doser förväntas inga effekter på spädbarn på grund av de små mängder som utsöndras i mjölken och låg absorption från tarmen. Om amning ska fortsätta eller avbrytas under en period av 24 timmar efter administrering av MultiHance ska beslutas av läkaren och den ammande modern.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

MultiHance har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar iakttogs under den kliniska utvecklingen av MultiHance.

Organ-system	Kliniska prövningar			Data efter marknadsföring
	Vanliga (>1/100, <1/10)	Mindre vanliga (>1/1000, <1/100)	Sällsynta (>1/10000, <1/1000)	Ingen känd frekvens**
Immun-systemet			Anafylaktisk/anafy-laktoid reaktion, överkänslighets-reaktion	Anafylaktisk chock
Centrala och perifera nerv-systemet	Huvudvärk	Parestesi, hypoestesi, yrsel, smakförändringar	Kramper, synkope, tremor, parosmi	Medvetslöshet
Ögon			Synrubbningar	Konjunktivit
Hjärtat		1:a gradens atrioventrikulärt block, takykardi	Myokardiell ischemi, bradykardi	Hjärtstopp, cyanos
Blodkärl		Högt blodtryck, lågt blodtryck, rodnad
Andnings-organ, bröstkorg och media-stinum			Andnöd, laryngospasm, väsande eller pipande andningsljud, rinit, hosta	Andningssvikt, strupödem, hypoxi, bronkospasm, lungödem
Magtarm-kanalen	Illamående	Diarré, kräkningar, buksmärta	Fekal inkontinens, ökad salivutsöndring, muntorrhet	Munödem
Hud och subkutan vävnad		Utslag, klåda inklusive erytematösa utslag, makulära, makulo-papulära och papulära utslag, klåda, ökad svettning	Ödem i ansiktet	Angioödem
Muskulo-skeletala systemet och bindväv			Muskelsmärta
Njurar och urinvägar		Proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrer-ingsstället	Reaktion på injektionsstället, inklusive smärta vid injektionsstället, inflammation, brännande känsla, värmekänsla, köldkänsla, obehag, erytem, domningar och klåda	Bröstsmärta, feber, hetta	Asteni, sjukdomskänsla, rysningar	Svullnad på injektionsstället
Under-sökningar		Avvikande EKG*, ökning av bilirubin i blodet, ökning av järn i blodet, ökning av transaminaser, gamma-glutamyl-transferas, mjölksyre-dehydrogenas och kreatinin i serum	Minskning av albumin i blodet, ökning av alkaliska fosfataser

*EKG-avvikelser inkluderar QT-förlängning, QT-förkortning, T-vågsinversion, PR-förlängning och QRS-komplexförlängning.

**Eftersom dessa reaktioner inte observerades under kliniska prövningar med 4956 deltagare, är bästa möjliga uppskattning att den relativa förekomsten är sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000).

Den mest lämpliga MedDRA-termen (version 16.1) används för att beskriva en viss reaktion och dess symtom samt relaterade tillstånd.

Laboratorieförändringar iakttogs främst hos patienter med tecken på redan existerande nedsatt leverfunktion eller befintlig metabol sjukdom.

Majoriteten av dessa biverkningar var inte allvarliga. De var övergående och försvann spontant utan kvarstående effekter. Det fanns inga tecken på korrelation till ålder, kön eller given dos.

Liksom för andra gadoliniumkelater har anafylaktiska/anafylaktoida/hypersensitivitetsreaktioner rapporterats. Dessa reaktioner manifesterades med olika allvarlighetsgrad ända till anafylaktisk chock och död, och involverade ett eller flera system i kroppen, främst respiratoriska, kardiovaskulära och/eller mukokutana system.

Hos patienter som tidigare haft kramper, hjärntumör eller metastas, eller andra cerebrala syndrom, har kramper rapporterats efter administrering av MultiHance (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Reaktioner på injektionsstället som följd av utgjutning av kontrastmedlet som lett till lokal smärta, brännande känsla, svullnad, blåsbildning, och i sällsynta fall vid allvarlig svullnad har nekros rapporterats. I sällsynta fall har även lokal tromboflebit rapporterats (se avsnitt 4.4. Varningar och försiktighet).

Enstaka fall av nefrogen systemisk fibros (NSF) har rapporterats i samband med användning av MultiHance hos patienter som samtidigt fått andra gadoliniuminnehållande kontrastmedel (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Organsystem	Biverkningar
	Kliniska prövningar
	Vanliga (>1/100, <1/10)	Mindre vanliga (>1/1000, <1/100)
Centrala och perifera nervsystemet		Yrsel
Ögon		Ögonsmärta, Ögonlocksödem
Blodkärl		Rodnad
Mag-tarmkanalen	Kräkning	Buksmärta
Hud och subkutan vävnad		Utslag, Ökad svettning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Bröstsmärta, Smärta vid injektionsstället, Pyrexi

De biverkningar som rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med MultiHance under kliniska prövningar som listats ovan var inte allvarliga. De biverkningar som identifierats vid användning efter marknadsföring indikerar att säkerhetsprofilen för MultiHance är liknande hos barn och vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns inga fall av överdosering rapporterade. Därför har inga symtom på överdosering karakteriserats. Doser upp till 0,4 mmol/kg har givits till friska frivilliga, utan att några allvarliga biverkningar uppkommit. Doser överskridande den godkända doseringen rekommenderas ej. Vid överdosering skall patienten övervakas noggrant och behandlas symtomatiskt.

MultiHance kan elimineras med hemodialys. Det finns dock inga belägg för att hemodialys är lämpligt för att förhindra nefrogen systemisk fibros (NSF).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Paramagnetiska kontrastmedel

ATC-kod V08CA08.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Gadoliniumkelatet, gadobenatdimeglumin, förkortar den longitudinella (T₁) och den transversella relaxationstiden (T₂) hos vävnaders vattenprotoner.

Gadobenatdimeglumins relaxerande egenskaper i vattenlösningar är: r₁= 4,39 och r₂= 5,56

mM^-1s^-1vid 20 Mhz.

Gadobenatdimeglumins relaxerande egenskaper ökar kraftigt vid övergång från vattenlösningar till lösningar som innehåller serumproteiner; r₁= 9,7 och r₂= 12,5 mM^-1s^-1i human plasma.

Klinisk effekt och säkerhet

Vid avbildning av levern kanMultiHance avslöja lesioner som inte kan ses med icke kontrastförstärkt MRT-undersökning av patienter med känd eller misstänkt hepatocellulär cancer eller metastaserande sjukdom. Karaktären hos de lesioner som synliggörs efter kontrastförstärkning med MultiHance har inte verifierats genom patologisk, anatomisk undersökning. Vidare var, i de fall där detta bedömdes, avslöjandet av lesioner genom kontrastförstärkning inte alltid åtföljt av en förändring i handläggningen av patienter.

I levern ger MultiHance en stark och konstant förstärkning av signalintensiteten av normala parenkymet på T₁-viktade bilder. Förstärkningen av signalintensiteten kvarstår på en hög nivå i minst två timmar efter administrering av doser om 0,05 eller 0,10 mmol/kg. Kontrasten mellan fokala leverlesioner och normal levervävnad ses nästan omedelbart efter bolusinjektion (upp till 2-3 min) på T₁-viktade dynamiska bilder. Kontrasten tenderar att minska vid en senare tidpunkt på grund av icke-specifik förstärkning av lesionen.

Emellertid leder successiv urtvättning av MultiHance från lesionerna och den konstanta förstärkningen av signalintensiteten av normala parenkymet till bättre detekterbarhet av lesionerna och lägre tröskelvärde för detektionerna efter mellan 40 och 120 minuter efter administrering av MultiHance.

Data från de pivotala Fas II och Fas III studierna av patienter med levercancer indikerar att jämfört med andra bildgivande metoder (t ex intraoperativt ultraljud, datortomografisk angio-portografi, CTAP, eller datortomografi efter intraarteriell injektion av jodhaltiga kontrastmedel), var det med MultiHance-förstärkta MRT bilder en medelkänslighet på 95% och medelspecificitet på 80% för upptäckt av levercancer eller metastaser hos patienter där hög misstanke för dessa tillstånd förelåg.

Vid MRT av hjärna och ryggrad ökarMultiHance kontrasten i normal vävnad som saknar blod-hjärn-barriär, i extra axiala tumörer och i regioner där blod-hjärn-barriären skadats. I de kliniska pivotala Fas III studierna, på vuxna, vid denna indikation, designade som jämförelser mellan parallella grupper, rapporterade off-site readers förbättrad diagnostik information på 32-69% med MultiHance-förstärkta bilder, jämfört med 35-69% för bilder med aktiv komparator.

I två studier designade som intra-individuella, crossover jämförelser av 0,1 mmol/kg kroppsvikt MultiHance versus 0,1 mmol/kg kroppsvikt av två aktiva komparatorer (gadopentetatdimeglumin eller gadodiamid), utförda på patienter med känd eller misstänkt hjärn- eller ryggradssjukdom som genomgick MRT av det centrala nersystemet (CNS), visade MultiHance ge en signifikant (p<0,001) större ökning av lesion-signalintensiteten, kontrast-till-brusförhållandet, och lesion-till-hjärnförhållandet, samt en signifikant (p<0,001) bättre visualisering av CNS lesioner i bilder som fås med 1,5 Tesla skanrar enligt tabellen nedan:

Visualisering av CNS-lesioners slutpunkter	Förbättring erhållen av MultiHance versus gadopentetatdimeglumin (Studie MH-109) (n=151)	p-värde	Förbättring erhållen av MultiHance versus gadodiamid (Studie MH-130) (n=113)	p-värde
Definition av graden av CNS-sjukdom	25% till 30%	<0,001	24% till 25%	<0,001
Visualisering av lesionens inre morfologi	29% till 34%	<0,001	28% till 32%	<0,001
Beskrivning av gränser mellan intra- och extraaxiala lesioner	37% till 44%	<0,001	35% till 44%	<0,001
Kontrastförstärkning av lesion	50% till 66%	<0,001	58% till 67%	<0,001
Global diagnostisk preferens	50% till 68%	<0,001	56% till 68%	<0,001

I studierna MH-109 och MH-130 har effekten av förbättrad visualisering av CNS lesioner med MultiHance versus gadopentetatdimeglumin eller gadodiamid inte studerats med avseende på diagnostiskt tänkande och patientbehandling.

Vid MRA förbättrar MultiHance bildkvalitén genom att öka signal-till-brusförhållandet för blodet som resultat av blodets T₁-förkortning, minskar rörelseartefakter genom kortare avbildningstider och eliminerar flödesartefakter. I de kliniska fas III studierna med MRA av artärer som sträcker sig från supra-aorta området till fotcirkulationen, rapporterade off-site readers en förbättring av diagnostisk noggrannhet varierande från 8% till 28% för upptäckt av kliniskt signifikant stenotisk/ocklusiv sjukdom (dvs. stenos > 51% eller > 60% beroende på kärlområde) med MultiHance-förstärkta bilder jämfört med time of flight (TOF) MRA, baserat på konventionella angiografifynd.

Vid MRT av bröst hos kvinnor, ökar MultiHance kontrasten mellan neoplastisk bröstvävnad och normal angränsande vävnad, vilket förbättrar synligheten.

Den pivotala fas III studien var en intra-individuell jämförelse med 0,1 mmol/kg per kroppsvikt av MultiHance och 0,1 mmol/kg per kroppsvikt av ett aktiv, väletablerat jämförande medel (gadobenat dimeglumin) vid MRT av patienter med misstänkt eller känd bröstcancer baserat på tidigare ultraljud eller mammografi. Bilderna tolkades off-site av 3 blindade experter utan anknytning till någon av studieplatserna.

Känsligheten för detektionen av benign och malign lesioner varierade från 91,7 %- 94, 4% för MultiHance och 79.9% till 83.3% för jämförande medel (p<0,0003 för alla experter).

Resultatet för specificiteten hos detektionen för benign och malign lesioner var inte statistiskt signifikant och varierade mellan 59,7 % - 66,7 % för MultiHance och 30.6%-58.3% för jämförande medel (p<0,157 för alla experter).

Statistiskt signifikanta förbättringar observerades för både känsligheten och specificiteten när regionala analyser gjordes.

Vid MRT av hela kroppenger MultiHance kontrastmedelsförstärkning, vilket hjälper vid identifiering av onormala strukturer eller lesioner och för att differentiera normal från patologisk vävnad. Kliniska studier har utvärderat det diagnostiska utförandet (känslighet, specificitet, prediktivt värde) av kontrastmedelsförstärkt MRT med MultiHance för diagnosticering eller karaktärisering av lesioner i njurarna eller urinvägarna, binjurarna, hjärtat, mag-tarmsystemet, bukspottkörteln och prostatan.

Vid MRT av njurarna och urinvägarna, inkluderade tre studier utvärdering av det diagnostiska utförandet med kontrastmedelsförstärkt MRT med 0,05 mmol/kg MultiHance, genom att använda standardreferenser, varierade sensitivitets- och specificitetsvärden från 75% - 97,5% respektive 63,7% - 100%.

Vid MRT av binjurarnavisade två studier med kontrastmedelsförstärkt MRT med 0,05 mmol/kg MultiHance, sensitivitet från 81 till 94,5 % och specificitet från 93 till 100 % för åtskillnad mellan benigna och maligna lesioner.

Vid MRT av hjärta, utvärderade fem studier myokardiell perfusion under vila och stress mot en standardreferens för att upptäcka ischemiska områden/perfusionsdefekter eller minskat reservkoronarflöde. Administrering av två doser med 0,05 mmol/kg under avbildning i vila- och stress, gav sensitivitetsvärden från 81 % till 94,9 % och specificitetsvärden mellan 75 % och 100 %. En studie med syfte att fastställa det diagnostiska utförande av kontrastmedelsförstärkt MRT med 0,1 mmol/kg MultiHance, för karaktärisering av tumörer, visade ett noggrannhetsvärde på 95 % och exkluderade eller omklassificerade massan hos 44 % av patienterna.

Vid MRT av mag-tarmsystemet, visade studier utförda med MultiHance känslighet på 85 % och 96 % och specificitet på 97 % och 100 % för diagnosticering och bedömning av tarmendometrios respektive bedömning av akut blindtarmsinflammation. Arean under ROC-kurvor på 0,784 (för perianal sjukdomsaktivitet) och 0,875 (för bedömning av fisteldränage) erhölls med kontrastmedelsförstärkt MRT i tarm med en dos på 0,1 mmol/kg MultiHance hos patienter med Crohns sjukdom. Sensitivitet och specificitet av MRT med 0,1 mmol/kg MultiHance för lokal stadieindelning av rektalcancer var 86 % - 90,2 % respektive 84,3 % - 85,3 %.

Vid MRT av bukspottkörteln, visar kontrastmedelsförstärkt MRT med 0,1 mmol/kg MultiHance, sensitivitet mellan 84,6 % och 100 % och specificitet mellan 87 % och 97 % för diagnosticering av cancer i bukspottkörteln. En metaanalys på fem studier med syfte att bedöma det diagnostiska utförandet med MultiHance-förstärkt MRT, för diagnosticering av cancer i bukspottkörteln, med patologi som standardreferens, visade poolade sensitivitets- och specificitetsvärden på 94,7 % respektive 95,5 %.

Vid MRT av prostata, med patologi som standardreferens, visar MultiHance-förstärkt MRT sensitivitetsvärden mellan 67 % och 97,6 % och specificitetsvärden från 65 % till 100 % för diagnosticering av prostatacancer. I en metaanalys på tre studier, med patologiresultat som standardreferens, hade MultiHance-förstärkt MRT poolad sensitivitet på 83,6 % och en specificitet på 88,0 % vid diagnosticering av prostatacancerlesioner.

Vid MRT av huvud och nacke, fastställde en enskild studie den diagnostiska effektiviteten på analys av tidsintensitetskurva av DCE-MRT, genom att använda MultiHance för att differentiera benigna från maligna huvud- och nacktumörer. I denna studie var sensitiviteten och specificiteten från 75 – 83,3 % respektive 80 till 100 %.

Humanfarmakokinetiken har beskrivits väl genom att använda en biexponentiell modell. Halveringstiden för distributionsfasen varierar mellan 0,085 och 0,117 timmar och för eliminationsfasen mellan 1,17 och 1,68 timmar. Den apparenta totala distributionsvolymen, som varierar mellan 0,170 och 0,248 l/kg kroppsvikt, indikerar att substansen distribueras i plasma och extracellulära rummet.

Gadobenatjonen avlägsnas snabbt från plasma och utsöndras huvudsakligen i urinen och i mindre utsträckning i gallan. Total plasmaclearance som varierar mellan 0,098 och 0,133 l/tim/kg kroppsvikt och renalt clearance, som varierar mellan 0,082 och 0,104 l/tim/kg kroppsvikt, indikerar att substansen huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration. Plasmakoncentrationen och AUC-värdet visar statistiskt signifikant linjär dosberoende kinetik. Gadobenatjonen utsöndras oförändrad i urinen i mängder som motsvarar 78% - 94% av given dos inom 24 timmar. Mellan 2% och 4% av dosen återfinns i feces.

Skadad blod-hjärn-barriär eller abnorm vaskularisering gör det möjligt för gadobenatjonen att passera in i lesionen.

En farmakokinetisk populationsanalys gjordes på data från 80 försökspersoner (40 vuxna friska frivilliga och 40 pediatriska patienter) i åldern 2 till 47 år, för systemisk läkemedelskoncentration över tid efter intravenös administrering av gadobenatdimeglumin. Kinetiken hos gadolinium ned till 2 års ålder kan beskrivas av en två-kompartment modell med standard allometriska koefficienter och en kovariateffekt av kreatininclearance (återspeglar glomerulär filtrationshastighet) på gadoliniumclearance. Värden av farmakokinetiska parametrar (med referens till kroppsvikten hos vuxna) överensstämmer med tidigare rapporterade värden för MultiHance och är i linje med den fysiologi som antas föreligga distributionen och eliminationen för MultiHance: distribution i extracellulärvätska (cirka 15 l hos en vuxen, eller 0,21 l/kg) och elimination genom glomerulär filtration (cirka 130 ml plasma per minut hos en vuxen, eller 7,8 l/tim och 0,11 l/tim/kg). Clearance och distributionsvolym minskade gradvis för yngre försökspersoner på grund av deras mindre kroppsstorlek.

Denna effekt kunde till största delen förklaras genom att normalisera farmakokinetiska parametrar för kroppsvikt. Grundat på denna analys ger viktbaserad dosering av MulitHance till pediatriska patienter en liknande systemisk exponering (AUC) och maximal koncentration (Cmax) som rapporterats för vuxna och bekräftar att ingen dosjustering är nödvändig för den pediatriska populationen över den föreslagna åldern (2 år och äldre).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Djurförsök visade en dålig lokal tolerans för MultiHance särskilt vid oavsiktlig paravenös applikation då allvarlig lokal reaktion som nekros och sårskorpsbildning kunde iakttagas. Lokal tolerans vid oavsiktlig intraarteriell applikation har inte undersökts, varför det är särskilt viktigt att kanylen blir korrekt införd i en ven. (se avsnitt 4.2).

Graviditet och amning

I djurstudier uppkom inga ogynnsamma effekter på embryo- eller fosterutvecklingen efter dagliga intravenösa doser av gadobenatdimeglumin till råttor. Inte heller observerades några avvikelser i fysisk eller beteendemässig utveckling hos råttornas avkomma. Efter upprepade dagliga doser till kanin rapporterades emellertid enstaka fall av skelettförändringar och två fall av invärtes missbildningar

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Från mikrobiologisk synvinkel skall produkten användas omedelbart efter uppdragning i sprutan.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

• 5 ml, 10 ml, 15 ml och 20 ml klar vattenlösning fylld i färglös injektionsflaska, för engångsdosering, av typ 1 glas med förslutning av elastomer, krympt aluminiumring och polypropylenpropp.

• Förpackningar som innehåller administreringsutrustning: 15 och 20 ml injektionsflaska, spruta för automatisk magnetisk resonansinjektor ((65 ml spruta (polyetentereftalat / polykarbonat), 115 ml spruta (polyetentereftalat / polykarbonat), kontaktdel (PVC / polykarbonat / polypropen / silikon), 2 piggar (ABS)), 20 G säkrad kateter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

MultiHance skall dras upp i sprutan alldeles före användning och skall ej spädas.

Före användning skall det kontrolleras att behållaren och förslutningen ej har skadats, att lösningen ej har missfärgats och att ingen typ av partiklar förekommer.

När MultiHance används tillsammans med ett autoinjektorsystem skall anslutningsslangar till patient och relevanta engångsdelar kasseras efter varje patientundersökning. Ytterligare instruktioner från tillverkaren av utrustningen måste också följas.

Den avtagbara spårningsetiketten på injektionsflaskan ska fästas i patientjournalen för att möjliggöra noggrann dokumentering av vilket gadolinuminnehållande kontrastmedel som använts. Dosen som använts ska också dokumenteras. Om elektroniska journaler används ska produktnamn, batchnummer och dos registreras i journalen.

Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bracco Imaging S.p.A

Via Egidio Folli 50

20134 Milano

Italien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14042

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

1998-11-20/2012-07-21

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-13