Information för alternativet: Mycophenolate Mofetil Accord 500 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Mycophenolate Mofetil Accord 500 Mg Filmdragerad Tablett
2. Mycophenolate Mofetil Accord 500 Mg Filmdragerad Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Mycophenolate mofetil Accord 500 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 500 mg mykofenolatmofetil.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter.

Lilafärgade, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ’AHI’ på den ena sidan, och ’500’ på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dosering

Profylax mot akut transplantatavstötning efter allogen njur-, hjärt- eller levertransplantation i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Mycophenolate mofetil Accord bör ske under ledning av läkare med erfarenhet av transplantationsmedicin.

Njurtransplantation:

Vuxna: Den orala dosen Mycophenolate mofetil Accord bör initieras inom 72 timmar efter transplantation. Normaldosering är 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn).

Barn och ungdomar (från 2 till 18 år):Den rekommenderade dosen Mycophenolate mofetil Accord är 600 mg/m²givet peroralt två gånger dagligen (maximalt 2 g per dygn). Mycophenolate mofetil Accord bör endast förskrivas till patienter med en kroppsyta på minst 1,5 m², vid en dos om 1 g två gånger dagligen (2 g/dygn). Eftersom vissa biverkningar uppträder oftare i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8) jämfört med hos vuxna, kan tillfällig dosreduktion eller ett avbrott i behandlingen behöva göras; hänsyn måste då tas till kliniska relevanta faktorer inkluderande allvarlighetsgraden av biverkningen.

Barn (<2 år):Data beträffande säkerhet och effekt på barn under 2 år är begränsade. Dessa är otillräckliga för att kunna ge dosrekommendationer och därför rekommenderas inte användning i denna åldersgrupp.

Hjärttransplantation:

Vuxna: Den orala dosen av Mycophenolate mofetil Accord bör initieras inom 5 dygn efter transplantation. Den rekommenderade dosen vid hjärttransplantation är 1,5 g två gånger dagligen (3 g/dygn).

Barn: Data saknas för hjärttransplanterade barn.

Levertransplantation:

Vuxna: IV Mycophenolate mofetil Accord bör administreras under de första 4 dagarna efter levertransplantation. Därefter ges oralt Mycophenolate mofetil Accord så snart det kan tolereras. Den rekommenderade orala dosen vid levertransplantation är 1,5 g två gånger dagligen (3 g /dygn).

Barn: Data saknas för levertransplanterade barn.

Äldre (≥ 65 år):Den rekommenderade dosen om 1 g två gånger dagligen vid njurtransplantation och 1,5 g två gånger dagligen vid hjärt- eller levertransplantation är lämplig för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion:Vid njurtransplantation på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet < 25 ml/min/1,73 m²) skall doseringar överskridande 1 g två gånger dagligen undvikas, förutom under tiden omedelbart efter transplantationen. Dessa patienter bör dessutom övervakas noggrant. Ingen dosjustering behövs för patienter som uppvisar försenad transplantatfunktion postoperativt (se avsnitt 5.2). Det finns inga data avseende hjärt- eller levertransplanterade patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Kraftigt nedsatt leverfunktion:Ingen dosjustering krävs hos njurtransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom. Det finns inga data avseende hjärttransplanterade patienter med allvarlig parenkymal leversjukdom.

Behandling vid transplantatavstötning:Mykofenolsyra (MPA) är den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil. Vid njurtransplantatavstötning ändras inte farmakokinetiken för MPA; dosreduktion eller avbrytande av mykofenolatmofetilbehandlingen behövs ej. Det finns ingen grund att justera dosen av Mycophenolate mofetil Accord efter hjärttransplantatavstötning. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga under levertransplantatavstötning.

Administreringssätt

Oral administrering

Försiktighetsåtgärder som måste vidtas innan hantering eller administrering av läkemedlet

Eftersom mykofenolatmofetil har visat teratogena effekter hos råttor och kaniner, bör Mycophenolate Mofetil Accord tabletter inte krossas.

4.3 Kontraindikationer

Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till patienter med överkänslighet mot mykofenolatmofetil, mykofenolsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Överkänslighetsreaktioner mot mykofenolatmofetil har iakttagits (se avsnitt 4.8).

Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel (se avsnitt 4.6).

Behandling med Mycophenolate mofetil Accord ska inte påbörjas hos fertila kvinnor utan att resultatet från ett graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt 4.6).

Mycophenolate mofetil Accord ska inte användas under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt 4.6).

Mycophenolate mofetil Accord ska inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Neoplasmer

Vid kombinationsterapi med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.8). Risken förefaller vara relaterad till intensiteten och durationen av immunsuppressionen snarare än till användningen av något specifikt medel. Som allmänt råd bör patienter, för att minska risken för hudcancer, utsättas för solljus och UV-ljus i begränsad omfattning genom användning av skyddande kläder och solskydd med hög skyddsfaktor.

Infektioner

Patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, som mykofenolatmofetil, löper ökad

risk för opportunistiska infektioner (bakterier, svamp, virus och protozoer), infektioner

med dödligt förlopp och sepsis (se avsnitt 4.8). Sådana infektioner omfattar latent viral reaktivering exempelvis hepatit B- eller hepatit C-reaktivering och infektioner orsakade av

polyomavirus (BK-virus-associerad nefropati och JC-virus-associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)). Fall av hepatit på grund av reaktivering av hepatit B eller hepatit C har rapporterats hos patienter som är bärare och som behandlats med immunsuppressiva läkemedel.

Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög total immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga eller livshotande tillstånd som läkare bör beakta som differentialdiagnos hos immunsuppressiva patienter med försämrad njurfunktion eller neurologiska symtom.

Det finns rapporter om hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner hos patienter som får Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressivaläkemedel. I några fall ledde byte från Mycophenolate mofetil Accord till ett annat immunsuppressivt läkemedel till att IgG‑värdena i serum återgick till normala värden. Immunglobulin i serum bör kontrolleras hos patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accordoch utvecklar återkommande infektioner. Vid ihållande, kliniskt relevant hypogammaglobulinemi bör lämplig klinisk åtgärd övervägas med hänsyn till den kraftiga cytostatiska effekt som mykofenolatsyra har på T- och B‑lymfocyter.

Det finns publicerade rapporter om bronkiektasi hos vuxna och barn som fått Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I några fall resulterade byte från Mycophenolate mofetil Accord till ett annat immunsuppressivtläkemedel till att de respiratoriska symtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan kopplas samman med hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det finns även isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros, i några fall med dödligt förlopp (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter som utvecklar kvarstående lungsymtom, t.ex. hosta och dyspné, ska undersökas.

Blodet och immunsystemet

Patienter som behandlas med mykofenolatmofetil bör kontrolleras med avseende på neutropeni, som kan sättas i samband med mykofenolatmofetil som sådant, annan samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa faktorer. Patienter som tar mykofenolatmofetil bör kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om neutropeni utvecklas (antalet neutrofila < 1,3 x 10³/μl) så är det lämpligt att göra ett avbrott i eller upphöra med behandlingen.

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för mykofenolatmofetil-inducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om mykofenolatmofetil-behandlingen upphör. Hos mottagare av transplantat ska förändringar i mykofenolatmofetil-behandlingen endast ske under lämplig övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8).

Patienter som får Mycophenolate mofetil Accord ska instrueras att omedelbart rapportera alla tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller annan manifestation avbenmärgssuppression.

Patienter ska informeras om att under behandling med mykofenolatmofetil kan vaccinationer vara mindre effektiva och att levande försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Influensavaccinering kan vara av värde. Förskrivare hänvisas till nationella riktlinjer för influensavaccinering.

Magtarmkanalen

Mykofenolatmofetil har satts i samband med ökad frekvens av störningar i mag-tarmkanalen, inklusive enstaka fall av gastrointestinal ulceration, blödning och perforation, Mykofenolatmofetil bör administreras med försiktighet till patienter med aktiv och allvarlig gastrointestinal sjukdom.

Mykofenolatmofetil är en IMPDH (inosinmonofosfatdehydrogenas) hämmare. Läkemedlet bör därför undvikas hos patienter med sällan förekommande ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmiller-syndrom.

Interaktioner

Försiktighet bör iakttas vid byte av kombinationsbehandling från behandlingar som innehåller immunsuppressiva läkemedel som påverkar MPA:s enterohepatiska kretslopp, t.ex. ciklosporin, till andra som saknar denna effekt, t.ex. sirolimus, belatacept eller vice versa eftersom detta kan resultera i förändringar av MPA‑exponeringen. Läkemedel i andra klasser som påverkar MPA:s enterohepatiska cykel, t.ex. kolestyramin, bör användas med försiktighet på grund av risken att både plasmanivåerna och effekten av mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.5) minskar.

Mycophenolate mofetil Accord bör inte ges i kombination med azatioprin eftersom studier med denna kombinationsbehandling saknas.

Risk/nytta-värdering av mykofenolatmofetil i kombination med takrolimus eller sirolimus har inte fastställts (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar, t.ex. vissa infektioner (inklusive vävnadsinvasiv cytomegalusvirus‑infektion) och eventuellt gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre personer (se avsnitt 4.8).

Teratogena effekter

Mykofenolat är en stark human teratogen. Missfall (frekvens på 45‑49 %) och medfödda missbildningar (uppskattad frekvens på 23‑27 %) har rapporterats efter exponering för MMF under graviditet. Därför är Mycophenolate mofetil kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Fertila kvinnliga och manliga patienter måste göras medvetna om riskerna och följa rekommendationerna som anges i avsnitt 4.6 (t.ex. preventivmetoder, graviditetstest) innan, under och efter behandling med Mycophenolate mofetil Accord. Läkare ska säkerställa att kvinnor och män som tar mykofenolat förstår risken för skador på barnet, behovet av effektiva preventivmedel och behovet att omedelbart konsultera läkare om det finns risk för graviditet.

Preventivmedel (se avsnitt 4.6)

På grund av den gentoxiska och teratogena potentialen hos Mycophenolate mofetil Accord ska fertila kvinnor använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt innan behandling med Mycophenolate mofetil Accord påbörjas, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling om inte avhållsamhet väljs som preventivmetod (se avsnitt 4.5).

Sexuellt aktiva män bör använda kondom under behandling och under minst 90 dagar efter avslutad behandling. Användning av kondom gäller för både fertila och vasektomerade män på grund av att riskerna i samband med överföring av sädesvätska också gäller för män som har genomgått vasektomi. Dessutom bör kvinnliga partners till manliga patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accord använda högeffektiva preventivmetoder under behandling och i totalt 90 dagar efter den sista dosen av Mycophenolate mofetil Accord.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att lämna ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal. Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan behandlingen påbörjas samt ger vägledning om behovet av graviditetstester. Fullständig patientinformation om den teratogena risken och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av läkare till fertila kvinnor och, om tillämpligt, till manliga patienter.

Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter får inte lämna blod under behandlingen och under minst 6 veckor efter att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera sperma under behandlingen och under 90 dagar efter att behandlingen med mykofenolat upphört.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aciklovir

Högre plasmakoncentrationer av aciklovir sågs när mykofenolatmofetil gavs tillsammans med aciklovir jämfört med när aciklovir administrerades separat. Förändringarna i farmakokinetiken för MPAG (fenolglukuroniden av MPA) var minimala (MPAG ökade med 8%) och anses inte vara av klinisk betydelse. Eftersom plasmakoncentrationerna av MPAG ökar vid nedsatt njurfunktion, på samma vis som för aciklovir, finns en risk att mykofenolatmofetil och aciklovir, eller dess prodrugs såsom valaciklovir, konkurrerar om den tubulära sekretionen, vilket i sin tur kan leda till ytterligare koncentrationsökningar.

Antacida och protonpumphämmare (PPI)

Minskad exponering för MPA har observerats när antacida, såsom magnesium och aluminiumhydroxider, och PPI, inklusive lansoprazol och pantoprazol, administrerades med mykofenolatmofetil. Vid jämförelse av andelen transplantatavstötningar eller andelen transplantatförluster hos patienter som behandlades med mykofenolatmofetil och som tog PPI jämfört med patienter som behandlades med mykofenolatmofetiloch som inte tog PPI, kunde ingen signifikant skillnad ses. Dessa data stöder extrapolering av detta fynd till alla antacida eftersom minskningen i exponering när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med magnesium och aluminiumhydroxider är betydligt mindre än när mykofenolatmofetil administrerades tillsammans med PPI.

Kolestyramin

Efter administrering av en engångsdos 1,5 g mykofenolatmofetil till friska försökspersoner förbehandlade med 4 g kolestyramin tre gånger dagligen under 4 dagar skedde en 40%-ig reduktion av AUC-värdena för MPA (se avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2). Försiktighet bör iakttagas under samtidig behandling på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.

Läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet

Försiktighet bör iakttagas med läkemedel som påverkar det enterohepatiska kretsloppet på grund av risken för en minskad effekt av mykofenolatmofetil.

Ciklosporin A

Farmakokinetiken för ciklosporin A (CsA) påverkas inte av mykofenolatmofetil. Om däremot ciklosporin-behandling avbryts vid samtidig behandling med mykofenolatmofetil, bör en 30%-ig ökning av AUC för MPA förväntas. CsA påverkar MPA:s enteropatiska kretslopp som leder till minskad MPA‑exponering med 30‑50 % hos njurtransplanterade patienter behandlade med Mycophenolate mofetil Accord och CsA jämfört med patienter som fick sirolimus eller belatacept och jämförbara doser av Mycophenolate mofetil Accord (se avsnitt 4.4). Omvänt bör förändringar i MPA‑exponering förväntas när patienter byter från CsA till ett immunsuppressivtläkemedel som inte påverkar MPA:s enterohepatiska kretslopp.

Telmisartan

Samtidig administrering av telmisartan och Mycophenolate mofetil Accord ledde till cirka 30 % minskning av MPA‑koncentrationer. Telmisartan ändrar elimineringen av MPA genom att öka PPAR gamma (peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma), som i sin tur resulterar i ett ökat uttryck och aktivitet för UGT1A9. Vid jämförelser av andelen transplantatavstötningar, andelen transplantatförluster eller biverkningsprofilerna hos patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accord med eller utan samtidig behandling med telmisartan, sågs inga kliniska konsekvenser av farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner.

Ganciklovir

Baserat på resultat av en enkeldosstudie av rekommenderade doser oralt mykofenolat och IV ganciklovir och de kända effekterna av njurfunktionsnedsättning på farmakokinetiken av mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.2) och ganciklovir är det att förmoda att samtidig tillförsel av dessa substanser (som båda utsöndras via renal tubulär sekretion) kan resultera i förhöjning av MPAG- och ganciklovirkoncentrationerna. Någon påtaglig förändring av farmakokinetiken för MPA förväntas inte och justering av mykofenolatmofetil dosen krävs inte. För patienter med nedsatt njurfunktion och samtidig tillförsel av mykofenolatmofetil och ganciklovir, eller dess prodrugs såsom valganciklovir, skall dosrekommendationerna för ganciklovir observeras och patienterna bör följas noga.

Orala preventivmedel

Farmakokinetiken och farmakodynamiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se också avsnitt 5.2).

Rifampicin

Hos patienter som inte tar ciklosporin resulterade samtidig administrering av mykofenolatmofetil och rifampicin i en minskning av exponeringen av MPA (AUC_{0-12 tim}) med 18% till 70%. Det rekommenderas att koncentrationsnivåerna för MPA kontrolleras och att mykofenolatmofetil-dosen anpassas därefter, för att upprätthålla klinisk effekt när rifampicin administreras samtidigt.

Sevelamer

Vid samtidig administrering av mykofenolatmofetil och sevelamer noterades en minskning av C_maxmed 30% och AUC_0-12med 25% för MPA utan några kliniska konsekvenser (dvs transplantatavstötning). Det rekommenderas dock att mykofenolatmofetil administreras minst en timme före eller tre timmar efter intag av sevelamer för att minimera effekten på absorptionen av MPA. Det finns inga data för mykofenolatmofetil med andra fosfatbindande läkemedel förutom sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Ingen effekt på MPAs biotillgänglighet observerades.

Norfloxacin och metronidazol

Ingen signifikant interaktion observerades när mykofenolatmofetil administrerades samtidigt med norfloxacin eller metronidazol var för sig till friska försökspersoner. När däremot norfloxacin och metronidazol kombinerades minskade exponeringen av MPA med cirka 30% efter en singeldos med mykofenolatmofetil.

Ciprofloxacin och amoxicillin plus klavulansyra

Reduktioner i predos (dalvärde)-MPA-koncentrationer på cirka 50% har rapporterats hos mottagare av njurtransplantat under dagarna direkt efter att behandling med oralt ciprofloxacin eller amoxicillin plus klavulansyra inletts. Denna effekt tenderar att minska vid fortsatt användning av antibiotika och upphöra inom några dagar efter att antibiotikabehandlingen avslutas. Förändringarna i predosnivån representerar inte nödvändigtvis förändringarna i den totala MPA-exponeringen. En förändring i mykofenolatmofetil-dosen bör därför normalt inte vara nödvändig i frånvaro av kliniska tecken på transplantatdysfunktion. Emellertid krävs noggrann klinisk övervakning vid kombinationen och kort efter antibiotikabehandling.

Takrolimus

Hos levertransplanterade patienter som sattes in på mykofenolatmofetil och takrolimus påverkades inte AUC och Cmax av MPA, den aktiva metaboliten till mykofenolatmofetil, signifikant vid samtidig administrering med takrolimus. Däremot förelåg en ca 20%-ig ökning av AUC för takrolimus när multipla doser av mykofenolatmofetil (1,5 g två gånger/dygn) gavs till levertransplanterade patienter som också tog takrolimus. Hos njurtransplanterade patienter verkar emellertid inte takrolimuskoncentrationerna ändras av mykofenolatmofetil (se även avsnitt 4.4).

Andra interaktioner

Samtidig administrering av probenecid och mykofenolatmofetil till apor ökade AUC för MPAG trefaldigt. Andra substanser som är kända för att utsöndras tubulärt via njurarna kan således konkurrera med MPAG och på så sätt kan plasmakoncentrationerna av MPAG eller den andra substansen öka.

Levande vacciner

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan försvagas (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmedel hos män och kvinnor

Mycophenolate mofetil Accord är kontraindicerat hos fertila kvinnor som inte använder högeffektiva preventivmedel.

På grund av den gentoxiska och teratogena potentialen hos Mycophenolate mofetil Accord ska fertila kvinnor använda två tillförtlitliga former av preventivmedel samtidigt innan behandling med Mycophenolate mofetil Accord påbörjas, under behandling och under sex veckor efter avslutad behandling om inte avhållsamhet används som preventivmetod (se avsnitt 4.5).

Sexuellt aktiva män bör använda kondom under behandling och under minst 90 dagar efter avslutad behandling. Användning av kondom gäller för både fertila och vasektomerade män på grund av att riskerna i samband med överföring av sädesvätska också gäller för män som har genomgått vasektomi. Dessutom bör kvinnliga partners till manliga patienter som behandlas med Mycophenolate mofetil Accord använda högeffektiva preventivmedel under behandling och i totalt 90 dagar efter den sista dosen av Mycophenolate mofetil Accord.

Graviditet

Mycophenolate mofetil Accord är kontraindicerat under graviditet förutom om det inte finns någon lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning. Behandlingen ska inte påbörjas utan att resultatet från ett negativt graviditetstest uppvisats för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet.

Fertila kvinnliga och manliga patienter måste göras medvetna om den ökade risken för missfall och medfödda missbildningar i början av behandlingen och måste få råd om hur graviditet förebyggs och planeras.

Innan behandling med Mycophenolate mofetil Accord påbörjas ska fertila kvinnor lämna ett graviditetstest för att utesluta att fostret oavsiktligt exponeras för mykofenolat. Två graviditetstester i serum eller urin med en känslighet på minst 25 mIE/ml rekommenderas. Det andra testet ska göras 8‑10 dagar efter det första och omedelbart innan behandling med mykofenolatmotil påbörjas. Graviditetstester ska upprepas vid kliniskt behov (t.ex. om uppehåll av användning av preventivmedel har rapporterats). Resultaten från alla graviditetstester ska diskuteras med patienten. Patienter skall rådas att omedelbart vända sig till sin läkare vid konstaterad graviditet.

Mykofenolat är en stark human teratogen med en ökad risk för missfall och medfödda missbildningar vid exponering under graviditet.

• Missfall har rapporterats hos 45‑49 % av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens på mellan 12 och 33 % hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva läkemedel än mykofenolatmofetil.

• Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23 till 27 % av levande födda barn till kvinnor exponerade för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2 till 3 % av levande födda barn hos den totala populationen och cirka 4 till 5 % av levande födda barn till organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva läkemedel än mykofenolatmofetil).

Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar har observerats efter godkännandet för försäljning hos barn till patienter som exponerats för Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressivaläkemedel under graviditet. Följande missbildningar var de vanligaste rapporterade:

• Öronmissbildningar (t.ex. att ytter- eller mellanörat är missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången

• Medfödd hjärtsjukdom som atriella eller ventrikulära septumdefekter

• Ansiktsmissbildningar som kluven läpp, gomspalt, mikrognati och orbital hypertelorism

• Ögonmissbildningar (t.ex. kolobom)

• Missbildningar av fingrarna (t.ex. polydaktyli, syndaktyli)

• Trakeoesofageala missbildningar (t.ex. esofageal atresi)

• Missbildningar i nervsystemet t.ex. spina bifida

• Njurmissbildningar

Dessutom finns enstaka rapporter om följande missbildningar:

• Mikroftalmi

• Medfödd choroid plexuscysta

• Agenesi av septum pellucidum

• Agenesi av olfaktoriska nerver

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Amning

Studier har visat att mykofenolatmofetil utsöndras i mjölken hos diande råttor. Det är inte känt om denna substans utsöndras i bröstmjölk hos människor. På grund av risken för att mykofenolatmofetil kan ge upphov till allvarliga biverkningar hos ammade barn, är Mycophenolate mofetil Accord kontraindicerat hos ammande mödrar (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts med avseende på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Den farmakodynamiska profilen och de biverkningar som har rapporterats tyder på att sådana effekter inte är sannolika.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar avser biverkningar rapporterade från kliniska prövningar

De viktigaste biverkningarna i samband med mykofenolatmofetil-behandling i kombination med ciklosporin och kortikosteroider är diarré, leukopeni, sepsis och kräkningar samt tecken på en ökad frekvens av vissa infektioner (se avsnitt 4.4).

Maligniteter

Vid kombinationsterapi med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolatmofetil, finns en ökad risk för utveckling av lymfom och andra maligniteter, särskilt hudmaligniteter (se avsnitt 4.4). Lymfproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 0,6% av de patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år. Hudcancer (exkl melanom) inträffade hos 3,6% av patienterna; andra typer av maligniteter förekom hos 1,1% av patienterna. Säkerhetsdata efter 3 års behandling av njur- och hjärttransplanterade patienter påvisade inga oväntade förändringar i incidens av maligniteter jämfört med säkerhetsdata efter 1 år. Levertransplanterade patienter har följts upp åtminstone under 1 år, men mindre än 3 år.

Opportunistiska infektioner

Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter och kan relateras till totalimmunosuppressiv belastning (se avsnitt 4.4). De vanligaste opportunistiska infektionerna hos patienter som erhållit mykofenolatmofetil (2 eller 3 g/dygn) i kombination med andra immunosuppressiva läkemedel i kontrollerade njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier och som följts upp åtminstone under 1 år var mukokutan candidainfektion, CMV-viremi/syndrom och herpes simplex. Andelen av patienter med CMV-viremi/syndrom var 13,5%.

Pediatrisk population

Typ och frekvens av biverkningar i en klinisk prövning omfattande 92 patienter i åldrarna 2 till 18 år som givits mykofenolatmofetil 600 mg/m²peroralt två gånger dagligen liknade de som observerats hos vuxna patienter som givits 1 g mykofenolatmofetil två gånger dagligen. Emellertid var följande behandlingsrelaterade biverkningar mer frekventa hos barn, speciellt under 6 år: diarré, sepsis, leukopeni, anemi och infektion.

Äldre patienter

Äldre patienter (≥ 65 år) löper i allmänhet en större risk att få biverkningar av immunosuppressiv behandling. Äldre patienter kan vara mer infektionsbenägna (inkluderande vävnadsinvasiv cytomegalusvirus-infektion) och möjligen utsatta för en större risk att få gastrointestinala blödningar och lungödem jämfört med yngre patienter när mykofenolatmofetil utgör del av immunsuppressiv kombinationsterapi.

Övriga biverkningar

I tabell nedan redovisas de biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, som rapporterats hos ≥1/10 och hos ≥1/100 till <1/10 av patienterna som behandlats med mykofenolatmofetil i kontrollerade njur- (data på 2 g), hjärt- eller levertransplantationsstudier.

Biverkningar, troligen eller möjligen relaterade till mykofenolatmofetil, som rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kliniska njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudier i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.

Inom klassificeringen av organsystem redovisas biverkningarna under rubriker som anger frekvensområde med följande kategorier: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), ej känd (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Klassificering av organsystem		Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mycket vanlig	Sepsis, gastrointestinal candidainfektion, urinvägsinfektion, herpes simplex, herpes zoster
	Vanlig	Pneumoni, influensa, luftvägsinfektion, candidainfektion i luftvägarna, gastrointestinal infektion, candidainfektion, gastroenterit, infektion, bronkit, faryngit, sinuit, hudsvamp, candidainfektion i huden, vaginal candidainfektion, rinit
Benigna, maligna och ospecificerade neoplasier (inklusive cystor och polyper)	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Hudcancer, godartad hudtumör
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanlig	Leukopeni, trombocytopeni, anemi
	Vanlig	Pancytopeni, leukocytos
Metabolism och nutrition	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Acidos, hyperkalemi, hypokalemi, hyperglykemi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, gikt, anorexi
Psykiska störningar	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Agitation, förvirringstillstånd, depression, ångest, onormala tankar, sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Krampanfall, hypertension, tremor, sömnighet, muskelsvaghetssyndrom, yrsel, huvudvärk, parestesi, smakstörning
Hjärtat	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Takykardi
Blodkärl	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Hypotension, hypertension, vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Utgjutning i lungsäcken, dyspné, hosta
Mag-tarmkanalen	Mycket vanlig	Kräkning, magsmärta, diarré, illamående
	Vanlig	Gastrointestinal blödning, peritonit, ileus, kolit, magsår, duodenalsår, gastrit, esofagit, stomatit, obstipation, dyspepsi, flatulens, rapning
Lever och gallvägar	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Hepatit, ikterus, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Hudhypertrofi, hudutslag, akne, alopeci
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Artralgi
Njurar och urinvägar	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Ödem, pyrexi, frossbrytningar, smärta, sjukdomskänsla, asteni
Undersökningar	Mycket vanlig	-
	Vanlig	Förhöjda leverenzymer, förhöjt blodkreatinin, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjd blodurea, ökning av alkaliska fosfataser i blodet, viktminskning

Observera: 501 (2 g mykofenolatmofetil per dag), 289 (3 g mykofenolatmofetil per dag) och 277 (2 g IV/3 g oralt mykofenolatmofetil per dag) patienter behandlades i Fas III-studier av profylax mot avstötning vid njur-, hjärt- respektive levertransplantation.

Följande biverkningar avser erfarenheter av biverkningar efter marknadsgodkännandet

De typer av biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen av mykofenolatmofetil är desamma som setts i de kontrollerade njur-, hjärt- eller levertransplantationsstudierna. Tillkomna biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen beskrivs nedan med frekvensen angiven i parentes om den är känd.

Gastrointestinala

Kolit inklusive cytomegaloviruskolit (≥1/100 till <1/10), pankreatit (≥1/100 till <1/10) och villi intestinales-atrofi.

Infektioner

Allvarliga och livshotande infektioner inkluderande meningit, endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakterieinfektion. Fall av BK-virusassocierad nefropati samt fall av JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som behandlas med immunsuppressiva medel, bl.a. mykofenolatmofetil. Agranulocytos (≥1/1000 till <1/100) och neutropeni har rapporterats; därför rekommenderas regelbunden kontroll av patienter som får mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4). Fall av aplastisk anemi och benmärgssuppression har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil, i några fall med dödligt förlopp.

Blodet och lymfsystemet

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.4).

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet-anomali, har observerats hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ’vänsterförskjutning’ (’left shift’) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsuppressiva patienter som de som får mykofenolatmofetil.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner inklusive angioneurotiskt ödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats.

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Missfall har rapporterats hos patienter exponerade för mykofenolatmofetil, framför allt under den första trimestern, se avsnitt 4.6.

Medfödda störningar

Medfödda missbildningar har observerats efter godkännandet för försäljning hos barn till patienter som exponerats för Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel, se avsnitt 4.6.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Det har förekommit isolerade rapporter om interstitiell lungsjukdom och pulmonell fibros hos patienter som behandlats med mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel, i några fall med dödligt förlopp. Det finns också rapporter om bronkiektasi hos barn och vuxna.

Immunsystemet

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som fått Mycophenolate mofetil Accord i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Rapporter om överdosering med mykofenolatmofetil har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I flera av dessa fall rapporterades inga biverkningar. I de överdoseringsfall där biverkningar rapporterats faller dessa biverkningar inom ramen för läkemedlets kända säkerhetsprofil.

Det förmodas att en överdosering av mykofenolatmofetil möjligen kan resultera i en för stark suppression av immunsystemet och att känsligheten för infektioner samt benmärgssuppression ökar (se avsnitt 4.4). Om neutropeni utvecklas ska doseringen med mykofenolatmofetil avbrytas eller dosen sänkas (se avsnitt 4.4).

Hemodialys kan ej förväntas avlägsna MPA eller MPAG i kliniskt signifikanta mängder. Gallsyrebindande medel, såsom kolestyramin kan avlägsna MPA genom att minska den enterohepatiska recirkulationen av läkemedlet (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: immunsuppressiva medel ATC-kod L04AA06.

Verkningsmekanism

Mykofenolatmofetil är 2-morfolinoetylestern av MPA. MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv reversibel hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosin-nukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen av puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter peroral administrering absorberas mykofenolatmofetil snabbt och fullständigt. Presystemiskt metaboliseras mykofenolatmofetil fullständigt till den aktiva metaboliten, MPA. Baserat på den förebyggande effekten mot akuta avstötningar i samband med njurtransplantationer kan mykofenolatmofetils immunsupprimerande effekt korreleras till MPA koncentrationen. Den genomsnittliga biotillgängligheten av mykofenolatmofetil efter peroral tillförsel, baserat på MPA AUC, är 94% räknat i förhållande till IV mykofenolatmofetil. Intag av föda hade ingen effekt på den totala absorptionen (MPA AUC) av mykofenolatmofetil vid doseringen 1,5 g två gånger dagligen till njurtransplantationspatienter. MPA C_max minskade dock med 40% vid intag av föda. Mykofenolatmofetil kan inte uppmätas i plasma efter peroral administrering.

Distribution

På grund av den enterohepatiska recirkulationen observeras vanligtvis sekundära ökningar i plasmakoncentrationen av MPA ca. 6-12 tim efter doseringen. Vid samtidig behandling med kolestyramin (4 g tre gånger dagligen) ses en ca 40%-ig reduktion av AUC-värdet för MPA vilket tyder på en signifikant enterohepatisk recirkulation.

Vid terapeutiska

plasmakoncentrationer är 97% av MPA bundet till plasma-albumin

Metabolism

MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyl-transferas (isoform UGT1A9) till den inaktiva fenol-glukuroniden av MPA (MPAG). In vivo återomvandlas MPAG till fritt MPA via det enterohepatiska kretsloppet. En mindre acylglukuronid (AcMPAG) bildas också. AcMPAG är farmakologiskt aktiv och tros vara ansvarig för vissa MMF:s biverkningar (diarré, leukopeni).

Eliminering

En försumbar mängd av substansen (<1% av dosen) utsöndras via urinen som MPA. Oral administrering av radioaktivt märkt mykofenolatmofetil ledde till att hela den administrerade dosen återfanns, varav 93% i urin och 6% i feces. Större delen (ca 87%) av den givna dosen utsöndrades i urin som MPAG.

Vid terapeutiska koncentrationer försvinner inte MPA och MPAG vid hemodialys. Vid höga plasmakoncentrationer av MPAG (>100 μg/ml) försvinner däremot små mängder av MPAG. Genom att påverka läkemedlets enterohepatiska kretslopp minskar gallsyrabindare som kolestyramin AUC för MPA (se avsnitt 4.9).

Dispositionen för MPA är beroende på flera transportörer. Organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) och multresistensassocierat protein 2 (MRP2) är inblandade i dispositionen av MPA. OATP‑isoformer, MRP2 och bröstcancerresistent protein (BCRP) är transportörer förknippade med glukoronidernas biliära utsöndring. Multiresistensassocierat protein 1 (MDR1) kan också transportera MPA, men dess bidrag verkar vara begränsat till absorptionsprocessen. I njurarna kan MPA och dess metaboliter kraftigt interagera med renala organiska anjontransportörer.

Under den tidiga post-transplantationsperioden (< 40 dagar) var hos njur-, hjärt- och levertransplanterade patienter medelvärdena på AUC och C_max för MPA ungefär 30 respektive 40% lägre jämfört med under den senare post-transplantationsperioden (3-6 månader efter transplantationen).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie (6 försökspersoner/grupp) uppvisade personer med uttalad kronisk njurinsufficiens (glomerulär filtration <25 ml/min/1,73 m²) genomsnittliga AUC-värden i plasma för MPA som var 28-75% högre än motsvarande medelvärden hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer. Efter en engångsdos var dock i genomsnitt AUC-värdet för MPAG 3-6 gånger högre hos personer med uttalad kronisk njurinsufficiens än hos personer med mindre uttalad njurfunktionsnedsättning eller hos friska personer, vilket överensstämmer med den kända renala utsöndringen av MPAG. Kinetikstudier vid upprepad dosering har ej gjorts på patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens. Data för hjärt- eller levertransplanterade patienter med uttalad kronisk njurinsufficiens saknas.

Försenad start av renal transplantatfunktion

Patienter med försenad start av den renala transplantatfunktionen hade ett medelvärde av MPA AUC_{(0-12 tim)} som var jämförbart med värdet hos patienter utan försenad start av transplantatfunktionen, medan MPAG AUC_{(0-12 tim)} var 2-3 gånger högre i den förstnämnda gruppen. En övergående ökning av den fria fraktionen och plasmakoncentrationen av MPA kan förekomma hos patienter med försenad renal transplantatfunktion. Dosjustering av mykofenolatmofetil verkar inte vara nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros påverkades inte MPA-glukuroniderings-förmågan nämnvärt av parenkymal leversjukdom. Leversjukdomens effekt på denna process beror förmodligen på själva sjukdomstillståndet. Leversjukdom som framförallt är förknippad med gallskada, såsom primär gallcirros, kan emellertid ge en annan effekt.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska parametrar utvärderades hos 49 pediatriska patienter som efter njurtransplantation givits 600 mg/m² mykofenolatmofetil peroralt två gånger dagligen. Denna dos åstadkom MPA AUC-värden som överensstämde med de som setts hos vuxna njurtransplanterade patienter som erhållit mykofenolatmofetil i doser om 1 g två gånger dagligen i den tidiga och senare posttransplantationsperioden. MPA AUC-värdena i de olika åldersgrupperna var desamma i den tidiga och senare perioden efter transplantationen.

Äldre

På äldre patienter har farmakokinetiken hos mykofenolatmofetil inte blivit formellt utvärderad.

Orala preventivmedel

Farmakokinetiken för orala preventivmedel påverkades inte av samtidig behandling med mykofenolatmofetil (se avsnitt 4.5). En studie på samtidig behandling med mykofenolatmofetil (1 g två gånger dagligen) och orala preventivmedel i kombination innehållande etinylestradiol (0,02 mg till 0,04 mg) och levonorgestrel (0,05 mg till 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) eller gestoden (0,05 mg till 0,10 mg) visade ingen kliniskt relevant påverkan av mykofenolatmofetil på den hämmande effekten på ägglossningen av de orala preventivmedlen. Denna studie genomfördes på 18 icke transplanterade kvinnor (som inte fick andra immunosuppressiva medel) under 3 på varandra följande menstruationscykler. Serumnivåerna av LH, FSH och progesteron påverkades inte signifikant.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I experimentella modeller har mykofenolatmofetil inte visat tumörframkallande effekter. Den högsta dos som testades i carcinogenicitetsstudier på djur gav en 2-3 gånger högre systemexponering (AUC eller C_max) jämfört med den hos njurtransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre systemexponering (AUC eller C_max) jämfört med den hos hjärttransplanterade patienter behandlade med rekommenderad dos (3 g/dygn).

Två genotoxiska tester (in vitro muslymfomtest och in vivo mikrokärntest med benmärg från mus) visade att mykofenolatmofetil möjligen kan orsaka kromosom-aberrationer. Dessa effekter kan vara relaterade till den farmakodynamiska verkningsmekanismen, dvs hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. Andra in vitro test för detektion av genetiska skador visade inte på någon genotoxisk aktivitet.

Mykofenolatmofetil påverkade inte fertiliteten hos hanråttor efter perorala doser upp till 20 mg/kg/dygn. Systemexponeringen vid denna dos var 2-3 gånger högre än den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och 1,3-2 gånger högre jämfört med den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Perorala doser på 4,5 mg/kg/dygn orsakade, i en annan fertilitets- och reproduktions-undersökning på honråttor, missbildningar (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) hos första generationen avkomma utan att vara toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad dos (2 g/dygn) och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen hos hjärttransplanterade patienter vid rekommenderad dos (3 g/dygn). Inga tydliga effekter på fertilitets- eller reproduktionsparametrar kunde konstateras hos mödrarna eller i nästa generation.

I teratologiska studier på råttor och kaniner noterades resorption av foster och missbildningar vid 6 mg/kg/dygn för råttor (inkluderande anoftalmi, agnati och hydrocefalus) och vid 90 mg/kg/dygn för kaniner (inkluderande kardiovaskulära och renala anomalier så som ektopisk placering av hjärta och njurar samt bråck i diafragma och navel) utan att substansen var toxisk för mödrarna. Systemexponeringen vid denna dos var ungefär hälften av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) hos njurtransplanterade patienter och cirka en tredjedel av den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (3 g/dygn) hos hjärttransplanterade patienter. Se avsnitt 4.6.

Toxikologiska studier utförda med mykofenolatmofetil på råtta, mus, hund och apa visade företrädesvis effekter på de hematopoetiska och lymfoida systemen. Dessa effekter uppträdde vid systemexponeringar som var lika eller mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos (2 g/dygn) för mottagare av njurtransplantat. Gastrointestinala effekter iakttogs på hund vid systemexponering som var lika eller mindre än exponeringen vid rekommenderad dos. Gastrointestinala och renala effekter liknande de som uppträder vid dehydrering observerades på apa vid högsta dosnivå (systemexponering lika eller högre än klinisk exponering). Mykofenolatmofetils prekliniska toxicitetsprofil förefaller stämma väl överens med de biverkningar som observerats i det kliniska prövningsprogrammet, och som nu utgör underlag för säkerhetsdata av större relevans för patientpopulationen (se avsnitt 4.8).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa

povidon (K-90)

hydroxipropylcellulosa

talk

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat

Tabletthölje:

hypromellos 6 cps

titandioxid (E171)

macrogol 400

indigokarmin aluminiumpigment (E132)

röd järnoxid (E172)

svart järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Förvara blisterkartorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Mycophenolate mofetil Accord 500 mg film-dragerade tabletter: 1 förpackning innehåller 50 tabletter (blisterkartor på 10 tabletter)

1 förpackning innehåller 150 tabletter (blisterkartor på 10 tabletter). Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Mycophenolate mofetil Accord 500 mg film-dragerade tabletter är förpackade i vita ogenomskinliga PVC/PVdC-aluminiumblister, som i sin tur är förpackade i ytterkartong med bipacksedel.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25048

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-07-24

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-05