Myfortic
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Myfortic 180 mg enterotabletter
Myfortic 360 mg enterotabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En enterotablett innehåller 180 mg respektive 360 mg mykofenolsyra (som natriummykofenolat)
Hjälpämnen:
Vattenfri laktos: 45 mg respektive 90 mg per tablett.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Enterotablett
180 mg: Ljusgrön, filmdragerad, rund tablett med fasad kant och präglad ”C” på ena sidan.
360 mg: Ljust orangeröd, filmdragerad, oval tablett och präglad ”CT” på ena sidan.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Myfortic är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning hos vuxna patienter efter njurtransplantation. Myfortic ska användas i kombination med ciklosporin och kortikosteroider.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med Myfortic ska inledas och pågå under ledning av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling i samband med organtransplantation.
Rekommenderad dos är 720 mg två gånger dagligen (1440 mg per dag). Denna dos av natriummykofenolat motsvarar 1 g mykofenolatmofetil två gånger dagligen (2 g per dag) uttryckt i mykofenolsyra (MPA)-ekvivalenter.
För ytterligare information om motsvarande terapeutiska doser av natriummykofenolat och mykofenolatmofetil, se avsnitt 4.4 och 5.2.
Initialdosen av Myfortic bör ges inom 72 timmar efter transplantationen.
Myfortic kan tas oberoende av måltid, men patienten måste välja att antingen ta dosen vid måltid eller mellan måltiderna och sedan fortsätta med det valda alternativet, för att absorptionen ska förbli densamma (se avsnitt 5.2).
Myfortic enterotabletter bör inte krossas eftersom det magsaftsresistenta höljet då förstörs.I de fall när det är nödvändigt att krossa Myfortic tabletter, undvik inandning av pulvret eller direktkontakt av pulvret på hud och slemhinnor. Vid sådan kontakt skall det berörda området tvättas noggrant med tvål och vatten; ögonen sköljs med rent vatten. Detta på grund av mykofenolats teratogena effekter.
Pediatrisk population och ungdomar
Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts. Begränsade farmakokinetiska data finns framtagna för barn som njurtransplanterats (se avsnitt 5.2).
Äldre
Rekommenderad dos hos äldre är 720 mg två gånger dagligen.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med fördröjd funktionsstart i njurtransplantatet, postoperativt, behövs ingen dosjustering (se avsnitt 5.2). Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtration <25 ml·min-1·1,73 m-2) ska följas noggrant och dygnsdosen Myfortic ska ej överstiga 1440 mg.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig hos njurtransplanterade patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Behandling under transplantatavstötning
Avstötning av njurtransplantatet leder inte till förändringar i farmakokinetiken för MPA. Avbrott i behandlingen eller dosjustering är inte nödvändig.
4.3 Kontraindikationer
Myfortic ska inte användas av patienter som är överkänsliga mot natriummykofenolat, mykofenolsyra eller mykofenolatmofetil eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1).
Myfortic ska inte ges till kvinnor i fertil ålder som inte använder mycket effektiva preventivmedelsmetoder.
Behandling med Myfortic ska inte påbörjas hos kvinnor i fertil ålder utan att ett negativt graviditetstest utesluter oavsiktlig användning under graviditet (se avsnitt 4.6).
Myfortic ska inte användas vid graviditet såvida det inte finns någon annan lämplig alternativ behandling för att förebygga transplantatavstötning (se avsnitt 4.6).
Myfortic skall inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Patienter, som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, inkluderat Myfortic, har ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt på huden (se avsnitt 4.8). Risken tycks vara relaterad till den immunsuppressiva behandlingens intensitet och duration snarare än till användning av något specifikt preparat. För att minimera risken för hudcancer rekommenderas att begränsa sol- och UV-ljusexponering genom att bära skyddande klädsel och använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.
Patienter som får Myfortic ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödning eller andra tecken på benmärgssuppression.
Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel löper ökad risk för opportunistiska infektioner (virala, bakteriella, svamp- och protozoiska infektioner), dödliga infektioner och sepsis (se avsnitt 4.8). De opportunistiska infektionerna omfattar bl a BK-virus associerad nefropati och JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög immunsuppressiv belastning, och kan leda till allvarliga tillstånd eller dödlig utgång. Detta bör läkare överväga som differentialdiagnoser av immunsupprimerade patienter där njurfunktion eller neurologiska symtom försämras.
Det har förekommitrapporter medhypogammaglobulinemii sambandmed återkommandeinfektioner hospatienter som fårMyfortic i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall har byte från MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel resulterat i normaliserade nivåer avserum-IgG. Patientersom får Myfortic ochsom utvecklaråterkommande infektionerbör fånivån av immunglobulini serum mätt. Vidihållande, kliniskt relevanthypogammaglobulinemibör lämpligkliniskåtgärdövervägasmed hänsyn tagen till depotenta cytostatiska effekternasom mykofenolsyrahar på T- och B-lymfocyter.
Det har förekommit rapporter med bronkiektasi hos patienter som fått Myfortic i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall har byte från MPA-derivat till annat immunsuppressivt läkemedel resulterat i förbättring av respiratoriska symtom. Risken med bronkiektasi kan kopplas till hypogammaglobulinemi eller till en direkt effekt på lungorna. Det har också förekommit enstaka rapporter på interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar ihållande pulmonella symtom såsom hosta och dyspné rekommenderas undersökning för att upptäcka eventuell underliggande interstitiell lungsjukdom.
Reaktivering av hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunosuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolsyra(MPA)-derivaten Myfortic och mykofenolatmofetil (MMF). Monitorering av kliniska och laboratoriska tecken på aktiv HBV- eller HCV-infektion rekommenderas hos infekterade patienter.
Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia¸ PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (mykofenolatmofetil och natriummykofenolat inkluderat) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för MPA-derivatinducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna med dosreduktion eller om behandlingen upphör. Hos transplanterade ska förändringar i Myfortic-behandlingen endast ske under övervakning för att minimera risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8).
Patienter som får Myfortic ska regelbundet kontrolleras med avseende på blodrubbningar (t ex neutropeni eller anemi – se avsnitt 4.8), vilken kan ha samband med själva mykofenolsyran (MPA), samtidig medicinering, virusinfektion eller en kombination av dessa orsaker. Patienter som behandlas med Myfortic ska kontrolleras med fullständigt blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under andra och tredje behandlingsmånaden och därefter en gång per månad under resten av det första året. Om blodrubbning uppkommer (t ex neutropeni med absolut antal neutrofiler < 1,5 x 109/l eller anemi) bör man överväga att göra ett avbrott eller avsluta behandlingen med Myfortic.
Patienterna bör upplysas om att vaccination, under behandling med MPA, kan vara mindre effektiv och användning av levande, försvagat vaccin ska undvikas (se avsnitt 4.5). Vaccination mot influensa kan vara värdefullt. Förskrivare bör följa nationella riktlinjer för influensavaccination.
Eftersom MPA-derivat har satts i samband med en ökad incidens av negativa effekter i mag-tarmkanalen, inkluderande sällsynta fall av sår i mage-tarmsystemet, blödningar och perforation, ska Myfortic ges med försiktighet till patienter med aktiv, allvarlig sjukdom i mag-tarmkanalen.
Det rekommenderas att Myfortic inte administreras samtidigt med azatioprin eftersom samtidig administrering av dessa läkemedel inte har utvärderats.
Eftersom mykofenolsyra (som natriumsalt; Myfortic) och mykofenolatmofetil (CellCept) har olika farmakokinetiska profiler bör inte dessa läkemedel bytas ut mot eller ersätta varandra godtyckligt. Myfortic har administrerats tillsammans med kortikosteroider och ciklosporin.
Det finns begränsad erfarenhet av dess användning tillsammans med induktionsterapier som t ex anti-T-lymfocytglobulin eller basiliximab. Effekt och säkerhet vid användning av Myfortic tillsammans med andra immunsuppressiva medel (t ex takrolimus) har inte undersökts.
Myfortic innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Samtidig administrering av Myfortic och läkemedel som påverkar den enterohepatiska cirkulationen, t ex kolestyramin eller aktivt kol, kan resultera i subterapeutisk systemexponering och minskad effekt.
Myfortic är en IMPDH-hämmare (inosinmonofosfatdehydrogenashämmare). Därför bör läkemedlet undvikas hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT) som Lesch-Nyhans och Kelley-Seegmillers syndrom.
Behandling med Myfortic bör inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har utförts. Effektiv antikonception måste användas innan behandling med Myfortic påbörjas, under behandling med Myfortic och under 6 veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6).
Teratogena
effekter
Mykofenolat är en stark human
teratogen. Spontan abort (frekvens på 45-49%) och medfödda
missbildningar (uppskattad frekvens på 23-27%) har rapporterats
efter exponering av mykofenolatmofetil under graviditet. Myfortic
är därför kontraindicerat vid graviditet såvida det inte finns
någon lämplig alternativ behandling för att förebygga
transplantatavstötning. Fertila kvinnliga och manliga patienter bör
upplysas om riskerna och de måste följa rekommendationerna i
avsnitt 4.6. (t.ex. preventivmetoder, graviditetstest) före, under
och efter behandling med Myfortic. Läkare bör säkerställa att
kvinnor och män som tar mykofenolat förstår risken för skador på
barnet, behovet av en effektiv preventivmedelsmetod och behovet av
att omedelbart konsultera sin läkare om det finns risk för
graviditet.
Preventivmedel
(se avsnitt 4.6)
På grund av Myfortics
gentoxiska och teratogena potential ska kvinnor i fertil ålder
använda två former av preventivmedel samtidigt innan
Myfortic-behandlingen startar, under behandlingen och under sex
veckor efter avslutad behandling, såvida inte avhållsamhet väljs
som preventivmetod.
Sexuellt aktiva män rekommenderas att använda kondom under
behandlingen och i minst 90 dagar efter avslutad behandling.
Användning av kondom gäller för både fertila och vasektomerade män,
eftersom riskerna i samband med överföring av sädesvätska också
gäller för män som har genomgått en vasektomi. Dessutom
rekommenderas kvinnliga partners till manliga patienter som
behandlas med Myfortic att använda högeffektiva preventivmetoder
under behandlingen och under totalt 90 dagar efter den sista dosen
av Myfortic.
Utbildningsmaterial
För att hjälpa
patienter att undvika fetal exponering för mykofenolat och för att
tillhandahålla ytterligare viktig säkerhetsinformation kommer
innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla
utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal.
Utbildningsmaterialet förstärker varningarna om mykofenolats
teratogenicitet, ger råd om preventivmedelsanvändning innan
behandlingen påbörjas samt ger vägledning om behovet av
graviditetstester. Fullständig patientinformation om risken för
fosterskador och de graviditetsförebyggande åtgärderna ska ges av
läkare till fertila kvinnor liksom till manliga patienter i
tillämpliga fall.
Ytterligare
försiktighetsåtgärder
Patienterna får
inte lämna blod under behandlingen eller under minst 6 veckor efter
det att behandlingen med mykofenolat upphört. Män får inte donera
sperma under behandlingen och under minst 90 dagar efter det att
behandlingen med mykofenolat upphört.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Följande interaktioner har rapporterats mellan mykofenolsyra (MPA) och andra läkemedel.
Aciklovir och ganciklovir
Risken för benmärgssuppression hos patienter som får både Myfortic och aciklovir eller ganciklovir har inte studerats. Ökade nivåer av mykofenolsyraglukuronid (MPAG) och aciklovir/ganciklovir kan förväntas när aciklovir/ganciklovir och Myfortic administreras samtidigt, möjligen som ett resultat av kompetition om den tubulära utsöndringsvägen. Ändringarna i MPAGs farmakokinetik är osannolikt av klinisk betydelse hos patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion finns risk för förhöjda koncentrationer av MPAG och aciklovir/ganciklovir i plasma varför dosrekommendationerna för aciklovir/ganciklovir bör följas och patienterna noggrant bör observeras.
Gastroprotektiva läkemedel
Antacida innehållande magnesium och aluminium: AUC och Cmax för MPA har visats minska med cirka 37% respektive 25%, när en enstaka dos antacida innehållande magnesium-aluminium ges samtidigt med Myfortic. Enstaka doser av antacida innehållande magnesium-aluminium kan användas periodvis för behandling av tillfällig dyspepsi. Kronisk, daglig användning av antacida innehållande magnesium-aluminium tillsammans med Myfortic rekommenderas ej, på grund av risken för minskad exponering av mykofenolsyra och reducerad effekt.
Protonpumpshämmare: Ingen förändring i MPAs farmakokinetik observerades hos friska frivilliga efter samtidig administrering av Myfortic och pantoprazol när 40 mg getts två gånger dagligen under fyra föregående dagar. Inga data avseende andra protonpumpshämmare givna med hög dos finns tillgängliga.
Orala antikonceptionsmedel
Interaktionsstudier med mykofenolatmofetil och orala antikonceptionsmedel tyder inte på någon interaktion. Utifrån MPAs metabola profil borde inga interaktioner förväntas mellan Myfortic och orala antikonceptionsmedel.
Kolestyramin och läkemedel som binder gallsyror
Försiktighet ska iakttas vid samtidig medicinering med läkemedel som binder gallsyror, t ex resiner eller aktivt kol för oralt bruk, eftersom det finns risk för att effekten av Myfortic kan reduceras.
Ciklosporin
Någon påverkan på farmakokinetiken av ciklosporin vid steady-state dosering av Myfortic kunde inte visas, hos stabila njurtransplanterade patienter. Det har visats att när ciklosporin ges tillsammans med mykofenolatmofetil reduceras exponeringen av MPA. När ciklosporin ges tillsammans med Myfortic kan koncentrationen av MPA också minska (med cirka 20%, enligt extrapolering från data för mykofenolatmofetil) men den exakta graden av minskning är okänd eftersom interaktionen inte har studerats. Den rekommenderade dosen av Myfortic förändras dock inte av denna interaktion, eftersom effektstudierna genomfördes i kombination med ciklosporin. Vid avbrytande eller utsättande av ciklosporin ska dosen MPA ånyo bedömas beroende på typ av immunsuppressiv terapi.
Takrolimus
I en kalcineurin-cross-over-studie bestämdes Myfortics farmakokinetik vid steady state hos stabila njurtransplanterade patienter vid såväl Sandimmun Neoral-behandling som vid takrolimus-behandling. Genomsnittlig AUC för MPA var 19% högre (90% CI: -3, +47) vid takrolimus-behandling jämfört med Sandimmun Neoral-behandling. Omvänt var genomsnittlig AUC för MPAG cirka 30% lägre (90% CI: 16, 42) vid takrolimus-behandling jämfört med vid Sandimmun Neoral-behandling. Dessutom fördubblades MPA AUC variabiliteten för enskild patient när Sandimmun Neoral-behandling ersattes med takrolimus-behandling. Läkare bör vara medvetna om denna ökning både för MPA AUC och variabilitet och justering av Myfortic-dosen bör styras av den kliniska situationen. Noggrann klinisk övervakning bör utföras när ett byte från en kalcineurinhämmare till en annan planeras.
Levande försvagade vacciner
Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunförsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan vara reducerat.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Behandling med Myfortic ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har utförts.
Preventivmedel för män och kvinnor
Myfortic är kontraindicerat hos kvinnor i fertil ålder som inte använder en mycketeffektiv preventivmetod.
På grund av Myfortics genotoxiska och teratogena potential ska kvinnor i fertil ålder använda två tillförlitliga preventivmedelsmetoder samtidigt innan behandling med Myfortic påbörjas, under behandling med Myfortic och under 6 veckor efter den sista Myfortic-dosen såvida inte avhållsamhet väljs som preventivmetod.
Sexuellt aktiva män rekommenderas använda kondom under behandling och under minst 90 dagar efter avslutad behandling. Användning av kondom gäller förbådefertila ochvasektomerademän på grund av att riskerna i samband med överföring av sädesvätskaockså gäller förmän somhargenomgått vasektomi. Dessutom rekommenderas att kvinnliga partner till dessa manliga patienter behandlade med Myfortic, använder mycket effektiva preventivmedel under behandling och under totalt 90 dagar efter den sista Myfortic-dosen.
Graviditet
Myfortic är kontraindicerat under graviditet såvida det inte finns någon lämplig alternativ behandling tillgänglig för att förebygga avstötning av transplantatet. Behandlingen bör inte inledas utan att ett negativt graviditetstest utesluter oavsiktliganvändning under graviditet.
Kvinnliga ochmanligapatienter ifertil ålder skaupplysas
omden ökade risken förmissfallochmedfödda missbildningari
börjanav behandlingen
ochmåste få råd om hur graviditet förebyggs
och planeras.
Innan behandling
med Myfortic påbörjas skakvinnor i fertil ålder
göraett
graviditetstestför att
uteslutaatt ett foster oavsiktligtexponeras för
mykofenolat. Tvågraviditetstesterpå
serumeller
urinmed
en känslighet på minst
25 mIU/mlrekommenderas. Det andra testet (när så är möjligt) ska utföras
8–10dagar efterdet förstaochomedelbartinnanMyfortic-behandlingen påbörjas. Graviditetstestbör upprepasefter klinisktbehov(t.ex. om uppehåll av användning avpreventivmedelrapporteras). Resultaten av allagraviditetstesterska diskuterasmed patienten. Patienternaska instrueras attomedelbart kontaktasin läkarevid konstaterad graviditet.
Mykofenolat är enstark humanteratogen, med enökad risk förspontanaborter ochmedföddamissbildningari händelse avexponeringunder graviditet:
-
Spontana aborter har rapporterats hos 45-49% av gravida kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil, jämfört med en rapporterad frekvens mellan 12 och 33% hos organtransplanterade patienter som behandlats med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil.
-
Baserat på litteraturrapporter förekom missbildningar hos 23-27% av levande födda foster hos kvinnor som exponerats för mykofenolatmofetil under graviditeten (jämfört med 2-3% av levande födda i den totala befolkningen och cirka 4-5% hos levande födda barn till organtransplanterade patienter behandlade med andra immunsuppressiva medel än mykofenolatmofetil).
Medfödda missbildningar, inklusive rapporter om multipla missbildningar, har observerats efter marknadsintroduktionen hos barn till patienter som exponerats för mykofenolatmofetil i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel under graviditeten. Följande missbildningar var de oftast rapporterade:
• Öronmissbildningar (t.ex. att ytter- eller mellanörat är
missbildat eller saknas), atresi av yttre hörselgången
• Kongenital hjärtsjukdom såsom förmaks- och
kammarseptumdefekter
• Missbildningar i ansiktet såsom kluven läpp, gomspalt, mikrognati
och orbital hypertelorism
• Ögonmissbildningar (t.ex. kolobom)
• Missbildningar av fingrarna (t.ex. polydaktyli, syndaktyli)
• Trakeoesofageala missbildningar (t.ex. esofagusatresi)
• Missbildningar i nervsystemet såsom spina bifida
• Missbildningar på njurarna.
Dessutom har det förekommit enstaka rapporter om följande
missbildningar:
• Mikroftalmi
• Kongenital choroid plexus cysta
• Septum pellucidum agenesi
• Agenesi av olfaktoriska nerver.
Djurstudier harvisat reproduktionstoxicitet(se avsnitt 5.3).
Amning
MPA utsöndras i mjölk hos lakterande råttor. Det är okänt huruvida detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk hos människa. På grund av risken för allvarliga biverkningar av MPA hos barn som ammas är Myfortic kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Inga specifika studier har utförts med Myfortic hos människor för att utvärdera effekt på fertilitet. I en studie sågs inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råttor vid doser upp till 40 mg/kg respektive 20 mg/kg (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Verkningsmekanismen och den farmakodynamiska profilen samt rapporterade biverkningar visar att sådan effekt är osannolik.
4.8 Biverkningar
Följande oönskade effekter omfattar biverkningar som rapporterats i kliniska studier:
Maligniteter
Patienter, som får kombinationsbehandling med immunsuppressiva läkemedel, inklusive mykofenolsyra (MPA), har ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt på huden (se avsnitt 4.4). Lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 2 nytransplanterade patienter (0,9%) och hos 2 underhållsbehandlade patienter (1,3%) som fått Myfortic i upp till 1 år. Hudcancer (exklusive melanom) förekom hos 0,9% av de nytransplanterade patienterna och hos 1,8% av de underhållsbehandlade patienterna som fick Myfortic i upp till 1 år. Andra typer av maligniteter uppträdde hos 0,5% av de nytransplanterade patienterna och hos 0,6% av de underhållsbehandlade patienterna.
Opportunistiska infektioner
Risken för opportunistiska infektioner ökar för alla transplanterade patienter. Risken ökar med den totala immunsuppressiva belastningen (se avsnitt 4.4). De vanligaste opportunistiska infektionerna hos njurtransplanterade patienter, som fått Myfortic tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade kliniska studier hos nytransplanterade patienter som följts i 1 år, var cytomegalovirus (CMV), candidainfektion och herpes simplex. CMV-infektion (serologi, viremi eller sjukdom) rapporterades hos 21,6% av nytransplanterade respektive 1,9% av underhållsbehandlade njurtransplanterade patienter.
Äldre
Äldre patienter har generellt sett en ökad risk för biverkningar av immunsuppressiva läkemedel.
Andra biverkningar
Tabell 1 nedan omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till Myfortic och som rapporterats i de kontrollerade kliniska studierna på njurtransplanterade patienter som fick Myfortic i dosen 1440 mg per dygn under 12 månader tillsammans med ciklosporin och kortikosteroider. Listan följer MedDRA-databasen om klassificering av organsystem.
Biverkningar är listade enligt följande kategorier:
Mycket vanlig (≥1/10)
Vanlig (≥1/100 och <1/10)
Mindre vanlig (≥1/1 000 och <1/100)
Sällsynt (≥1/10 000 och <1/1 000)
Mycket sällsynt (<1/10 000)
Tabell 1
Infektioner och infestationer |
|
Mycket vanlig |
Virusinfektioner, bakterieinfektioner, svampinfektioner |
Vanlig |
Övre luftvägsinfektioner, lunginflammation |
Mindre vanlig |
Sårinfektion, sepsis*, osteomyelit* |
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) |
|
Mindre vanlig |
Hudpapillom*, basalcellscancer*, Kaposis sarkom*, lymfoproliferativ sjukdom, skivepitelcancer* |
Blodet och lymfsystemet |
|
Mycket vanlig |
Leukopeni |
Vanlig |
Anemi, trombocytopeni |
Mindre vanlig |
Lymfopeni*, neutropeni*, lymfadenopati* |
Metabolism och nutrition |
|
Mycket vanlig |
Hypokalcemi, hypokalemi, hyperurikemi |
Vanlig |
Hyperkalemi, hypomagnesemi |
Mindre vanlig |
Anorexi, hyperlipidemi, diabetes mellitus*, hyperkolesterolemi*, hypofosfatemi |
Psykiska störningar |
|
Vanlig |
Ångest |
Mindre vanlig |
Abnorma drömmar*, vanföreställd perception*, sömnlöshet* |
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Vanlig |
Yrsel, huvudvärk |
Mindre vanlig |
Tremor |
Ögon |
|
Mindre vanlig |
Konjunktivit*, dimsyn* |
Hjärtat |
|
Mindre vanlig |
Takykardi, ventrikulära extrasystolier |
Blodkärl |
|
Mycket vanlig |
Hypertoni, |
Vanlig |
Hypotoni |
Mindre vanlig |
Lymfocele* |
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Vanlig |
Hosta, dyspné |
Mindre vanlig |
Interstitiell lungsjukdom , lungstas*, väsande andning*, lungödem* |
Magtarmkanalen |
|
Mycket vanlig |
Diarré |
Vanlig |
Uppspänd buk, buksmärta, förstoppning, dyspepsi, flatulens, gastrit, illamående, kräkningar |
Mindre vanlig |
Ömhet i buken, gastrointestinal blödning, rapning, dålig andedräkt*, ileus*, munsår*, esofagit*, subileus*, missfärgning av tunga*, muntorrhet*, gastroesofagal reflux*, gingivahyperplasi*, pankreatit, obstruktion i ductus parotideus*, peptiskt sår*, peritonit* |
Lever och gallvägar |
|
Vanlig |
Onormala leverfunktionsvärden |
Hud och subkutan vävnad |
|
Vanlig |
Akne, klåda |
Mindre vanlig |
Alopecia |
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Mycket vanlig |
Artralgi |
Vanlig |
Myalgi |
Mindre vanlig |
Artrit*, ryggsmärta*, muskelkramper |
Njurar och urinvägar |
|
Vanlig |
Förhöjt kreatininvärde |
Mindre vanlig |
Hematuri*, njurtubilinekros*, urinrörsförträngning |
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
Mindre vanlig |
Impotens* |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Vanlig |
Asteni, trötthet, perifert ödem, pyrexi |
Mindre vanlig |
Influensaliknande sjukdom, ödem i benen*, smärta, rigor*, törst*, svaghet* |
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
|
Mindre vanlig |
Blåmärken* |
* Händelse rapporterad från endast en patient (av 372).
Anmärkning: njurtransplanterade patienter behandlades med 1440 mg Myfortic dagligen i upp till ett år. Biverkningsmönstret var likartat hos både den nytransplanterade patientpopulationen och den underhållsbehandlade patientpopulationen, men frekvensen tenderade att vara lägre hos de underhållsbehandlade patienterna.
Utslag och agranulocytos har identifierats som biverkningar från erfarenhet efter att läkemedlet börjat marknadsföras.
Ytterligare biverkningar som kan tillskrivas MPA-derivat som klasseffekt är följande:
Infektioner och infestationer: Allvarliga, ibland livshotande infektioner, inklusive meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. Fall av BK-virus associerad nefropati och JC-virus associerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter behandlade med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Myfortic (se avsnitt 4.4).
Blodet och lymfsystemet: Neutropeni, pancytopeni.
Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (se avsnitt 4.4).
Immunsystemet: Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som får Myfortic i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: Det har förekommit enstaka rapporter om interstitiell lungsjukdom hos patienter som behandlats med Myfortic i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Det har även förekommit rapporter om bronkiektasi vid kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.
Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger-Huet anomali, har observerats hos patienter som behandlats med MPA-derivat. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar, vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter såsom patienter som får Myfortic.
Magtarmkanalen: Kolit, CMV-gastrit, tarmperforation, magsår, duodenalsår.
Graviditet, tillstånd post-partum ochunder
perinatalperioden:
Fall avspontanaborthar rapporterats
hospatienter som exponerats
förmykofenolat,framför allt underförstatrimestern(se avsnitt
4.6).
Medfödda skador: Efter marknadsintroduktionen har
medföddamissbildningarobserveratshos barn
tillpatienter som exponerats
förmykofenolati
kombinationmed andra immunsuppressiva medel,
(se avsnitt 4.6).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är
viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet
godkänts. Det gör det möjligt att
kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.
Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att
rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer
nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Avsiktlig och oavsiktlig överdosering med Myfortic har rapporterats, men alla patienter har inte fått relaterade biverkningar. I de fall av överdosering där biverkningar rapporterats omfattas händelserna av den kända säkerhetsprofilen för klassen (huvudsakligen bloddyskrasi, sepsis) (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Dialys kan användas för att avlägsna den inaktiva metaboliten MPAG men förväntas inte avlägsna kliniskt signifikanta mängder av MPA, den aktiva beståndsdelen. Detta beror i hög grad på MPAs mycket höga plasmaproteinbindning, 97%. Genom att ingripa i det enterohepatiska kretsloppet av MPA kan gallsyrabindande resiner, som t ex kolestyramin, reducera den systemiska exponeringen för MPA.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressivum, ATC-kod: L04AA06
Mykofenolsyra (MPA) är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA. Eftersom såväl T- som B-lymfocyter till skillnad från andra celltyper, som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen för puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Absorptionen av natriummykofenolat efter oral administrering är betydande. På grund av tablettens magsaftresistenta dragering var tiden till maximal MPA-koncentration (Tmax) 1,5‑2 timmar. Cirka 10% av alla farmakokinetikprofiler uppmätta på morgonen visade ett fördröjt Tmax, ibland upp till flera timmar, utan någon förväntad påverkan på dygnsexponeringen av MPA.
Hos stabila njurtransplanterade patienter, som hade ciklosporinbaserad immunsuppression, var den gastrointestinala absorptionen av MPA 93% och absolut biotillgänglighet 72%. Myfortics farmakokinetik är proportionell mot dosen och linjär över det studerade dosintervallet 180 mg till 2160 mg.
Den systemiska exponeringen (AUC) för MPA, som är den farmakokinetiska parameter som är främst relaterad till effekt, påverkades inte vid intag av 720 mg Myfortic tillsammans med en fettrik måltid (55 g fett, 1000 kalorier) i jämförelse med intag under fastande betingelser. Däremot konstaterades en 33-procentig reduktion av den maximala koncentrationen av MPA (Cmax). Dessutom, hade Tlag och Tmax i genomsnitt 3‑5 timmars fördröjning och flera patienter hade ett Tmax >15 timmar. Födoeffekter på Myfortic kan leda till att absorptionen överlappar mellan dosintervallen. Denna effekt har inte visats ha klinisk signifikans.
Distribution
Distributionsvolymen för MPA vid steady state är 50 liter. Både mykofenolsyra och mykofenolsyraglukuronid har hög proteinbindningsgrad (97% respektive 82%). Den fria MPA-koncentrationen kan öka då proteinbindningsställena minskar (uremi, leversvikt, hypoalbuminemi, samtidig användning av läkemedel med hög proteinbindningsgrad). Risken för oönskade effekter av MPA kan öka under dessa förhållanden.
Metabolism
MPA metaboliseras huvudsakligen av glukuronyltransferas och bildar MPAs fenolsyraglukuronid, mykofenolsyraglukuronid (MPAG). MPAG som är den huvudsakliga metaboliten av MPA visar ingen biologisk aktivitet. Hos stabila njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin, omvandlas cirka 28% av den orala Myfortic-dosen till MPAG genom presystemisk metabolism. MPAG har en längre halveringstid än MPA, cirka 16 timmar och dess clearance är 0,45 l/timme.
Eliminering
Halveringstiden för MPA är ungefär 12 timmar och clearance är 8,6 l/timme.
Endast försumbar mängd av MPA återfinns i urinen (<1,0% av MPA-dosen). Den största delen av MPA utsöndras i urinen som MPAG. Den MPAG som utsöndras via gallan kan undergå dekonjugering av tarmfloran. Den MPA som bildas vid dekonjugeringen kan sedan återabsorberas. Cirka 6‑8 timmar efter dosering av Myfortic kan en andra koncentrationstopp av MPA uppmätas, vilken överensstämmer med återabsorptionen av dekonjugerad MPA. Det finns en stor variabilitet i dalvärden för alla MPA-preparat, och höga dalvärden (C0 > 10 µg/ml) har observerats på morgonen hos cirka 2% av patienter som behandlas med Myfortic. I studier har man emellertid sett att AUC vid steady state (0-12 timmar), d.v.s. den totala systemiska exponeringen, uppvisar en lägre variabilitet än Ctrough.
Farmakokinetik hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin
I Tabell 2 visas medelvärden av de farmakokinetiska parametrarna för MPA efter administrering av Myfortic. I perioden strax efter transplantationen var MPAs AUC och Cmax i genomsnitt halverade jämfört med de värden som erhölls sex månader efter transplantationen.
Tabell 2 Medelvärde och (SD) av de farmakokinetiska parametrarna för MPA efter oral tillförsel av Myfortic till njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin
Vuxna patienter kronisk behandling, 720 mg 2 gånger dagligen (studie ERLB 301) n= 48 |
Dos |
Tmax* (timmar) |
Cmax (µg/ml) |
AUC 0‑12 (µg x timmar/ml) |
14 dagar efter transplantationen |
720 mg |
2 |
13,9 (8,6) |
29,1 (10,4) |
3 månader efter transplantationen |
720 mg |
2 |
24,6 (13,2) |
50,7 (17,3) |
6 månader efter transplantationen |
720 mg |
2 |
23,0 (10,1) |
55,7 (14,6) |
Vuxna patienter kronisk behandling, 720 mg 2 gånger dagligen 18 månader efter transplantationen (studie ERLB 302) n= 18 |
Dos |
Tmax* (timmar) |
Cmax (µg/ml) |
AUC 0‑12 (µg x timmar/ml) |
720 mg |
1,5 |
18,9 (7,9) |
57,4 (15,0) |
|
Barn 450 mg/m2 en dos (studie ERL 0106) n = 16 |
Dos |
Tmax* (timmar) |
Cmax (µg/ml) |
AUC 0‑∞ (µg x timme/ml) |
450 mg/m2 |
2,5 |
31,9 (18,2) |
74,5 (28,3) |
* medianvärden
Nedsatt njurfunktion
MPAs farmakokinetik tycks vara oförändrad i hela intervallet från normal njurfunktion till avsaknad av njurfunktion. Däremot ökade exponeringen av MPAG med avtagande njurfunktion. MPAG-exponeringen var ungefär 8 gånger högre vid anuri. Clearance av både MPA och MPAG påverkades ej av hemodialys. En signifikant ökning av fri MPA kan också förekomma vid njursvikt. Detta kan bero på minskad plasmaproteinbindning av MPA vid hög koncentration av urinämne i blodet.
Nedsatt leverfunktion
Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros var glukuronideringen i levern av MPA relativt opåverkad av parenkymal leversjukdom. Effekten av leversjukdom på denna process beror dock sannolikt på den specifika sjukdomen. Leversjukdom med övervägande biliär skada, som primär biliär cirros, kan ge en annan effekt.
Pediatrisk population och ungdomar
Det finns endast begränsade data från användning av Myfortic till barn och ungdomar. I Tabell 2 ovan visas medelvärde (SD) av de farmakokinetiska parametrarna av MPA hos stabila njurtransplanterade barn (ålder 5‑16 år) som erhållit ciklosporinbaserad immunsuppression. Genomsnittligt AUC för MPA vid dosen 450 mg/m2 var lika med den som uppmättes hos vuxna som fått 720 mg Myfortic. Genomsnittlig clearance för MPA var ungefär 6,7 l/timme/m2.
Kön
Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken av Myfortic föreligger mellan män och kvinnor.
Äldre
Farmakokinetiken hos äldre har inte formellt studerats. Exponeringen för MPA tycks inte variera med åldern i någon kliniskt signifikant grad.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
De hematopoetiska och lymfoida systemen var de organ som primärt påverkades i de toxikologiska studierna med upprepad dosering av natriummykofenolat hos råttor och möss. Aplastisk, regenerativ anemi identifierades som den dosbegränsande toxiciteten hos gnagare som exponerats för MPA. Utvärdering av myelogram visade på en markant minskning av erytroida celler (polykromatiska erytroblaster och normoblaster) och en dosberoende förstorning av mjälten samt ökad extramedullär hematopoes. Dessa effekter visade sig vid en systemisk exponeringsnivå som motsvarade eller var mindre än exponeringen vid klinisk användning vid den rekommenderade Myfortic-dosen på 1,44 g/dag hos njurtransplanterade patienter.
Gastrointestinala effekter observerades hos hund vid en systemisk exponering likvärdig eller lägre än den kliniska exponeringen vid rekommenderade doser.
Den prekliniska toxicitetsprofilen hos mykofenolsyra (som natriumsalt) tycks stämma överens med de biverkningar som observerats i kliniska studier hos människa, vilka därför ger säkerhetsdata som är mer relevanta för patientpopulationen (se avsnitt 4.8).
Tre genotoxicitetstester (in vitro muslymfom-test, mikrokärntest i V79 kinesisk hamsterceller och in vivo mikrokärntest på musbenmärg) visade att mykofenolsyra kan orsaka kromosomavvikelser. Dessa effekter kan ha sitt ursprung i den farmakodynamiska verkningsmekanismen; hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. I andra in vitro-tester för att upptäcka genmutationer påvisades inte någon genotoxisk aktivitet.
Mykofenolsyra (som natriumsalt) var inte tumörframkallande hos råttor och möss. Den högsta dosen som testades i karcinogenicitetsstudier på djur gav en systemisk exponering som var cirka 0,6‑5 gånger den systemiska exponering (AUC eller Cmax) som observerats hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad klinisk dos på 1,44 g/dygn.
Mykofenolsyra (som natriumsalt) hade inte effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet hos råttor upp till de dosnivåer vid vilka man observerade generell toxicitet och embryotoxicitet.
I en teratologistudie utförd med mykofenolsyra (som natriumsalt) på råttor observerades missbildningar hos avkomman, inklusive anoftalmi, exencefali och umbilikalbråck vid en så låg dos som 1 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid denna dos motsvarar 0,05 gånger klinisk exponering vid dosen 1,44 g/dag (se avsnitt 4.6).
I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade mykofenolsyra (som natriumsalt) förseningar i utvecklingen (onormal pupillreflex hos honor och förhudsseparation hos hanar) vid den högsta dosen 3 mg/kg. Denna dos inducerade också missbildningar.
Mykofenolsyra (som natriumsalt) visade fototoxisk potential i en in vitro 3T3 NRU fototoxicitetstest.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna 180 mg och 360 mg
Majsstärkelse
Povidon
Krospovidon
Vattenfri laktos
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Magnesiumstearat
Tabletthölje 180 mg
Hypromellosftalat
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172)
Indigokarmin (E 132)
Tabletthölje 360 mg
Hypromellosftalat
Titandioxid (E 171)
Gul järnoxid (E 172)
Röd järnoxid (E 172)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
30 månader.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Tabletterna är förpackade i tryckförpackningar av polyamid/aluminium/PVC/aluminium med 10 tabletter per blisterkarta i kartonger.
Förpackningsstorlekar 180 mg: 20 st, 50 st, 100 st, 120 st och 250 st.
Förpackningsstorlekar 360 mg: 50 st, 100 st, 120 st och 250 st.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Myfortic enterotabletter bör inte krossas eftersom det magsaftsresistenta höljet då förstörs (se avsnitt 4.2).
Mykofenolsyra har uppvisat teratogena effekter (se avsnitt 4.6). I de fall när det är nödvändigt att krossa Myfortic tabletter, undvik inandning av pulvret eller direktkontakt av pulvret på hud och slemhinnor.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Sverige AB
Box 1150
183 11 Täby
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
180 mg: 20225
360 mg: 20226
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2004-05-14 / 2008-10-10
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-03-09
15