Information för alternativet: Mykofenolsyra Accord 180 Mg Enterotablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Mykofenolsyra Accord 180 Mg Enterotablett
2. Mykofenolsyra Accord 360 Mg Enterotablett

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotabletter

Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotabletter:

Varje enterotablett innehåller 180 mg mykofenolsyra (som natriummykofenolat).

Varje tablett innehåller 13,9 mg (0,61 mmol) natrium.

Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotabletter:

Varje enterotablett innehåller 360 mg mykofenolsyra (som natriummykofenolat).

Varje tablett innehåller 27,9 mg (1,21 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Enterotablett

180 mg:

Ljusgröna, runda, bikonvexa, enterodragerade tabletter med fasad kant och präglad med M1 i svart på ena sidan och utan tryck på den andra sidan.

Anmärkning: Tablettens diameter är 10,8 ± 0,2 mm.

360 mg:

Persikofärgade, avlånga, bikonvexa, enterodragerade tabletter präglad med M2 i svart på ena sidan och utan tryck på den andra sidan.

Anmärkning: Tablettens längd och bredd är 17,5 ± 0,2 mm och 10,35 ± 0,2 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Mykofenolsyra Accord ska användas i kombination med ciklosporin och kortikosteroider och är indicerat som profylax mot akut transplantatavstötning hos vuxna patienter som genomgått allogen njurtransplantation.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inledas och genomföras under ledning av en kvalificerad transplantationsspecialist.

Rekommenderad dos är 720 mg två gånger dagligen (1 440 mg per dag). Denna dos av natriummykofenolat motsvarar 1 g mykofenolatmofetil administrerat två gånger dagligen (2 g per dag) avseende innehåll av mykofenolsyra (MPA).

För ytterligare information om motsvarande terapeutiska doser av natriummykofenolat och mykofenolatmofetil, se avsnitt 4.4 och 5.2.

Hosde novo-patienter (nytransplanterade patienter) ska initialdosen av Mykofenolsyra Accord ges inom 72 timmar efter transplantation.

Mykofenolsyra Accord kan tas med eller utan mat. Patienten kan välja att ta läkemedlet med eller utan mat, men måste sedan fortsätta med det valda alternativet (se avsnitt 5.2).

För att enterodrageringen inte ska förstöras bör Mykofenolsyra Accord inte krossas.

Då det är nödvändigt att krossa Mykofenolsyra Accord ska inandning av pulvret samt direktkontakt mellan pulvret och hud eller slemhinnor undvikas.

Pediatrisk population

Det finns inte tillräckliga data för att fastställa Mykofenolsyra Accord effekt och säkerhet hos barn och ungdomar. Begränsade farmakokinetiska data finns framtagna för pediatriska patienter som genomgått njurtransplantation (se avsnitt 5.2).

Äldre patienter

Rekommenderad dos hos äldre patienter är 720 mg två gånger dagligen.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med fördröjd njurtransplantatfunktion efterföljande operation (se avsnitt 5.2).

Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (då glomerulär filtrationshastighet är <25 ml·min^-1·1,73 m^-2) ska övervakas noga och den dagliga dosen av Mykofenolsyra Accord ska inte överstiga 1 440 mg.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Behandling under transplantatavstötning

Avstötning av njurtransplantat leder inte till förändringar i farmakokinetiken för mykofenolsyra (MPA). Dosjustering eller avbrott i behandlingen med Mykofenolsyra Accord är inte nödvändigt.

Överkänslighet mot natriummykofenolat, mykofenolsyra, mykofenolatmofetil eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Mykofenolsyra Accord är kontraindicerat för ammande kvinnor samt för kvinnor i fertil ålder som inte använder mycket effektiva preventivmedelsmetoder (se avsnitt 4.6).

Information om användning vid graviditet och amning samt preventivmedelskrav finns i avsnitt 4.6.

Patienter som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, innefattande Mykofenolsyra Accord, löper ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt 4.8). Risken anses vara förknippad med den immunsuppressiva behandlingens intensitet och varaktighet snarare än med användning av något särskilt preparat. Som en allmän rekommendation för att minimera risken för cancer ska sol- och UV-ljusexponering begränsas genom att bära skyddande klädsel samt använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor.

Patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord ska instrueras att omedelbart rapportera tecken på infektion, oväntade blåmärken, blödningar eller andra tecken på benmärgssuppression.

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, innefattande Mykofenolsyra Accord, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (bakteriella, virala, protozoiska och svampinfektioner), dödliga infektioner och sepsis (se avsnitt 4.8). De opportunistiska infektionerna omfattar bl.a. BK-virusförknippad nefropati och JC-virusförknippad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner har ofta ett samband med en hög sammanlagd immunsuppressiv belastning och kan leda till allvarliga tillstånd eller dödlig utgång. Läkare bör överväga dessa som differensdiagnoser av immunsupprimerade patienter vilkas njurfunktion eller neurologiska symtom försämras.

Hypogammaglobulinemi i samband med återkommande infektioner har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel i att IgG-nivåerna i serum återgick till de normala. Immunoglobuliner bör mätas hos patienter som behandlas med natriummykofenolat och som utvecklar återkommande infektioner. Vid fall av oavbruten, klinisk relevant hypogammaglobulinemi ska lämpliga kliniska åtgärder övervägas med hänsyn till de potenta cytostatiska effekterna som mykofenolsyra har på T- och B-lymfocyterna.

Bronkiektasi har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. I vissa av dessa fall resulterade byte av MPA-derivat till ett alternativt immunsuppressivt läkemedel i att andningssymtomen förbättrades. Risken för bronkiektasi kan ha ett samband med hypogammaglobulinemi eller med en direkt påverkan på lungorna. Isolerade fall av interstitiell lungsjukdom har även rapporterats (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter som utvecklar ihållande lungsymtom, så som hosta och dyspné, undersöks med avseende på tecken av underliggande interstitiell lungsjukdom.

Reaktivering av hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive derivatet av mykofenolsyra (MPA), Mykofenolsyra Accord, och mykofenolatmofetil (MMF). Kontroll av infekterade patienter för kliniska tecken och laboratorietecken på aktiv HBV- eller HCV‑infektion rekommenderas.

Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (vilka omfattar mykofenolatmofetil och natriummykofenolat) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel. Mekanismen för MPA-derivatinducerad PRCA är okänd. PRCA kan försvinna genom minskning av dos eller upphörande av behandling. Hos transplantatpatienter ska förändringar av behandlingen med Mykofenolsyra Accord endast ske under lämplig övervakning för att minska risken för transplantatavstötning (se avsnitt 4.8).

Patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord ska övervakas avseende blodrubbningar (t.ex. neutropeni eller anemi – se avsnitt 4.8) som kan ha samband med själva MPA, samtidig medicinering, virusinfektioner eller en kombination av dessa. Patienter som får Mykofenolsyra Accord ska kontrolleras avseende fullständig blodstatus en gång per vecka under den första månaden, varannan vecka under den andra och tredje behandlingsmånaden och därefter varje månad under resten av det första året. Om blodrubbningar uppkommer (t.ex. neutropeni, med absolut antal neutrofiler <1,5 x 10³/µl, eller anemi) bör man överväga att göra ett avbrott eller upphöra behandlingen med Mykofenolsyra Accord.

Patienter bör upplysas om att vaccinationer kan vara mindre effektiva under behandling med MPA samt att levande, försvagat vaccin ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Vaccination mot influensa kan vara till nytta. Ordinerande personal bör följa nationella riktlinjer för influensavaccination.

Eftersom MPA-derivat har visats ha ett samband med en ökad förekomst av komplikationer i magsmältningssystemet, innefattande sällsynta fall av sår i magtarmkanalen samt blödningar och perforation, ska Mykofenolsyra Accord administreras med försiktighet till patienter med aktiv, allvarlig sjukdom i magsmältningssystemet.

Det rekommenderas att Mykofenolsyra Accord inte ges samtidigt som azatioprin eftersom samtidig administrering av dessa läkemedel inte har utvärderats.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) och mykofenolatmofetil bör inte godtyckligt ersättas eller bytas ut mot varandra på grund av deras skilda farmakokinetiska profiler.

Mykofenolsyra Accord har administrerats i kombination med kortikosteroider och ciklosporin.

Det finns begränsad erfarenhet av dess samtidiga användning med induktionsbehandlingar så som T-lymfocytglobulin eller basiliximab. Verkan och säkerhet vid användning av Mykofenolsyra Accord tillsammans med andra immunsuppressiva medel (exempelvis takrolimus) har inte studerats.

Samtidig administrering av Mykofenolsyra Accord och läkemedel som påverkar den enterohepatiska cirkulationen, exempelvis kolestyramin eller aktiverat kol, kan resultera i subterapeutisk systemisk MPA-exponering och minskad effekt.

Mykofenolsyra Accord är en IMPDH-hämmare (hämmare av inosinmonofosatdehydrogenas). På grund av detta bör man undvika att använda läkemedlet hos patienter med sällsynt ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyl-transferas (HGPRT), så som Lesch-Nyhan och Kelley-Seegmillers syndrom.

Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har bekräftats. Effektivt preventivmedel måste användas innan behandlingen med Mykofenolsyra Accord påbörjas, under behandlingens gång samt under sex veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6).

En Mykofenolsyra Accord 180 mg enterotablett innehåller 0,61 mmol (13,9 mg) natrium. Detta ska beaktas av patienter med en natriumfattig kosthållning.

En Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotablett innehåller 1,21 mmol (27,9 mg) natrium. Detta ska beaktas av patienter med en natriumfattig kosthållning.

Följande interaktioner mellan MPA och andra läkemedel har rapporterats:

Aciklovir och ganciklovir

Risken för benmärgssuppression hos patienter som behandlas med både Mykofenolsyra Accord och aciklovir eller ganciklovir har inte studerats. Ökade nivåer av mykofenolsyraglukuronid (MPAG) och aciklovir/ganciklovir kan förväntas när aciklovir/ganciklovir samt Mykofenolsyra Accord administreras samtidigt, möjligen som ett resultat av konkurrens om den tubulära utsöndringsvägen.

Det är osannolikt att förändringarna i MPAGs farmakokinetik är av klinisk betydelse hos patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion finns det risk för förhöjda koncentrationer av MPAG och aciklovir/ganciklovir i plasma, varför dosrekommendationerna för aciklovir/ganciklovir ska följas och patienterna noggrant övervakas.

Gastroprotektiva medel

Antacida innehållande magnesium och aluminium:

AUC och C_maxför MPA har visats minska med cirka 37 % respektive 25 % när en enstaka dos av antacida innehållande magnesium och aluminium ges samtidigt med Mykofenolsyra Accord. Antacida innehållande magnesium och aluminium kan användas periodvis för behandling av tillfällig dyspepsi. Däremot rekommenderas inte kronisk, daglig användning av antacida innehållande magnesium och aluminium med Mykofenolsyra Accord på grund av risken för minskad exponering och reducerad effekt av mykofenolsyra.

Protonpumpshämmare

Hos friska frivilliga försökspersoner observerades inga förändringar av MPAs farmakokinetik efterföljande samtidig administrering av Mykofenolsyra Accord och pantoprazol då 40 mg gavs två gånger dagligen under de fyra föregående dagarna. Inga data avseende andra protonpumpshämmare givna vid höga doser finns tillgängliga.

Orala preventivmedel

Interaktionsstudier av mykofenolatmofetil och orala preventivmedel tyder inte på någon interaktion. Utifrån MPAs metabola profil bör inga interaktioner mellan Mykofenolsyra Accord och orala preventivmedel förväntas.

Kolestyramin och läkemedel som binder gallsyror

Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av läkemedel eller terapier som binder gallsyror, exempelvis gallsyrabindande resin eller aktiverat kol för oralt bruk, eftersom det kan leda till minskad exponering av MPA och därmed en reducerad effekt av Mykofenolsyra Accord.

Ciklosporin

Vid studier av stabila njurtransplanterade patienter visades att ciklosporins farmakokinetik inte påverkades av steady state-dosering av Mykofenolsyra Accord. När ciklosporin administreras samtidig med mykofenolatmofetil reduceras exponeringen för MPA. När ciklosporin administreras samtidigt med Mykofenolsyra Accord kan även koncentrationen av MPA minska (med cirka 20 % enligt extrapolering från data för mykofenolatmofetil). Dock är den exakta graden av denna minskning okänd eftersom interaktionen inte har studerats. Eftersom effektstudierna utfördes i kombination med ciklosporin förändrar dock denna interaktion inte den rekommenderade doseringen av Mykofenolsyra Accord. Vid avbrott eller utsättande av ciklosporin ska dosen av Mykofenolsyra Accord utvärderas på nytt, beroende på typ av immunsuppressiv terapi.

Takrolimus

I en kalcineurin-cross-over-studie av stabila njurtransplanterade patienter fastställdes Mykofenolsyra Accords farmakokinetik i steady-state vid både Neoral-behandling och takrolimus-behandling. Genomsnittlig AUC för MPA var 19 % högre (90 % CI: -3, +47), medan genomsnittlig AUC för MPAG var cirka 30 % lägre (90 % CI: 16, 42), vid takrolimus-behandling i jämförelse med Neoral-behandling. Dessutom fördubblades MPAs AUC-variabilitet för enskild patient när Neoral-behandling ersattes med takrolimus-behandling. Läkare bör ta hänsyn till denna ökning av både AUC och variabilitet för MPA, och justeringar i dosen av Mykofenolsyra Accord bör baseras på den kliniska situationen. Noggrann klinisk övervakning bör vidtas när ett byte från en kalcineurinhämmare till en annan planeras.

Levande försvagade vacciner

Levande vacciner ska inte ges till patienter med nedsatt immunförsvar. Antikroppssvaret på andra vacciner kan vara försvagat.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Behandling med Mykofenolsyra Accord ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest har bekräftats.

Preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor måste använda en mycket effektiv preventivmedelsmetod innan behandling med Mykofenolsyra Accord påbörjas, under behandlingen med Mykofenolsyra Accord samt under sex veckor efter den sista dosen av Mykofenolsyra Accord.

Sexuellt aktiva män rekommenderas att använda kondom under behandlingens gång samt under totalt 13 veckor efter den sista dosen av Mykofenolsyra Accord. Dessutom rekommenderas att kvinnliga partners till dessa manliga patienter använder en mycket effektiv preventivmedelsmetod under behandlingens gång samt under totalt 13 veckor efter den sista dosen av Mykofenolsyra Accord.

Graviditet

Användning av Mykofenolsyra Accord rekommenderas inte under graviditet och ska reserveras för fall då ingen alternativ behandling är tillgänglig.

Det finns begränsade data om användning av Mykofenolsyra Accord hos gravida kvinnor. Dock har medfödda missbildningar – inklusive öronmissbildningar, d.v.s. att ytter-/mellanörat är missbildat eller saknas, gom- och läppspalt, mikrognati och kardiopati – rapporterats hos barn till patienter som exponerats för mykofenolat under graviditeten. Fall av spontant missfall har rapporterats hos patienter som exponerats för mykofenalsyraföreningar. Studier av djur har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Amning

MPA utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. Det är okänt huruvida Mykofenolsyra Accord utsöndras i bröstmjölk hos människa. På grund av risken för allvarliga biverkningar av MPA hos barn som ammas är Mykofenolsyra Accord kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Inga särskilda studier har genomförts av Mykofenolsyra Accord hos människor avseende påverkan på fertilitet. En studie av han- och honråttor påvisade ingen påverkan på fertilitet vid doser upp till 40 mg/kg respektive 20 mg/kg (se avsnitt 5.3).

Inga studier har genomförts av påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Verkningsmekanismen och den farmakodynamiska profilen samt rapporterade biverkningar indikerar att sådan påverkan är osannolik.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar omfattar oönskade läkemedelseffekter från kliniska studier:

Maligniteter

Patienter som får immunsuppressiv behandling med en kombination av flera läkemedel, innefattande MPA, löper ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden (se avsnitt 4.4). Lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom utvecklades hos 2 de novo-patienter (0,9 %) och hos 2 underhållsbehandlade patienter (1,3 %) som fått Mykofenolsyra Accord i upp till 1 år. Hudcancer (exklusive melanom) förekom hos 0,9 % av de novo-patienter och 1,8% av underhållsbehandlade patienter som fick Mykofenolsyra Accord i upp till 1 år. Andra typer av maligniteter förekom hos 0,5 % av de novo-patienter och 0,6 % av underhållsbehandlade patienter.

Opportunistiska infektioner

Alla transplanterade patienter löper högre risk för opportunistiska infektioner. Risken ökar med total immunsuppressiv belastning (se avsnitt 4.4). De vanligaste opportunistiska infektionerna hos de novo-njurtransplanterade patienter, som fick Mykofenolsyra Accord tillsammans med andra immunsuppressiva läkemedel i kontrollerade kliniska studier av njurtransplanterade patienter som följdes under 1 år, var cytomegalovirus (CMV), candidainfektion och herpes simplex. CMV-infektion (serologi, viremi eller sjukdom) rapporterades hos 21,6 % av de novo-patienter och 1,9 % av underhållsbehandlade njurtransplanterade patienter.

Äldre patienter

Äldre patienter löper generellt sett en högre risk för biverkningar på grund av immunsuppression.

Övriga biverkningar

Tabell 1 nedan omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till Mykofenolsyra Accord och som rapporterades vid kontrollerade kliniska studier av njurtransplanterade patienter, då Mykofenolsyra Accord administrerades tillsammans med mikroemulsion av ciklosporin och kortikosteroider i dosen 1 440 mg/dag under 12 månader. Listan är sammanställd i enlighet med MedDRA-systemets organklasser.

Biverkningar anges enligt följande kategorier:

Mycket vanlig Vanlig Mindre vanlig Sällsynt Mycket sällsynt

( 1/10) ( 1/100 till <1/10) ( 1/1 000 till <1/100) ( 1/10 000 till <1/1 000) (<1/10 000)

Tabell 1

Infektioner och infestationer
Mycket vanlig:	Virala, bakteriella och svampinfektioner
Vanlig:	Övre luftvägsinfektioner, lunginflammation
Mindre vanlig:	Sårinfektion, sepsis*, osteomyelit*
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)
Mindre vanlig:	Hudpapillom*, basalcellcancer*, Kaposis sarkom*, lymfoproliferativ sjukdom, skivepitelcancer*
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanlig:	Leukopeni
Vanlig:	Anemi, trombocytopeni
Mindre vanlig:	Lymfopeni*, neutropeni*, lymfadenopati*
Metabolism och nutrition
Mycket vanlig	Hypokalcemi, hypokalemi, hyperurikemi
Vanlig	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Mindre vanlig:	Anorexi, hyperlipidemi, diabetes mellitus*, hyperkolesterolemi*, hypofosfatemi
Psykiska störningar
Mindre vanlig:	Abnorma drömmar*, vanföreställd perception*, sömnlöshet*
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig:	Yrsel, huvudvärk
Mindre vanlig:	Tremor
Ögon
Mindre vanlig:	Konjunktivit*, dimsyn*
Hjärtat
Mindre vanlig:	Takykardi, ventrikulära extrasystolier
Blodkärl
Mycket vanlig	Hypertoni
Vanlig	Hypotoni
Mindre vanlig	Lymfocele*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig:	Hosta, dyspné
Mindre vanlig:	Interstitiell lungsjukdom, lungstas*, väsande andning*, lungödem*
Magtarmkanalen
Mycket vanlig:	Diarré
Vanlig:	Uppspänd buk, buksmärta, förstoppning, dyspepsi, flatulens, gastrit, illamående, kräkningar
Mindre vanlig:	Ömhet i buken, gastrointestinal blödning, rapning, dålig andedräkt*, ileus*, munsår*, esofagit*, subileus*, missfärgning av tunga*, muntorrhet*, gastroesofagal reflux*, gingivahyperplasi*, pankreatit, obstruktion i ductus parotideus*, peptiskt sår*, peritonit*
Lever och gallvägar
Vanlig:	Onormala leverfunktionsvärden
Hud och subkutan vävnad
Vanlig	Akne, klåda
Mindre vanlig:	Alopeci
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanlig	Artralgi
Vanlig	Myalgi
Mindre vanlig:	Artrit*, ryggsmärta*, muskelkramper
Njurar och urinvägar
Vanlig:	Förhöjt kreatininvärde
Mindre vanlig:	Hematuri*, njurtubilinekros*, urinrörsförträngning
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanlig:	Impotens*
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanlig:	Trötthet, pyrexi
Mindre vanlig:	Influensaliknande sjukdom, ödem i benen*, smärta, rigor*, törst*, svaghet*
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Mindre vanlig:	Blåmärken*

* Händelse rapporterad hos endast en patient (av 372).

Anmärkning: njurtransplanterade patienter behandlades med 1 440 mg Mykofenolsyra Accord dagligen i upp till ett år. Biverkningsmönstret var likartat hos både de novo-patientpopulationen och den underhållsbehandlade patientpopulationen, dock tenderade frekvensen att vara lägre hos den underhållsbehandlade patienterna.

Utslag har identifierats som en biverkning från erfarenhet efter produktlanseringen.

Följande ytterligare biverkningar tillskrivs MPA-derivat som klasseffekt:

Magtarmkanalen

kolit, CMV-gastrit, tarmperforation, magsår, sår i tolvfingertarmen.

Infektioner och infestationer

allvarliga, livshotande infektioner, inklusive meningit, infektiös endokardit, tuberkulos och atypisk mykobakteriell infektion. Fall av BK-virusförknippad nefropati samt fall av JC-virusförknippad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Mykofenolsyra Accord (se avsnitt 4.4).

Blodet och lymfsystemet

neutropeni, pancytopeni.

Fall av ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med MPA-derivat (se avsnitt 4.4).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Isolerade fall av interstitiell lungsjukdom hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel har rapporterats. Bronkiektasi har även rapporterats vid kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

Isolerade fall av onormal neutrofil morfologi, inklusive förvärvad Pelger‑Huet‑anomali, har observerats hos patienter som behandlats med MPA‑derivat. Dessa förändringar är inte förknippade med försämrad neutrofil funktion. Dessa förändringar kan tyda på en ”vänsterförskjutning” (”left shift”) i mognaden av neutrofiler vid hematologiska undersökningar vilket av misstag kan tolkas som ett tecken på infektion hos immunsupprimerade patienter, så som patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord.

Immunsystemet:

Hypogammaglobulinemi har rapporterats hos patienter som behandlats med natriummykofenolat i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet,enligt nedan.

Sverige

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Avsiktlig eller oavsiktlig överdosering av Mykofenolsyra Accord har rapporterats, men alla dessa patienter upplevde inte relaterade biverkningar.

I de fall av överdosering då biverkningar rapporterades omfattas händelserna av den kända säkerhetsprofilen för klassen (huvudsakligen bloddyskrasi, sepsis) (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Dialys kan användas för att avlägsna den inaktiva metaboliten MPAG men förväntas inte avlägsna kliniskt signifikanta mängder av den aktiva beståndsdelen MPA. Detta beror i hög grad på MPAs mycket höga plasmaproteinbindningsgrad, vilken är 97 %. Genom att ingripa i den enterohepatiska cirkulationen av MPA kan gallsyrabindande resiner, exempelvis kolestyramin, reducera den systemiska MPA-exponeringen.

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressivum: selektiva immunsuppressiva medel,

ATC-kod: L04AA06

MPA är en potent, selektiv, icke-kompetitiv och reversibel hämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas och hämmar därför nysyntesen av guanosinnukleotid utan att införlivas i DNA.Eftersom T- och B-lymfocyter, till skillnad från andra celltyper som kan använda alternativa syntesvägar, är starkt beroende av den primära syntesvägen för puriner, har MPA en kraftigare cytostatisk effekt på lymfocyter än på andra celler.

Absorption

Absorptionen av natriummykofenolat efter oral administrering är betydande. På grund av tablettens enterodragerade utformning var tiden till maximal MPA-koncentration (T_max) cirka 1,5–2 timmar. Cirka 10 % av alla farmakokinetiska profiler uppmätta på morgonen visade ett fördröjt T_max, i vissa fall upp till flera timmar, utan någon förväntad påverkan på dygns-/den dagliga exponeringen av MPA.

Hos stabila njurtransplanterade patienter som fick ciklosporinbaserad immunsuppression var den gastrointestinala absorptionen av MPA 93 % och absolut biotillgänglighet 72 %. Mykofenolsyra Accords farmakokinetik är proportionell mot dosen och linjär över det studerade dosintervallet 180 till 2 160 mg.

Den systemiska exponeringen för MPA (AUC), vilken är den farmakokinetiska parameter som är främst relaterad till effekt, påverkades inte vid intag av 720 mg Mykofenolsyra Accord tillsammans med en fettrik måltid (55 g fett, 1 000 kalorier) i jämförelse med intag under fastande betingelser. Däremot påvisades en reducering på 33 % av den maximala koncentrationen av MPA (C_max).Dessutom hade T_lagoch T_maxi genomsnitt 3–5 timmars fördröjning och flera patienter hade ett T_maxpå >15 timmar. Födoeffekten på Mykofenolsyra Accord kan leda till att absorptionen överlappar mellan dosintervallen. Denna effekt har dock inte visats vara kliniskt signifikant.

Distribution

Distributionsvolymen för MPA vid steady state är 50 liter. Både mykofenolsyra och mykofenolsyraglukuronid har hög proteinbindningsgrad (97 % respektive 82 %). Den fria MPA-koncentrationen kan öka vid tillstånd då proteinbindningsställena minskar (uremi, leversvikt, hypoalbuminemi, samtidig användning av läkemedel med hög proteinbindningsgrad). Risken för MPA-relaterade oönskade effekter kan öka under dessa förhållanden.

Metabolism

MPA metaboliseras huvudsakligen av gukuronyltransferas och bildar MPAs fenolsyraglukuronid, mykofenolsyraglukuronid (MPAG). MPAG är den huvudsakliga metaboliten av MPA och visar ingen biologisk aktivitet. Hos stabila njurtransplanterade patienter som behandlas med ciklosporinbaserad immunsuppression omvandlas cirka 28 % av den orala dosen av Mykofenolsyra Accord till MPAG genom presystemisk metabolism. MPAGs halveringstid är längre än MPAs, cirka 16 timmar, och clearance är 0,45 l/timme.

Eliminering

MPAs halveringstid är cirka 12 timmar och clearance är 8,6 l/timme. Endast försumbara mängder MPA återfinns i urinen (<1,0 %). Dock utsöndras den största delen av MPA genom urinen som MPAG. MPAG som utsöndras via gallan kan undergå dekonjugering av tarmfloran. Den MPA som bildas vid dekonjugering kan sedan återabsorberas. Cirka 6–8 timmar efter dosering av Mykofenolsyra Accord kan en andra koncentrationstopp av MPA uppmätas, vilket överensstämmer med återabsorptionen av dekonjugerad MPA. Det finns en stor variabilitet i MPA-dalvärden för alla MPA-preparat, och höga dalvärden (C₀> 10 µg/ml) har observerats på morgonen hos cirka 2 % av patienter som behandlas med Mykofenolsyra Accord. I studier har man emellertid sett att AUC vid steady state (0–12 timmar), d.v.s. den totala exponeringen, uppvisar en lägre variabilitet än den som motsvarar C_trough.

Farmakokinetik hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin

I tabell 2 visas medelvärden av de farmakokinetiska parametrarna för MPA efter administrering av Mykofenolsyra Accord. Under perioden strax efter transplantation var MPAs AUC och medelvärdet för MPAs C_maxungefär halverade jämfört med de värden som erhölls sex månader efter transplantation.

Tabell 2 Medelvärde (SD) av farmakokinetiska parametrar för MPA efter oral administrering av Mykofenolsyra Accord hos njurtransplanterade patienter, immunsupprimerade med ciklosporin

Vuxen, kronisk, flera doser 720 mg BID (Studie ERLB 301) n = 48	Dos	Tmax* (timmar)	Cmax (μg/ml)	AUC 0–12 (μg x timmar/ml)
14 dagar efter transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 månader efter transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 månader efter transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Vuxen, kronisk, flera doser 720 mg BID 18 månader efter transplantation (Studie ERLB 302) n = 18	Dos	Tmax* (timmar)	Cmax (μg/ml)	AUC 0–12 (μg x timmar/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Barn 450 mg/m2 enkel dos (Studie ERL 0106) n = 16	Dos	Tmax* (timmar)	Cmax (μg/ml)	AUC o– (μg x timmar/ml)
	450 mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* medianvärden

Nedsatt njurfunktion

MPAs farmakokinetik tycks vara oförändrad i hela intervallet från normal njurfunktion till avsaknad av njurfunktion. Däremot ökade MPAG-exponeringen med minskad njurfunktion. MPAG-exponeringen var cirka 8 gånger högre vid anuri. Clearance av både MPA och MPAG påverkades inte av hemodialys. En signifikant ökning av fri MPA kan även förekomma vid njursvikt. Detta kan bero på minskad plasmaproteinbindning av MPA vid hög koncentration av urinämne i blodet.

Nedsatt leverfunktion

Hos frivilliga försökspersoner med alkoholbetingad cirros var glukuronideringen av MPA i levern relativt opåverkad av parenkymal leversjukdom. Effekten av leversjukdom på denna process beror sannolikt på den specifika sjukdomen. Dock kan leversjukdom med övervägande biliär skada, som primär biliär cirros, uppvisa en annan effekt.

Pediatrisk population och ungdomar

Det finns begränsade data om användning av Mykofenolsyra Accord hos barn och ungdomar. I tabell 2 ovan visas medelvärde (SD) för MPAs farmakokinetik hos stabila njurtransplanterade pediatriska patienter (åldrarna 5–16 år), immunsupprimerade med ciklosporin. Medelvärde för MPAs AUC vid dosen 450 mg/m²var likartat värdet som uppmättes hos vuxna som fick 720 mg Mykofenolsyra Accord. Genomsnittlig clearance för MPA var cirka 6,7 l/timme/m².

Kön

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för Mykofenolsyra Accord föreligger mellan könen.

Äldre

Farmakokinetiken hos äldre har inte formellt studerats. Exponeringen för MPA tycks inte variera med åldern i någon kliniskt signifikant grad.

Det hematopoetiska och lymfoida systemen var de organ som primärt påverkades i de toxikologiska studierna med upprepad dosering av natriummykofenolat hos råttor och möss. Aplastisk, regenerativ anemi identifierades som den dosbegränsande toxiciteten hos gnagare som exponerats för MPA. Utvärdering av myelogram påvisade en markant minskning i erytroida celler (polykromatiska erytroblaster och normoblaster) och en dosberoende förstoring av mjälten samt ökad extramedullär hematopoes. Dessa effekter visades vid en systemisk exponeringsnivå som motsvarade eller var mindre än den kliniska exponeringen vid dosen 1,44 g/dag av Mykofenolsyra Accord hos njurtransplanterade patienter.

Gastrointestinala effekter observerades hos hund vid systemiska exponeringsnivåer som motsvarade eller var mindre än den kliniska exponeringen vid rekommenderad dos.

Den prekliniska toxicitetsprofilen för mykofenolsyra (som natriumsalt) tycks överensstämma med de biverkningar som observerades vid kliniska studier av människa, vilka därför ger säkerhetsdata som är mer relevanta för patientpopulationen (se avsnitt 4.8).

Tre genotoxicitetstester (in vitromuslymfom-test, mikrokärntest i V79 kinesiska hamsterceller och in vivo mikrokärntest på musbenmärg) visade att mykofenolsyra kan orsaka kromosomavvikelser. Dessa effekter kan vara relaterade till den farmakodynamiska verkningsmekanismen, d.v.s. hämning av nukleotidsyntesen i känsliga celler. I andra in vitro-tester avseende detektering av genmanipulationer påvisades inte någon genotoxisk aktivitet.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) var inte tumörframkallande hos råttor och möss. Den högsta dosen som testades i karcinogenicitetsstudier på djur gav en systemisk exponering (AUC eller C_max) som var cirka 0,6–5 gånger högre än den systemiska exponering som observerats hos njurtransplanterade patienter vid rekommenderad klinisk dos på 1,44 g/dag.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) hade inte någon effekt på fertiliteten hos han- och honråttor upp till de dosnivåer vid vilka man observerade generell toxicitet och embryotoxicitet.

I en teratologistudie av mykofenolsyra (som natriumsalt) hos råttor observerades missbildningar av avkomman, inklusive anoftalmi, exencefali och umbilikalbråck, vid en så låg dos som 1 mg/kg. Den systemiska exponeringen vid denna dos motsvarar 0,05 gånger den kliniska exponeringen vid dosen 1,44 g/dag av Mykofenolsyra Accord (se avsnitt 4.6).

I en pre- och postnatal utvecklingsstudie av råttor orsakade mykofenolsyra (som natriumsalt) förseningar i utvecklingen (onormal pupillreflex hos honor och förhudsseparation hos hanar) vid den högsta dosen 3 mg/kg. Denna dos inducerade även missbildningar.

Mykofenolsyra (som natriumsalt) visade fototoxisk potential i ett in vitro 3T3 NRU fototoxicitetstest.

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Pivodon K30 (E1201)

Talk (E553b)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Dragering

180 mg:

Metakrylsyra – etylakrylat-sampolymer (1:1),

talk (E553b),

titandioxid (E171),

trietylcitrat (E1505),

vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551),

natriumvätekarbonat (E500),

gul järnoxid (E172),

indigokarmin aluminiumlack (E132),

natriumlaurilsulfat (E487).

360 mg:

Metakrylsyra – etylakrylat-sampolymer (1:1),

talk (E553b),

titandioxid (E171),

trietylcitrat (E1505),

vattenfri kolloidal kiseldioxid (E551),

natriumvätekarbonat (E500),

gul järnoxid (E172),

röd järnoxid (E172),

natriumlaurilsulfat (E487).

Prägling

Schellack-glasyr, delvis esterifierad (E904),

svart järnoxid (E172),

propylenglykol (E1520),

ammoniak (E527).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tabletterna är förpackade i blisterförpackningar av aluminium/aluminium.

180 mg: 20, 50, 100, 120 och 250 tabletter.

360 mg: 50, 100, 120 och 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

För att enterodrageringen inte ska förstöras bör Mykofenolsyra Accord inte krossas (se avsnitt 4.2).

Mykofenolsyra har uppvisat teratogena effekter (se avsnitt 4.6). Om det är nödvändigt att krossa Mykofenolsyra Accord ska inandning av pulvret samt direktkontakt mellan pulvret och hud eller slemhinnor undvikas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

180 mg: 50807

360 mg: 50808

2015-04-09

2016-01-26