Produktresumé

Nanofix500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Nanofix1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Nanofix 500 IE tillhandahålls som pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande nominellt 500 IE human koagulationsfaktor IX per injektionsflaska.

Produkten innehåller ca 100 IE/ml human koagulationsfaktor IX när den blandats med

5 ml vatten för injektionsvätskor.

Nanofix 1000 IE tillhandahålls som pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande nominellt 1000 IE human koagulationsfaktor IX per injektionsflaska.

Produkten innehåller ca 100 IE/ml human koagulationsfaktor IX när den blandats med 10 ml vatten för injektionsvätskor.

Nanofix tillverkas av human blodplasma.

Styrkan (IE) bestäms med ledning av Europafarmakopéns enstegsmetod för koagulationstidsmätning, i jämförelse med en internationell standard från Världshälsoorganisationen (WHO).

Den specifika aktiviteten för Nanofix är cirka 100 IE per mg protein.

1 injektionsflaskaNanofix 500 IE innehåller upp till 3 mmol (69 mg) natrium. 1 injektionsflaskaNanofix 1000 IE innehåller 6 mmol (138 mg) natrium. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats natriumfattig kost.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Vitt eller ljusgult pulver, kan också förekomma som ett fast sprött ämne.

Behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili B (medfödd brist på koagulationsfaktor IX).

Behandlingen ska inledas under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Tidigare obehandlade patienter

Säkerhet och effekt för Nanofix för tidigare obehandlade patienter har ännu inte fastställts.

Behandlingsmonitorering

Under behandlingen bör adekvat bestämning av faktor IX-nivåerna utföras för att fastställa dosstorlek och doseringsfrekvens vid upprepade infusioner. Enskilda patienter kan svara olika på faktor IX-behandling och ha olika långa halveringstider och olika nivåer av in vivo recovery kan erhållas. Dos baserad på kroppsvikt kan kräva justeringar hos underviktiga och överviktiga patienter. I synnerhet vid större kirurgiska ingrepp är det nödvändigt med noggrann övervakning av substitutionsterapin med hjälp av koagulationsanalys (faktor IX-aktivitet i plasma).

Dosering

Dosering vid substitutionsterapi och behandlingens längd beror på graden av faktor IX-brist, blödningsställe och omfattning samt patientens kliniska tillstånd.

Antalet tillförda enheter av faktor IX uttrycks i internationella enheter (IE) enligt aktuell WHO-standard för produkter innehållande koagulationsfaktor IX. Faktor IX-aktiviteten i plasma uttrycks antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller i internationella enheter (i förhållande till en Internationell Standard för faktor IX i plasma).

En internationell enhet faktor IX-aktivitet motsvarar samma mängd faktor IX i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkning av erforderlig dos av faktor IX grundas på det empiriska konstaterandet att en internationell enhet faktor IX per kg kroppsvikt ökar faktor IX-aktiviteten i plasma med 1 % av den normala aktiviteten. Erforderlig dos bestäms med hjälp av följande formel:

Erforderligt antal enheter = kroppsvikten (kg) x önskad ökning av faktor IX (%) (IE/dl) x 0,8

Mängden faktor IX som ska ges och doseringsfrekvensen ska alltid bestämmas med ledning av den kliniska effekten i det enskilda fallet.

Vid följande typer av blödningar bör faktor IX-aktiviteten inte sjunka under den givna faktor IX-nivån i plasma under motsvarande period. Nedanstående tabell kan användas som vägledning för dosering vid blödning och i samband med kirurgiska ingrepp:

Blödningsgrad Typ av kirurgiskt ingrepp	Erforderlig faktor IX - nivå (%) (IE/dl)	Doseringsfrekvens (timmar) och behandlingslängd (dagar)
Blödning
Tidig hemartros, muskelblödning eller blödning i munhålan	20 – 40	Upprepa infusionen en gång per 24 timmar. Minst 1 dygn, till dess blödningen, identifierad som grad av smärta, har upphört eller läkning uppnås
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom	30 – 60	Upprepa infusionen en gång per 24 timmar i 3-4 dygn eller mer till dess smärtan och akuta symptom upphör
Livshotande blödning	60 –100	Upprepa infusionen var 8-24:e timme tills det livshotande tillståndet upphört
Kirurgi
Mindre kirurgiska ingrepp inklusive tandutdragning	30 – 60	En gång per 24 timmar, minst ett dygn, tills läkning uppnås
Större kirurgiska ingrepp	80 –100 (pre- och postoperativt)	Upprepa infusionen var 8-24:e timme till dess adekvat sårläkning uppnås, därefter behandling i ytterligare minst 7 dygn för att upprätthålla en faktor IX-aktivitet om 30 – 60 % (IE/dl)

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili B ges vanligtvis doser om 20 till 40 IE faktor IX per kg kroppsvikt med ett intervall på 3 till 4 dagar. I vissa fall, särskilt hos yngre patienter, kan kortare doseringsintervall eller högre doser krävas.

Kontinuerlig infusion

Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera kontinuerlig infusion av Nanofix vid kirurgiska ingrepp.

Pediatrisk population

I en studie genomförd bland 25 barn under 6 års ålder var den genomsnittliga dosen per behandlingsdag lika stor för både profylax och blödningsbehandling, dvs 35 till 40 IE per kg kroppsvikt.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Injektionshastigheten bör inte överstiga 2-3 ml per minut.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Känd allergirelaterad sänkning av trombocyter under heparinbehandling (heparin-inducerad trombocytopeni [HIT] typ II)

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Allergiliknande överkänslighetsreaktioner kan förekomma med Nanofix. Produkten innehåller spår av humana proteiner andra än faktor IX samt heparin. Om symtom på överkänslighet uppträder bör patienten rekommenderas att omedelbart avbryta behandlingen och kontakta sin läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighetsreaktioner, bl.a. nässelfeber, allmän urtikaria, tryckkänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylaktiska reaktioner.

Inhibitorer

Efter upprepad behandling med produkter innehållande human koagulationsfaktor IX ska patienterna övervakas med avseende på utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) vilka ska kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) med hjälp av lämpliga biologiska testmetoder.

I litteraturen förekommer rapporter om samband mellan förekomst av antikroppar mot faktor IX och allergiska reaktioner. Patienter som får allergiska reaktioner ska därför testas på förekomst av antikroppar. Det bör noteras att patienter med antikroppar mot faktor IX kan löpa ökad risk för anafylaktiska reaktioner vid upprepad exponering för faktor IX. På grund av risken för allergiska reaktioner med faktor IX-produkter ska den första administreringen av faktor IX, i enlighet med behandlande läkares bedömning, ske under medicinsk observation där adekvat medicinsk behandling av allergiska reaktioner kan ges.

Tromboembolism

På grund av den potentiella risken för trombotiska komplikationer ska klinisk övervakning med avseende på tidiga tecken på trombotisk koagulopati eller konsumtionskoagulopati ske med lämpliga biologiska metoder då behandling med denna produkt ges till patienter med leversjukdom, nyopererade patienter, nyfödda barn eller patienter med ökad risk för trombos eller DIC. Vid varje sådan situation ska nyttan av behandling med Nanofix vägas mot risken för nämnda komplikationer.

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsterapimed FIX höja den kardiovaskulära risken.

Kateterrelaterade komplikationer

Om det krävs en central venkateter (CVK), bör risken för CVK-relaterade komplikationer inklusive lokala infektioner, bakteriemi och trombos vid kateterstället övervägas.

Överförbara smittämnen

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) samt det icke-höljeförsedda hepatit A-viruset (HAV). Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke-höljeförsedda virus som parvovirus B19. Parvovirus B19-infektion kan vara allvarlig för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi).

Adekvat vaccinering (hepatit A och B) av patienter som får plasmaderiverade faktor IX-koncentrat rekommenderas.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Nanofix ges till en patient ska produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Patienter på kontrollerad natriumfattig kost

Nanofix 500 IE innehåller upp till 3 mmol (eller 69 mg) natrium per dos. Nanofix 1000 IE innehåller upp till 6 mmol (eller 138 mg) natrium per dos. Detta skall beaktas om patienten står på en natriumfattig kost.

Pediatrisk population

De nämnda varningarna och uppmaningar om försiktighet gäller både vuxna och barn.

Inga kända interaktioner mellan produkter innehållande human koagulationsfaktor IX och andra läkemedel har rapporterats.

Inga reproduktionsstudier på djur har utförts med faktor IX. Eftersom hemofili B är sällsynt hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor IX under graviditet och amning. Faktor IX bör därför endast användas under graviditet och amning på mycket klara indikationer.

Nanofix har ingen påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Hos patienter som behandlas med produkter innehållande faktor IX har i sällsynta fall följande reaktioner observerats: överkänslighet eller allergiska reaktioner (bl.a. angioödem, brännande känsla och sveda vid infusionsstället, frossbrytningar, hudrodnad, nässelfeber, allmän urtikaria, huvudvärk, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryckkänsla i bröstet, stickningar, kräkningar, väsande andning). I vissa fall har dessa reaktioner progredierat till svår anafylaxi. Reaktionerna har tidsmässigt uppträtt i anslutning till utveckling av antikroppar av faktor IX (se även avsnitt 4.4). Nefrotiskt syndrom har rapporterats efter försök med immuntoleransinduktion hos patienter med hemofili B med antikroppar mot faktor IX och med allergiska reaktioner i anamnesen.

I sällsynta fall har feber noterats.

Patienter med hemofili B kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor IX. Om sådana inhibitorer utvecklas kommer detta att manifesteras som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas kontakt med ett specialiserat hemofilicentrum. En studie av 25 barn med hemofili B har genomförts, av vilka 6 patienter var tidigare obehandlade och hade i genomsnitt 38 (range 8-90) exponeringsdagar. Alla patienter hade en inhibitornivå av <0,4 BU vid studiens början. Inga inhibitorer observerades under studien.

Risk för tromboemboliska episoder föreligger efter behandling med faktor IX-produkter, med en högre risk för produkter med låg renhetsgrad. Användning av faktor IX-produkter med låg renhetsgrad har kunnat sättas i samband med hjärtinfarkt, DIC, ventrombos och lungembolism. Dessa biverkningar förekommer sällan i samband med användning av faktor IX-produkter med hög renhetsgrad.

För information om virussäkerhet, se avsnitt 4.4.

Biverkningar i tabellform

Tabellen nedan presenteras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC och Preferred Term Level).

Frekvenserna har utvärderats enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

MedDRA Standard Systemorganklass	Biverkningar
	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immunsystemet	Överkänslighet	Anafylaktisk chock
Blodkärl		Tromboembolisk händelse*
Njurar och urinvägar		Nefrotiskt syndrom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Heparin-inducerad trombocytopeni Pyrexi
Undersökningar		Positiv för antikroppar mot FIX

*MedDRA lowest level term (LLT)

Beskrivning av valda biverkningar

I sällsynta fall kan en plötslig, allergi-inducerad sänkning av trombocyttalet till under 100 000/µl eller till 50% av utgångsvärdet observeras på grund av mängden heparin i produkten (trombocytopeni typ II). Hos patienter som tidigare inte visat överkänslighet mot heparin, kan detta inträffa 6-14 dagar efter behandlingens början. Hos patienter med tidigare heparinöverkänslighet kan denna sänkning ses redan några få timmar efter behandlingen.

Denna svåra form av trombocytopeni kan uppträda tillsammans med eller resultera i arteriell eller venös trombos, tromboembolisk sjukdom, svår koagulationsrubbning (konsumtionskoagulopati), hudnekros vid injektionsstället, rödprickig blödning (petekier), purpura och tjärartad avföring. Om dessa specifika allergiska reaktioner uppträder ska Nanofixinjektionen avbrytas omedelbart. Patienten ska avrådas från framtida användning av heparininnehållande läkemedel. På grund av denna sällsynta heparininducerade effekt på trombocyterna ska patientens trombocyttal monitoreras noga, särskilt vid behandlingsstart.

Pediatrisk population

Biverkningarnas frekvens, typ och allvarlighetsgrad antas vara samma för barn som hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Inga fall med överdosering har rapporterats.

Farmakoterapeutisk grupp: antihemofilifaktor B (faktor IX),

ATC-kod: B02BD04

Faktor IX är ett glykoprotein bestående av en kedja med en molekylvikt cirka 68 000 Dalton. Den är en vitamin K-beroende koagulationsfaktor och syntetiseras i levern. Faktor IX aktiveras av faktor XIa i intrinsicsystemet och av faktor VII/vävnadsfaktorkomplexet i extrinsicsystemet. Aktiverad faktor IX, i kombination med aktiverad faktor VIII, aktiverar faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas.

Hemofili B är en ärftlig könsbunden koagulationsstörning som orsakas av låga faktor IX-nivåer och leder till riklig blödning i leder, muskler och inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Genom substitutionsterapi höjs plasmanivåerna av faktor IX, därmed korrigeras temporärt blödningsbenägenheten och bristen på faktor IX.

Pediatrisk population

En studie av 25 barn under 6 år har genomförts. Av dessa var 6 tidigare obehandlade. Recovery efter administrering av >25 IE Nanofix/kg kroppsvikt undersöktes efter de tre första månadernas behandling och efter 12-24 månader. Incremental recovery (geometriskt medelvärde + s.d.,enstegsmetod, verklig styrka) beräknades till 0,8 +1,4 och 0,9 + 1,3 %/IE/kg vid första resp andra utvärderingstillfället.

Följande resultat erhölls i en farmakokinetisk studie med Nanofix hos 13 patienter över 12 års ålder med hemofili B (genomsnittlig ålder 28 år, range 12-61 år):

N=13	Median	Medel	SD*	Minimum	Maximum
Incremental recovery (k-värde) [IE /dl]/[IE/kg])	1,2	1,3	0,5	0,8	2,4
AUC*norm (IE x dl-1 x t x IE-1 x kg)	32,4	37,7	13,0	24,5	64,0
Halveringstid, T ½ (t)	27,8	29,1	5,2	22,0	36,8
MRT* (t)	39,4	40,0	7,3	30,2	51,6
Clearance (ml x t-1 x kg)	3,1	2,9	0,9	1,6	4,1

*AUC = area under kurvan

*MRT = mean residence time

*SD = standardavvikelse

Incremental recovery beräknades också i en andra studie. En metaanalys av samtliga beräkningar (n=19) visade på ett recovery av i medeltal 1,1 [IE/dl]/ [IE/kg].

Plasmakoagulationsfaktor IX är en normal beståndsdel i human plasma och fungerar som endogen faktor IX. Djurstudier är begränsade och visar inga ytterligare risker utöver de som redan nämnts i övriga avsnitt av produktresumén.

Pulver:

Heparin

Natriumklorid

Natriumcitrat

Argininhydroklorid

Lysinhydroklorid

Vätska:

Vatten för injektionsvätskor

Eftersom det saknas kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Injektions-/infusionsset som medföljer förpackningen bör användas eftersom behandlingen kan misslyckas på grund av adsorption av koagulationsfaktor IX till vissa injektions/infusionssets inre ytor.

2 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter upplösning har visats under 72 timmar vid 25°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör läkemedlet användas omedelbart. Om det inte används genast, är det användarens ansvar att se till att förvaringstid och andra villkor före användningen uppfylls. Förvaringstiden bör inte överstiga 24 timmar vid 2-8°C, såvida inte rekonstitueringen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 25° C.

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskorna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns avsnitt 6.3.

Nanofix tillhandahålls som en kombinationsförpackning med två kartonger sammanhållna med en plastfilm.

Nanofix 500 IE

Kartong 1:pulver i 30 ml injektionsflaska (glas typ I) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi), flip-off-kapsyl (aluminium), bipacksedel

+

Kartong 2: 5 ml vätska (vatten för injektionsvätskor)(glas typ I eller typ II) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi) och flip-off-kapsyl (aluminium).

Nanofix 1000 IE

Kartong 1: pulver i 30 ml injektionsflaska (glas typ I) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi), flip-off-kapsyl (aluminium), bipacksedel

+

Kartong 2:10 ml vätska (vatten för injektionsvätskor)(glas typ I eller typ II) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi) och flip-off-kapsyl (aluminium).

Kartong 2 innehåller också följande injektionshjälpmedel:

1 injektionsspruta

1 överföringsset Mix2Vial™

1 infusionsset (butterflynål)

2 desinfektionstorkar

Läs alla instruktioner och följ dem noggrant!

Använd inte Nanofix efter utgångsdatum på etiketten och kartongen.

Sterilitet måste upprätthållas under förfarandet som beskrivs nedan.

Lösningen i sprutan ska vara klar eller svagt pärlskimrande. Använd inte lösning som är grumlig eller innehåller utfällningar.

Använd den rekonstituerade lösningen omedelbart för att förhindra mikrobakteriell kontamination.

Använd endast bipackade injektionshjälpmedel. Användningen av andra injektions/infusionsset kan medföra ökade risker och att behandlingen misslyckas.

Anvisningar för rekonstituering

Använd inte produkten direkt efter att den tagits ut ur kylskåpet. Låt spädningsvätskan och pulvret i de oöppnade injektionsflaskorna anta rumstemperatur.
Ta bort kapsylerna från båda flaskorna och tvätta gummipropparna med en av de bipackade desinfektionstorkarna.
Mix2Vial™ avbildas i Fig 1. Placera injektionsflaskan med spädningsvätska på en plan yta och håll den stadigt. Ta Mix2Vial™ och vänd den upp och ned. Sätt den blå delen av Mix2Vial™ på flaskan med spädningsvätska och tryck bestämt tills det klickar (Fig 2+3).
Placera injektionsflaskan med pulvret på en plan yta och håll den stadigt. Ta injektionsflaskan med spädningsvätska med den anslutna Mix2Vial™ och vänd den upp och ned. Sätt den genomskinliga delen på pulverflaskans propp och tryck bestämt tills det klickar (Fig.4). Vätskan rinner automatiskt över till pulverflaskan.