PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Nevirapine Teva B.V. 400 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje depottablett innehåller 400 mg nevirapin (vattenfritt).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett.

Vit till benvit, oval, bikonvex depottablett, ungefär 20,5 mm lång och 10 mm bred. Ena sidan är präglad med ”400” och andra sidan är omärkt.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Nevirapine Teva B.V. används i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-1-infektion hos vuxna, ungdomar och barn från tre års ålder och uppåt som kan svälja tabletter (se avsnitt 4.2).

Depottabletter är inte lämpliga till insättningsperioden på 14 dagar för patienter som börjar ta nevirapin. Andra nevirapin-formuleringar som tabletter med omedelbar frisättning eller oral suspension kan finnas tillgängliga och bör användas därefter (se avsnitt 4.2).

Den kliniska erfarenheten med nevirapin härrör främst från kombinationsbehandling med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp (NRTI). Valet av fortsatt behandling efter Nevirapine Teva B.V. ska baseras på klinisk erfarenhet och resistenstestning (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Nevirapine Teva B.V. bör administreras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen nevirapin för patienter som påbörjar nevirapinbehandling är en 200 mg tablett med omedelbar frisättning per dag under de första 14 dagarna (denna insättningsperiod ska användas eftersom det har visat sig att den leder till lägre frekvens av hudutslag) följt av en 400 mg depottablett en gång per dag i kombination med minst två andra antiretrovirala läkemedel.

Patienter som behandlas med nevirapin med omedelbar frisättning två gånger per dag:

Patienter som redan behandlas med nevirapin med omedelbar frisättning två gånger per dag i kombination med andra antiretrovirala läkemedel kan byta till Nevirapine Teva B.V. 400 mg depottabletter en gång per dag i kombination med andra antiretrovirala läkemedel utan insättningsperiod med tabletter med omedelbar frisättning.

Nevirapine Teva B.V. ska kombineras med minst två andra antiretrovirala medel. Vid samtidig behandling bör tillverkarnas dosrekommendationer följas.

Om patienten upptäcker att en dos har missats inom 12 timmar efter att den skulle tagits, bör patienten ta den missade dosen så snart som möjligt. Om en dos missas och det har gått mer 12 timmar, bör patienten ta nästa dos vid den vanliga tiden.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar tre år och äldre:

Enligt pediatriska dosrekommendationer kan Nevirapine Teva B.V. 400 mg depottabletter också tas av barn, enligt doseringsschemat för vuxna, om de:

• är ≥ 8 år och väger 43,8 kg eller mer eller

• är < 8 år och väger 25 kg eller mer eller

• har en kroppsyta på 1,17 m² eller mer enligt Mostellers formel.

För pediatriska patienter som är 3 år eller äldre som inte uppfyller kriterierna ovankan andra lämpliga formuleringar (så som 50 mg och 100 mg depottabletter) finnas tillgängliga.

Barn under tre år

Säkerhet och effekt för nevirapin depottabletter för barn under tre års ålder har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

För patienter yngre än 3 år och för alla andra ålderskategorier kan andra lämpliga formuleringar, såsom en oral suspension med direkt frisättning, finnas tillgängliga.

Överväganden vid dosering

Den totala dagsdosen ska inte överskrida 400 mg för någon patient vid någon tidpunkt av behandlingen. Patienterna ska informeras om vikten av att ta Nevirapine Teva B.V. varje dag enligt ordination.

För patienter som får hudutslag under insättningsperioden på 14 dagar med 200 mg/dag, ska behandling med Nevirapine Teva B.V. inte sättas in förrän utslagen försvunnit. Hudutslagen ska övervakas noggrant (se avsnitt 4.4). Behandling med 200 mg nevirapin med omedelbar frisättning ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sättas in p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Patienter som avbryter behandlingen med nevirapin under mer än 7 dagar, ska börja på nytt med den rekommenderade doseringen, efter en insättningsperiod på två veckor med nevirapin med omedelbar frisättning.

Viss toxicitet fordrar att behandlingen med Nevirapine Teva B.V. avbryts (se avsnitt 4.4).

Speciella patientgrupper

Äldre

Nevirapin har inte undersökts hos patienter över 65 år.

Nedsatt njurfunktion

För vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som kräver dialys rekommenderas en extra dos nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning efter varje dialysbehandling. Patienter med kreatininclearance ≥ 20 ml/min behöver inte denna dosjustering, se avsnitt 5.2. För pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med dialys rekommenderas att patienten efter varje dialysbehandling får en extra dos nevirapin oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, som motsvarar 50 % av den rekommenderade dagliga dosen av nevirapin oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, som en hjälp att motverka effekten av dialys på nevirapinclearance. Nevirapin-depottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion varför nevirapin med omedelbar frisättning bör användas. Tillgänglighet för dessa andra formuleringar, t.ex. tabletter med omedelbar frisättning/oral suspension bör kontrolleras.

Nedsatt leverfunktion

Nevirapin ska inte användas till patienter med svår nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh C, se avsnitt 4.3). Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nevirapin-depottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och nevirapintabletter med omedelbar frisättning kan finnas tillgängliga och bör användas.

Administreringssätt

Depottabletterna ska tas med vätska, och ska inte krossas eller tuggas. Nevirapine Teva B.V. kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Återinsättning till patienter där behandlingen satts ut permanent på grund av svåra hudutslag, hudutslag med allmänpåverkan, överkänslighetsreaktioner eller klinisk hepatit orsakat av nevirapin.

Patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C) eller utgångsvärde för ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet får inte behandlas förrän utgångsvärdet för ASAT/ALAT stabiliserats vid < 5 gånger normalvärdet.

Återinsättning till patienter som vid tidigare behandling med nevirapin hade ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet under nevirapinbehandling, och där förändringen i leverfunktion återkommer vid återinsättning av nevirapin (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) p.g.a. risk för minskad plasmakoncentration och försämrad klinisk effekt av nevirapin (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Nevirapine Teva B.V. ska endast användas i kombination med minst två andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.1). Nevirapine Teva B.V. ska inte användas som det enda aktiva antiretrovirala läkemedlet, då det har visat sig att monoterapi med ett antiretroviralt läkemedel leder till virusresistens.

De första 18 veckornas behandling med nevirapin är en kritisk period som kräver noggrann monitorering av patienterna med avseende på svåra och livshotande hudreaktioner (t.ex. fall av Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN)) och allvarlig hepatit/leversvikt. Risken är störst för att leverbiverkningar och hudreaktioner skall inträffa under de första 6 behandlingsveckorna. Det finns dock risk för att leverbiverkningarna kvarstår efter denna tidsperiod och monitoreringen ska fortsätta med täta intervall. Kvinnligt kön och höga CD4-värden (>250/mm3 hos vuxna kvinnor och >400/mm3 hos vuxna män) vid start med nevirapinbehandling löper större risk för leverbiverkningar om patienten har detekterbar hiv-1 RNA i plasma dvs. ≥ 50 kopior/ml - vid insättning av nevirapin. Eftersom allvarlig och livshotande levertoxicitet har observerats i kontrollerade och okontrollerade studier, framförallt hos patienter med plasma hiv-1 virusmängd på 50 kopior/ml eller mer, bör nevirapin inte ordineras till vuxna kvinnor med mer än 250 CD4-celler/mm3 eller till vuxna män med mer än 400 CD4-celler/mm3 med detekterbar hiv-1 RNA i plasma såvida inte nyttan uppväger risken. I vissa fall har leverskadan fortskridit trots utsättning av behandlingen. Patienter som utvecklar tecken eller symtom på hepatit, svåra hudreaktioner eller överkänslighetsreaktioner måste avbryta nevirapinbehandlingen och omedelbart söka läkare. Nevirapin får inte återinsättas efter allvarliga lever-, hud- eller överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.3). Dosen måste följas noga, speciellt under den inledande 14-dagarsperioden (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner

Svåra och livshotande hudreaktioner, inklusive dödsfall, har förekommit hos patienter som behandlats

med nevirapin, huvudsakligen under de första 6 veckornas behandling. Hudreaktionerna har inkluderat fall av Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och överkänslighetsreaktioner karakteriserade av hudutslag, allmänpåverkan och påverkan på inre organ. Patienterna ska följas noggrant under de första 18 veckornas behandling. Patienterna ska även följas noga om isolerade hudutslag förekommer. Behandlingen med nevirapin måste avbrytas hos patienter som utvecklar svåra hudutslag eller hudutslag med allmänpåverkan (som feber, hudblåsor, sår i munnen, konjunktivit, ansiktsödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla) inklusive Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. Nevirapin måste sättas ut och ska ej återinsättas hos patienter som uppvisar överkänslighetsreaktioner (karaktäriserade av hudutslag samt allmänpåverkan, samt visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan) se avsnitt 4.4.

Tillförsel av Nevirapine Teva B.V. i högre dos än rekommendationen ovan kan leda till mer frekventa och allvarligare hudreaktioner, t.ex. Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av nevirapin.

Samtidig tillförsel av prednison (40 mg/dag under de första 14 dagarnas behandling med nevirapin med omedelbar frisättning) har icke visats leda till minskad incidens av nevirapinrelaterade hudutslag, och kan vara relaterat till en ökad incidens och allvarlighetsgrad av hudutslag under de första 6 veckornas behandling med nevirapin.

Vissa riskfaktorer för att utveckla allvarliga hudreaktioner har identifierats, bl. a. bristande följsamhet när det gäller den initiala doseringen på 200 mg dagligen under insättningsperioden och lång fördröjning mellan de första symtomen och kontakt med läkare. För kvinnor förefaller risken större än för män att utveckla hudutslag, vare sig de behandlas med nevirapin eller får behandling som inte innehåller nevirapin.

Patienten bör informeras om att en allvarlig biverkan av nevirapin är hudutslag. De bör rådas att snabbt ta kontakt med sin läkare om de får någon form av hudutslag och undvika dröjsmål mellan de första symtomen och kontakt med läkare. De flesta hudutslag som förekommer vid behandling med nevirapin uppträder under de första 6 veckornas behandling. Patienten ska därför noga följas beträffande förekomst av hudutslag under den perioden.

Patienten bör informeras om att de inte ska påbörja behandling med Nevirapine Teva B.V. depottabletter förrän alla hudutslag som uppträdde under insättningsperioden på 14 dagar med nevirapintabletter med omedelbar frisättning har försvunnit. Doseringen en gång dagligen med nevirapintabletter med omedelbar frisättning ska inte fortsätta i mer än 28 dagar, då en alternativ behandling ska sökas p.g.a. eventuell risk för underexponering och resistens.

Den patient som får svåra hudreaktioner eller hudutslag med allmänpåverkan som feber, hudblåsor, sår i munnen, konjunktivit, ansiktsödem, muskelvärk, ledvärk eller allmän sjukdomskänsla, ska avbryta behandlingen och omedelbart söka läkare. Hos dessa patienter får nevirapin inte återinsättas. Om patienten har hudutslag som misstänks vara orsakade av nevirapin, ska leverfunktionsprover tas. Hos patienter med måttlig till allvarlig ökning (ASAT eller ALAT mer än 5 gånger normalvärdet) ska nevirapin sättas ut permanent. Om överkänslighetsreaktioner förekommer, karaktäriserade av hudutslag och samtidig allmänpåverkan, som feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, samt visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan måste behandlingen med nevirapin avbrytas permanent och får ej återinsättas (se avsnitt 4.3).

Leverreaktioner

Svår eller livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit, har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann monitorering. Risken för leverbiverkningar är störst under de första 6 veckornas behandling. Risken kvarstår dock även efter denna period och monitorering ska därför genomföras med täta intervall under hela behandlingen.

Rabdomyolys har observerats hos patienter med hud- och/eller leverreaktioner i samband med användning av nevirapin.

Ökade nivåer av ASAT och ALAT ≥ 2,5 gånger normalvärdet och/eller samtidig infektion med hepatit B och/eller C vid påbörjad antiretroviral behandling är generellt relaterat till ökad risk för leverbiverkningar under antiretroviral behandling, inklusive behandling som innefattar nevirapin.

Kvinnligt kön och förhöjt antal CD4-celler vid insättning av nevirapin till ej tidigare behandlade patienter är förknippat med större risk för leverbiverkningar. I en retrospektiv analys av poolade kliniska studier med nevirapin tabletter med omedelbar frisättning hade kvinnor tre gånger högre risk än män för symtomatiska leverbiverkningar, ofta associerade med hudutslag (5,8 % resp. 2,2 %). Ej tidigare behandlade patienter oavsett kön med detekterbart hiv-1 RNA i plasma och med höga CD4-värden när behandlingen med nevirapin påbörjades hade högre risk för symtomatiska leverbiverkningar med nevirapin. Framförallt patienter med plasma hiv-1 virusmängd på 50 kopior/ml eller mer, kvinnor med CD4-värden > 250 celler/mm³ hade 12 gånger högre risk för symtomatiska leverbiverkningar jämfört med kvinnor med CD4-värden < 250 celler/mm³ (11,0% resp. 0,9 %). En ökad risk observerades hos män med detekterbart hiv-1 RNA i plasma och med CD4-värden > 400 celler/mm³ (6,3 % jämfört med 1,2 % för män med CD4-värden < 400 celler/mm³). Denna ökade risk för toxicitet baserad på CD4-nivå har inte setts hos patienter med ej detekterbar (dvs. < 50 kopior/ml) virusmängd i plasma.

Patienter ska informeras om att leverreaktioner är en av de allvarliga biverkningarna med nevirapin, vilket kräver noggrann kontroll under de första 18 veckorna. De ska informeras om att symtom som tyder på hepatit ska föranleda utsättning av nevirapin och att de omedelbart ska söka läkare bl.a. för kontroll av leverprover.

Levermonitorering

Laboratorieundersökningar inklusive leverfunktionsprov ska göras före behandling med nevirapin och med lämpliga intervall under behandlingen.

Avvikande leverfunktionsvärden har rapporterats under behandling med nevirapin, vissa under de första veckornas behandling.

Asymtomatisk ökning av leverenzymer har ofta beskrivits och utgör inte nödvändigtvis en kontraindikation för användning av nevirapin. Asymtomatisk ökning av gamma-GT utgör inte någon kontraindikation för fortsatt behandling.

Kontroll av leverfunktionen ska ske varannan vecka under de första 2 månadernas behandling, efter 3 månaders behandling och därefter regelbundet. Kontroller bör genomföras om patienten har symtom som tyder på hepatit och/eller överkänslighet.

För patienter som redan står på en regim med nevirapin med omedelbar frisättning två gånger per dag, som byter till Nevirapine Teva B.V. depottabletter en gång per dag, behöver inte monitoreringschemat ändras.

Om ASAT eller ALAT är ≥ 2,5 gånger normalvärdet före eller under behandlingen bör leverfunktionsvärdena kontrolleras med tätare intervall i samband med de ordinarie läkarbesöken.

Nevirapin får inte ges till patienter med utgångsvärde för ASAT eller ALAT > 5 gånger normalvärdet förrän utgångsvärdet ASAT/ALAT har stabiliserats vid < 5 gånger normalvärdet (se avsnitt 4.3).

Läkare och patienter ska vara uppmärksamma på tidiga tecken eller symtom på hepatit, som aptitlöshet, illamående, gulsot, bilirubinuri, kittfärgad faeces, hepatomegali eller ömhet över levern. Patienterna ska instrueras att omedelbart söka läkare om dessa symtom uppträder. Om ASAT eller ALAT stiger till mer än 5 gånger normalvärdet under behandlingen, ska nevirapin omedelbart sättas ut. Om ASAT och ALAT återvänder till utgångsvärdet och om patienten inte har några kliniska tecken eller symtom på hepatit, hudutslag, allmänpåverkan eller andra fynd som antyder nedsatt organfunktion, kan det vara möjligt att återinsätta nevirapin, efter bedömning från fall till fall, med en initial dos av nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning en gång per dag under 14 dagar och därefter Nevirapine Teva B.V. 400 mg depottabletter en gång per dag. I dessa fall ska leverfunktionen kontrolleras oftare. Om förändringen i leverfunktion återkommer, ska nevirapin sättas ut permanent. Om klinisk hepatit förekommer, karaktäriserad av aptitlöshet, illamående, kräkningar, ikterus OCH laboratoriefynd (som måttlig eller grav avvikelse i leverfunktionsvärdena (exkl. gamma-GT)) ska nevirapin sättas ut permanent. Nevirapine Teva B.V. får inte återinsättas hos patienter som krävt permanent utsättning p.g.a. klinisk hepatit orsakad av nevirapin.

Leversjukdomar

Säkerhet och effekt av nevirapin har inte säkerställts hos patienter med signifikant underliggande leversjukdom. Nevirapine Teva B.V. är kontraindicerat hos patienter med svår leversvikt (Child-Pugh C, se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska studier tyder på att försiktighet bör iakttagas när nevirapin ges till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B). Patienter med kronisk hepatit B eller C, som behandlas med kombinerad antiretroviral terapi har förhöjd risk för svåra eller potentiellt fatala leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C, se relevant produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med befintlig nedsättning av leverfunktionen, inklusive kronisk aktiv hepatit, har ökad frekvens leverfunktionsstörningar under antiretroviral kombinationsbehandling och ska monitoreras enligt gällande praxis. Om det finns tecken på försämrad leversjukdom hos dessa patienter, bör man överväga att avbryta eller sätta ut behandlingen.

Andra varningar

Postexpositionsprofylax: Svår levertoxicitet, inklusive transplantationskrävande leverinsufficiens, har rapporterats hos personer utan hiv-infektion, som fått upprepade nevirapindoser som postexpositionsprofylax (PEP), en ej godkänd indikation. Användning av nevirapin för PEP har inte utvärderats i någon specifik studie, detta gäller särskilt frågan om behandlingens duration. Från denna användning avrådes därför bestämt.

Kombinationsbehandling med nevirapin botar inte hiv-1-infektionen. Patienten kan fortsätta uppleva sjukdomssymtom som är förbundna med avancerad hiv-1-infektion, inklusive opportunistiska infektioner.

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Hormonella antikonceptionsmedel, frånsett depo-medroxiprogesteronacetat (DMPA), ska inte användas som enda antikonceptionsmetod av kvinnor som behandlas med Nevirapine Teva B.V., eftersom nevirapin kan sänka plasmakoncentrationen av dessa läkemedel. Av detta skäl rekommenderas barriärantikonception (t.ex. kondom). I de fall postmenopausal hormonbehandling används under behandling med nevirapin, bör dess terapeutiska effekt följas.

Vikt och metabola parametrar:

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har nevirapin förknippats med ökat HDL-kolesterol och en genomgående förbättring av kvoten totalkolesterol och HDL-kolesterol. Eftersom specifika studier saknas är dock den kliniska betydelsen av detta okänd. Dock har nevirapin inte visats orsaka glukosstörningar.

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock är den rapporterade tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats.

Tillgängliga farmakokinetiska data tyder på att samtidig behandling med rifampicin och nevirapin bör undvikas. Dessutom ska följande kombinationer med Nevirapine Teva B.V. undvikas; efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (i kombination med kobicistat), atazanavir (i kombination med ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (om inte samtidig behandling med lågdos ritonavir) (se avsnitt 4.5).

Granulocytopeni är vanligen associerad med zidovudin. Patienter som får nevirapin och zidovudin samtidigt och särskilt pediatriska patienter och patienter som får högre doser zidovudin eller patienter med dålig benmärgsreserv, i synnerhet de med framskriden hiv-sjukdom, har en ökad risk för granulocytopeni. Hos dessa patienter bör hematologiska parametrar följas noggrant.

En del patienter som har tagit andra formuleringar av nevirapin-depottabletter har rapporterat att det förekommit rester i avföringen som sett ut som intakta tabletter. Baserat på tillgängliga data har inte detta visat sig ha någon påverkan på den kliniska effekten för dessa formuleringar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande data har tagits fram med nevirapintabletter med omedelbar frisättning, men de förväntas gälla alla beredningsformer.

Nevirapin är en inducerare av CYP3A och potentiellt av CYP2B6, med maximal induktion inom 2-4 veckor efter att behandlingen med flera doser per dag påbörjats.

Hos substanser som metaboliseras på detta sätt kan plasmakoncentrationen minska vid samtidig tillförsel av nevirapin. Därför rekommenderas noggrann monitorering av den terapeutiska effekten när läkemedel som metaboliseras av P450 används tillsammans med nevirapin.

Absorptionen av nevirapin påverkas inte av föda, antacida eller läkemedel som innehåller alkaliska buffertsystem.

Interaktionsdata presenteras som geometriskt medelvärde med 90 % konfidensintervall (90 % KI), när dessa data fanns tillgängliga. EF = ej fastställd ↑ = ökning, ↓ = minskning, ↔ = ingen ändring

Läkemedel per terapiområde	Interaktion	Rekommendationer vid samtidig administrering
VIRUSHÄMMANDE MEDEL
ANTIRETROVIRALA MEDEL
NRTI
Didanosin 100-150 mg två gånger dagligen	Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92–1,27) Didanosin Cmin EF Didanosin Cmax ↔ 0,98 (0,79–1,21)	Didanosin och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Emtricitabin	Emtricitabin är inte en hämmare av humana CYP 450-enzymer.	Nevirapine Teva B.V. och emtricitabin kan användas samtidigt utan dosjustering.
Abakavir	I humana levermikrosomer, hämmar inte abakavir cytokrom P450-isoformer.	Nevirapine Teva B.V. och abakavir kan användas samtidigt utan dosjustering.
Lamivudin 150 mg två gånger dagligen	Ingen skillnad i apparent clearance eller distributionsvolym för lamivudin, vilket tyder på att nevirapin inte har någon inducerande effekt på clearance av lamivudin.	Lamivudin och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Stavudin: 30/40 mg två gånger dagligen	Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89–1,03) Stavudin Cmin EF Stavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86–1,03) Nevirapin: jämfört med historiska kontroller föreföll nivåerna vara oförändrade.	Stavudin och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Tenofovir 300 mg en gång dagligen	Plasmanivåerna av tenofovir förblir oförändrade vid samtidig administrering med nevirapin. Plasmanivåerna av nevirapin ändrades inte vid samtidig administrering av tenofovir.	Tenofovir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Zidovudin 100-200 mg tre gånger dagligen	Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60–0,96) Zidovudin Cmin EF Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49–1,04) Nevirapin: zidovudin har inte någon effekt på dess farmakokinetik.	Zidovudin och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering. Granulocytopeni är vanligen associerad med zidovudin. Patienter som får nevirapin och zidovudin samtidigt och särskilt pediatriska patienter och patienter som får högre doser zidovudin eller patienter med dålig benmärgsreserv, i synnerhet de med framskriden hiv-sjukdom, har en ökad risk för granulocytopeni. Hos dessa patienter bör hematologiska parametrar följas noggrant.
NNRTI
Efavirenz 600 mg en gång dagligen	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66–0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65–0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77–1,01)	Samtidig behandling med efavirenz och Nevirapine Teva B.V. rekommenderas inte (se avsnitt 4.4), på grund av additiv toxicitet och att det inte är någon fördel beträffande effekt, jämfört med endera NNRTI enbart (för resultat från 2NN studie, se avsnitt 5.1 nevirapin-formuleringar med omedelbar frisättning).
Delavirdin	Interaktionen har inte studerats.	Samtidig behandling med Nevirapine Teva B.V. och NNRTIs rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Etravirin	Samtidig användning av etravirin och nevirapin kan orsaka en signifikant sänkning av plasmakoncentrationerna av etravirin och förlust av den terapeutiska effekten av etravirine.	Samtidig behandling med Nevirapine Teva B.V. och NNRTIs rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Rilpivirin	Interaktionen har inte studerats.	Samtidig behandling med Nevirapine Teva B.V. och NNRTIs rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
PROTEASHÄMMARE
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång dagligen 400/100 mg en gång dagligen	Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48–0,71) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20–0,40) Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60–0,86) Atazanavir/r 400/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65–1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27–0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85–1,24) (jämfört med 300/100 mg utan nevirapin) Nevirapin AUC ↑1,25 (1,17–1,34) Nevirapin Cmin ↑1,32 (1,22–1,43) Nevirapin Cmax ↑1,17 (1,09–1,25)	Samtidig behandling med atazanavir/ritonavir och Nevirapine Teva B.V. rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen	Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97–1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79–1,32) Darunavir Cmax ↑1,40 (1,14–1,73) Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12–1,44) Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20–1,82) Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02–1,37)	Darunavir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Fosamprenavir 1400 mg två gånger dagligen	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55–0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49–0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63–0,89) Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19–1,40) Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21–1,49) Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14–1,37)	Nevirapine Teva B.V. skall inte ges samtidigt med fosamprenavir annat än vid samtidig tillförsel av ritonavir och fosamprenavir (se avsnitt 4.4).
Fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg två gånger dagligen	Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77 – 1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69 – 0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85 – 1,10) Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05 – 1,24) Nevirapin Cmin ↑1,22 (1,10 - 1,35) Nevirapin Cmax ↑1,13 (1,03 – 1,24)	Fosamprenavir/ritonavir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Lopinavir/ritonavir (kapslar) 400/100 mg två gånger dagligen	Vuxna patienter: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53 – 0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28 – 0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62 – 0,95)	En ökning av dosen lopinavir/ritonavir till 533/133 mg (4 kapslar) eller 500/125 mg (5 tabletter med 100/25 mg per styck) två gånger dagligen med föda rekommenderas vid kombination med Nevirapine Teva B.V. Dosjustering av Nevirapine Teva B.V. är inte nödvändigt tillsammans med lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (oral lösning) 300/75 mg/m2 två gånger dagligen	Pediatriska patienter: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56 – 1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25 – 0,82) Lopinavir Cmax ↓0,86 (0,64 – 1,16)	Hos barn, bör man överväga att öka dosen lopinavir/ritonavir till 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med föda, vid kombination med Nevirapine Teva B.V., särskilt för patienter där nedsatt känslighet mot lopinavir/ritonavir misstänks.
Ritonavir 600 mg två gånger dagligen	Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79 – 1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76 -1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78 -1,07) Nevirapin: samtidig tillförsel av ritonavir leder inte till några kliniskt relevanta ändringar av plasmanivån av nevirapin.	Ritonavir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Sakvinavir/ritonavir	De begränsade data som finns tillgängliga för sakvinavir mjuka gelatinkapslar förstärkta med ritonavir tyder inte på någon kliniskt relevant interaktion mellan sakvinavir förstärkt med ritonavir och nevirapin.	Sakvinavir/ritonavir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg två gånger dagligen	Inga specifika studier av läkemedel-läkemedels-interaktion har genomförts. Begränsade data från en fas IIa-studie på hiv-infekterade patienter visar en kliniskt icke signifikant minskning med 20 % av TPV Cmin .	Tipranavir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
INTRÄDESHÄMMARE
Enfuvirtid	På grund av metaboliseringsvägen förväntas inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner mellan enfuvirtid och nevirapin.	Enfuvirtid och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
Maravirok 300 mg en gång dagligen	Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6 – 1,55) Maravirok Cmin EF Maravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94 - 2,52) jämfört med historiska kontroller Nevirapin-koncentrationerna mättes inte, ingen påverkan förväntas.	Maravirok och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
INTEGRASHÄMMARE
Elvitegravir/kobicistat	Interaktionen har inte studerats. Kobicistat är en cytokrom P450 3A hämmare, som signifikant hämmar leverenzymer, liksom andra metaboliseringvägar. En samtidig behandling kommer därför troligen resultera i ändrade plasmanivåer för kobicistat och nevirapin.	Samtidig behandling med Nevirapine Teva B.V. med elvitegravir i kombination med kobicistat rekommenderas inte (se avsnitt 4.4)
Raltegravir 400 mg två gånger dagligen	Inga kliniska data finns tillgängliga. På grund av metaboliseringsvägen för raltegravir förväntas ingen interaktion.	Raltegravir och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering.
ANTIBIOTIKA
Klaritromycin 500 mg två gånger dagligen	Klaritromycin AUC ↓ 0,69 (0,62 – 0,76) Klaritromycin Cmin ↓ 0,44 (0,30 – 0,64) Klaritromycin Cmax ↓ 0,77 (0,69 – 0,86) Metabolit 14-OH-klaritromycin AUC ↑ 1,42 (1,16 – 1,73) Metabolit 14-OH-klaritromycin Cmin ↔ 0 (0,68 – 1,49) Metabolit 14-OH-klaritromycin Cmax ↑ 1,47 (1,21 – 1,80) Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24 jämfört med historiska kontroller.	Klaritromycin-exponeringen minskade signifikant, 14-OH-metabolitens exponering ökade. Eftersom den aktiva metaboliten av klaritromycin har nedsatt aktivitet mot Mycobacterium avium intracellulär-komplex, kan den sammanlagda aktiviteten mot patogenen ändras. Alternativ till klaritromycin, som azitromycin bör övervägas. Noggrann övervakning för att upptäcka avvikande leverfunktion rekommenderas.
Rifabutin 150 eller 300 mg en gång dagligen	Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98 -1,40) Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84 – 1,37) Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09 – 1,51) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 1,24 (0,84 – 1,84) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 1,22 (0,86 – 1,74) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑ 1,29 (0,98 – 1,68) En klinisk icke-relevant ökning i apparent clearance för nevirapin (med 9 %) jämfört med historiska data har rapporterats.	Ingen signifikant effekt på medelvärdet för PK-parametrar för rifabutin och nevirapin har setts. Rifabutin och Nevirapine Teva B.V. kan användas samtidigt utan dosjustering. På grund av den höga interindividuella variabiliteten kan dock vissa patienter få en stor ökning i rifabutinexponering och kan därmed ha högre risk för rifabutin-toxicitet. Försiktighet ska därför iakttagas vid samtidig användning.
Rifampicin 600 mg en gång dagligen	Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96 – 1,28) Rifampicin Cmin EF Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91 – 1,22) Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50 jämfört med historiska kontroller.	Samtidig användning av rifampicin och Nevirapine Teva B.V. rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Läkare som behöver behandla patienter med samtidig tuberkulosinfektion och som vill behandla med nevirapin bör överväga att kombinera med rifabutin istället.
ANTIMYKOTIKA
Flukonazol 200 mg en gång dagligen	Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88 – 1,01) Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86 – 1,01) Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85 – 0,99) Nevirapinexponering: ↑100% jämfört med historiska data då enbart nevirapin administrerades.	På grund av risken för ökad exponering för nevirapin, ska försiktighet iakttas vid samtidig användning av läkemedlen och patienterna ska monitoreras noga.
Itrakonazol 200 mg en gång dagligen	Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62 Nevirapin: det var ingen signifikant skillnad i farmakokinetiska parametrar för nevirapin.	Dosökning för itrakonazol skall övervägas när de två läkemedlen används samtidigt.
Ketokonazol 400 mg en gång dagligen	Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20 – 0,40) Ketokonazol Cmin EF Ketokonazol Cmax ↓ 0,56 (0,42 – 0,73) Nevirapin: plasma-nivåer: ↑ 1,15 – 1,28 jämfört med historiska kontroller.	Samtidig administrering av ketokonazol och Nevirapine Teva B.V. rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
ANTIVIRALA MEDEL MOT KRONISK HEPATIT B OCH C
Adefovir	Resultat från in vitro-studier visade en svag antagonistisk effekt av adefovir på nevirapin (se avsnitt 5.1), detta har inte bekräftats i kliniska studier och minskad effekt förväntas inte. Adefovir påverkade inte någon av de vanliga CYP-isoformerna kända för att vara involverade i human läkemedelsmetabolism och utsöndras via njurarna. Ingen kliniskt relevant läkemedel-läkemedelsinteraktion förväntas.	Adefovir och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
Boceprevir	Boceprevir metaboliseras delvis av CYP3A4/5. Samtidig administrering av boceprevir med läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4/5 kan öka eller minska exponeringen. Plasma-dalkoncentrationerna för boceprevir sänktes när det administrerades tillsammans med en NNRTI med liknande metabolismväg som nevirapin. Det kliniska utfallet av den observerade sänkningen av boceprevir dalkoncentrationerna har inte direkt bedömts.	Samtidig administrering av boceprevir och Nevirapine Teva B.V. rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Entecavir	Entecavir är inte ett substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P 450 (CYP450) enzymer. På grund av metaboliseringsvägen för entecavir, förväntas ingen kliniskt relevant läkemedel-läkemedelsinteraktion.	Entecavir och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
Interferoner (pegylerade interferon alfa 2a och alfa 2b)	Interferoner har ingen känd effekt på CYP3A4 eller 2B6. Ingen kliniskt relevant läkemedel-läkemedels-interaktion förväntas.	Interferoner och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
Ribavirin	Resultat från in vitro studier visade en svag antagonistisk effekt av ribavirin på nevirapin (se avsnitt 5.1), detta har inte bekräftats i kliniska studier och minskad effekt förväntas inte. Ribavirin hämmar inte cytokrom P450 enzymer och det finns inga bevis från toxicitetsstudier att ribavirin inducerar leverenzymer. Ingen kliniskt relevant läkemedel-läkemedels-interaktion förväntas.	Ribavirin och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
Telaprevir	Telaprevir metaboliseras i levern via CYP3A och är ett substrat för P-glykoprotein. Andra enzymer kan vara involverade i metabolismen. Samtidig administrering av telaprevir och läkemedel som inducerar CYP3A och/eller P-gp kan sänka plasmakoncentrationerna av telaprevir. Inga läkemedel-läkemedelsinteraktions-studier av telaprevir med nevirapin har genomförts, dock visade interaktionsstudier av telaprevir med en NNRTI med liknande metaboliseringsväg som nevirapin sänkta nivåer av båda. Resultaten av DDI studier av telaprevir med efavirenz indikerar att försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av telaprevir med P450 inducerare.	Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av telaprevir med nevirapin. Om samtidig administrering med Nevirapine Teva B.V., bör dosjustering av telaprevir övervägas.
Telbivudin	Telbivudin är inte ett substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P 450 (CYP450) enzymsystemet. På grund av metaboliseringsvägen för telbivudin, förväntas ingen kliniskt relevant läkemedel-läkemedels-interaktion.	Telbivudin och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
SYRAHÄMMANDE MEDEL
Cimetidin	Cimetidin: ingen signifikant effekt på PK-parametrar för cimetidin har setts. Nevirapin Cmin ↑ 1,07	Cimetidin och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
ANTIKOAGULANTIA
Warfarin	Interaktionen mellan nevirapin och warfarin är komplex, med potential för både ökad och minskad koagulationstid, när de används samtidigt.	Noggrann övervakning av antikoagulationsnivåer krävs.
ANTIKONCEPTIONSMEDEL
Depot-medroxiprogesteron- acetat (DMPA) 150 mg var 3:e månad	DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑ 1,20	Samtidig tillförsel av nevirapin påverkar inte den ovulationshämmande effekten av DMPA. DMPA och Nevirapine Teva B.V. kan administreras samtidigt utan dosjustering.
Etinylestradiol (EE) 0,035 mg	EE AUC ↓ 0,80 (0,67 – 0,97) EE Cmin EF EE Cmax ↔ 0,94 (0,79 – 1,12)	Orala hormonella antikonceptionsmedel ska inte användas som enda preventivmetod hos kvinnor som använder Nevirapine Teva B.V. (se avsnitt 4.4). Frånsett DMPA har lämplig dosering av hormonella antikonceptionsmedel (orala eller andra beredningsformer) i kombination med nevirapin inte fastställts med avseende på säkerhet och effekt.
Noretisteron (NET) 1,0 mg en gång dagligen	NET AUC ↓ 0,81 (0,70 – 0,93) NET Cmin EF NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 – 0,97)
ANALGETIKA/OPIOIDER
Metadon individuell dos	Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31 – 0,51) Metadon Cmin EF Metadon Cmax ↓ 0,58 (0,50 – 0,67)	Metadonbehandlade patienter som påbörjar behandling med Nevirapine Teva B.V. bör följas beträffande tecken på abstinens, och metadondosen bör justeras i motsvarande grad.
VÄXTBASERADE PRODUKTER
Johannesört	Serumkoncentrationen av nevirapin kan reduceras av samtidig behandling med naturprodukter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Anledningen är att johannesört inducerar nevirapinmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner.	Naturprodukter som innehåller johannesört får inte kombineras med Nevirapine Teva B.V. (se avsnitt 4.3). Om en patient redan använder johannesört, bör halten nevirapin och om möjligt virusnivån kontrolleras och johannesört sättas ut. Halten nevirapin kan öka när johannesört sätts ut och dosen av nevirapin kan därför behöva justeras. Den inducerande effekten kan kvarstå i minst 2 veckor efter utsättning av johannesört.

Annan information:

Nevirapin-metaboliter: Studier av humana levermikrosomer visar att bildningen av hydroxylerade metaboliter av nevirapin ej påverkas av dapson, rifabutin, rifampicin och trimetoprim/sulfametoxazol.

Ketokonazol och erytromycin leder till en signifikant minskning av hydroxylerade nevirapinmetaboliter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Graviditetsprevention för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder bör inte använda orala antikonceptionsmedel som enda preventivmedel, eftersom nevirapin kan reducera plasmakoncentrationen av dessa läkemedel (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Graviditet

Tillgängliga data från gravida kvinnor indikerar inte någon missbildande toxicitet eller fetal/neonatal toxicitet. I dagsläget finns inga ytterligare epidemiologiska data tillgängliga. Inga teratogena effekter har noterats i reproduktionsstudier med dräktiga råttor och kaniner (se avsnitt 5.3). Det finns inga välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Förskrivning av nevirapin till gravida kvinnor ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.4). Då hepatotoxicitet är vanligare hos kvinnor med mer än 250 CD4-celler/mm3 med detekterbart hiv-1 RNA i plasma (50 eller fler kopior/ml), ska detta tas med i övervägandet vid beslut om terapi (se avsnitt 4.4). Det finns inte tillräckligt med evidens för att bekräfta att ökad risk för toxicitet inte föreligger för gravida kvinnor vid icke detekterbar virusmängd (mindre än 50 hiv-1 kopior/ml i plasma) och mer än 250 CD4-celler/mm³vilket har observerats för tidigare behandlade kvinnor som sätts in på nevirapin. Alla randomiserade studier som har studerat detta exkluderade specifikt gravida kvinnor och gravida kvinnor var underrepresenterade i både kohortstudier och metaanalyser.

Amning

Nevirapin passerar med lätthet placenta och återfinns i bröstmjölk.

Hiv-infekterade kvinnor bör inte amma sina barn för att undvika risken av en postnatal överföring av hiv. Ammande kvinnor som påbörjar behandling med nevirapin bör ej amma sitt barn så länge behandlingen pågår.

Fertilitet

Nedsatt fertilitet har observerats i råtta i reproduktionstoxikologiska studier.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns inga specifika studier beträffande förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör dock informeras om att biverkningar såsom trötthet kan förekomma under behandling med nevirapin. Därför bör man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner. Om patienterna upplever trötthet ska de undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som oftast rapporterats med nevirapindepottabletter hos behandlingsnaiva patienter (inklusive insättningsperioden med omedelbar frisättning) i den kliniska studien 1100.1486 (VERxVE) var hudutslag, illamående, avvikande leverfunktionsvärden, huvudvärk, utmattning, hepatit, buksmärtor, diarré och feber. Det förekom inga nya biverkningar med nevirapindepottabletter som inte tidigare identifierats med nevirapintabletter med omedelbar frisättning eller med oral suspension.

Erfarenheten efter marknadsintroduktionen av nevirapin visar att de allvarligaste biverkningarna är Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, allvarlig hepatit/leversvikt och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom karaktäriserad av hudutslag och samtidig allmänpåverkan, som feber, led- och muskelsmärtor, lymfadenopati, visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann uppföljning (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, som kan vara kausalt relaterade till administrering av nevirapindepottabletter, har rapporterats. Frekvenserna nedan baseras på rådata för incidensen av biverkningar observerade med nevirapin med omedelbar frisättning (insättningsperioden, Tabell 1) och nevirapindepottabletter (randomiserad fas/underhållsbehandling, tabell 2) från studie 1100.1486 med 1 068 patienter exponerade för nevirapin med en bakgrundsbehandling av tenofovir/emtricitabin.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1: Insättningsperiod med nevirapin med omedelbar frisättning

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga	granulocytopeni
Sällsynta	anemi
Immunsystemet
Mindre vanliga	överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, anafylaktisk reaktion
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	huvudvärk
Magtarmkanalen
Vanliga	buksmärtor, illamående, diarré
Mindre vanliga	kräkningar
Lever och gallvägar
Mindre vanliga	gulsot, fulminant hepatit (som kan vara dödlig)
Sällsynta	hepatit (inklusive allvarlig och livshotande levertoxicitet) (0,09 %)
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	hudutslag (6,7 %)
Mindre vanliga	Stevens-Johnsons syndrom/ toxisk epidermal nekrolys (som kan vara dödlig) (0,2 %), angioödem, urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga	artralgi, myalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	utmattning, pyrexi
Undersökningar
Mindre vanliga	avvikande leverfunktionsprov (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjda transaminaser, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt gammaglutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, hypertransaminasemi), minskad blodfosfor, förhöjt blodtryck

Tabell 2: Underhållsbehandling med nevirapindepottabletter

Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga	anemi, granulocytopeni
Immunsystemet
Mindre vanliga	överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria), läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, anafylaktisk reaktion
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	huvudvärk
Magtarmkanalen
Vanliga	buksmärtor, illamående, kräkningar, diarré
Lever och gallvägar
Vanliga	hepatit (inklusive allvarlig och livshotande levertoxicitet) (1,6 %)
Mindre vanliga	gulsot, fulminant hepatit (som kan vara dödlig)
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	hudutslag (5,7 %)
Mindre vanliga	Stevens-Johnsons syndrom/ toxisk epidermal nekrolys (som kan vara dödlig) (0,6 %), angioödem, urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga	artralgi, myalgi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	utmattning
Mindre vanliga	pyrexi
Undersökningar
Vanliga	avvikande leverfunktionsprov (förhöjt alaninaminotransferas, förhöjda transaminaser, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt gammaglutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, hypertransaminasemi), minskad blodfosfor, förhöjt blodtryck

Beskrivning av vissa biverkningar

Följande biverkningar har identifierats i andra nevirapinstudier eller genom uppföljning efter marknadsintroduktion, men har inte observerats i den randomiserade, kontrollerade kliniska studien 1100.1486.

Då granulocytopeni, läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, anafylaktisk reaktion, gulsot, fulminant hepatit (som kan vara fatal), urtikaria, minskat blodfosfor och ökat blodtryck under insättningsfasen av nevirapin i beredningsformer med omedelbar frisättning inte har setts i studie 1100.1486, har frekvensen uppskattats genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter exponerade för nevirapin med omedelbar frisättning under insättningsperioden av den randomiserade kontrollerade kliniska studien 1100.1468 (n= 1 068).

Följaktligen har frekvens för anemi, granulocytopeni, anafylaktisk reaktion, gulsot, Stevens-Johnsons syndrom/ toxisk epidermal nekrolys (som kan vara fatal), angioödem, minskad blodfosfor och ökat blodtryck under underhållsbehandling med nevirapindepottabletter, som inte setts i studie 1100.1486, uppskattats genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter exponerade för nevirapindepottabletter under underhållsbehandlingsfasen i den randomiserade kontrollerade kliniska studien 1100.1486 (n= 505).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Följande biverkningar har också rapporterats när nevirapin har använts i kombination med andra antiretrovirala medel: pankreatit, perifer neuropati och trombocytopeni. Dessa biverkningar är vanligt förekommande vid behandling med andra antiretrovirala medel och kan förväntas förekomma när nevirapin används i kombination med andra medel. Det är dock osannolikt att dessa biverkningar beror på nevirapinbehandlingen. Hepato-renalt syndrom har rapporterats i sällsynta fall.

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock är den rapproterade tiden till debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att behandlingen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Den vanligaste biverkan av nevirapin är hudutslag. Hudutslagen är vanligen milda till måttliga, makulopapulära erytematösa huderuptioner, med eller utan pruritus, lokaliserade till bålen, ansiktet och extremiteterna. Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion, angioödem och urtikaria) har rapporterats. Hudutslag förekommer enbart eller i samband med läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom, karakteriserad av hudutslag och samtidig allmänpåverkan som feber, artralgi, myalgi och lymfadenopati, visceralt engagemang som hepatit, eosinofili, granulocytopeni och njurpåverkan.

Svåra och livshotande hudreaktioner har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin, t ex Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Fatala fall av SJS, TEN och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom har rapporterats. Huvuddelen av de svåra

hudreaktionerna inträffade under de första 6 veckornas behandling. Några patienter krävde inläggning på sjukhus och en av dem måste opereras (se avsnitt 4.4).

I studie1100.1486 (VERxVE) fick patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala läkemedel en insättningsbehandling med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning en gång per dag under 14 dagar (n=1 068). Därefter randomiserades de till behandling med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller nevirapin 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Säkerhetsdata inkluderade alla patientbesök tills den sista patienten fullbordat 144 veckor i studien. Detta inkluderar också säkerhetsdata från patientbesök i den efterföljande öppna post-vecka 144 förlängningen (där patienter oberoende av behandlingsgrupp kunde ingå, vilka hade fullbordat den 144 veckor blindade perioden). Svåra eller livshotande hudutslag som ansågs relaterade till behandling med nevirapin förekom hos 1,1 % av patienterna under insättningsfasen med nevirapin med omedelbar frisättning. Svåra hudutslag förekom hos 1,4 % resp. 0,2 % med nevirapin med omedelbar frisättning resp. nevirapindepottabletter under den randomiserade perioden. Inga livshotande (grad 4) hudutslag som ansågs relaterade till nevirapin rapporterades under den randomiserade perioden av den här studien. Sex fall av Stevens-Johnsons syndrom rapporterades i studien; alla utom ett inträffade under de första 30 dagarnas behandling med nevirapin.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) inkluderades patienter som behandlats med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen under minst 18 veckor. Patienterna randomiserades till behandling med antingen nevirapin 400 mg depottabletter en gång per dag (n=295) eller fortsatt behandling med nevirapin med omedelbar frisättning (n=148). I denna studie observerades inga hudutslag av grad 3 eller 4 i någon av behandlingsgrupperna.

Lever och gallvägar

De avvikelser som oftast sågs i laboratorietester var förhöjda leverfunktionsprover, inklusive ASAT, ALAT, gamma-GT, totalbilirubin och alkaliska fosfataser. Asymtomatiska förhöjningar av gamma-GT-nivåer var de oftast förekommande. Fall av gulsot har rapporterats. Fall av hepatit (svår och livshotande leverskada, även fatal fulminant hepatit) har förekommit hos patienter som behandlats med nevirapin. Den bästa prediktorn för en allvarlig leverpåverkan var förhöjda leverfunktionsprover före behandling. De första 18 veckornas behandling är en kritisk period som kräver noggrann uppföljning (se avsnitt 4.4).

I studie.1100.1486 (VERxVE) fick patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala läkemedel en insättningsbehandling med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning en gång per dag under 14 dagar. Därefter randomiserades patienterna till behandling med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller nevirapin 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Patienterna som inkluderades hade CD4-värden <250/mm³ hos kvinnor och <400/mm³ hos män. Data beträffande potentiella symtom på hepatiska händelser samlades prospektivt under studien. Säkerhetsdata inkluderade alla patientbesök tills den sista patienten fullbordat studievecka 144. Incidensen av symtomatiska leverhändelser under insättningsfasen med nevirapin med omedelbar frisättning var 0,5 %. Efter insättningsperioden var incidensen symtomatiska leverhändelser 2,4 % i gruppen med nevirapin med omedelbar frisättning och 1,6 % i gruppen nevirapindepottabletter. Totalt var incidensen leverbiverkningar jämförbar mellan män och kvinnor som inkluderades i VERxVE.

I studie 1100.1526 (TRANxITION) observerades inga leverbiverkningar av grad 3 eller 4 i någon av behandlingsgrupperna.

Pediatrisk population

Baserat på kliniska studier, med nevirapintabletter med omedelbar frisättning och oral suspension, med 361 pediatriska patienter, varav huvuddelen fick kombinationsbehandling med zidovudin och/eller didanosin, var de vanligen rapporterade biverkningarna, som var relaterade till nevirapin, likartade de för vuxna.

Granulocytopeni var vanligare hos barn. I en öppen klinisk studie (ACTG 180) bedömdes granulocytopeni vara läkemedelsrelaterat hos 5/37 (13,5%) av patienterna. I ACTG 245, en dubbel-blind placebokontrollerad studie, var frekvensen allvarlig läkemedelsrelaterad granulocytopeni 5/305 (1,6 %). Enstaka fall av Stevens-Johnsons syndrom eller Stevens-Johnsons/toxisk epidermal nekrolys syndrom har rapporterats i denna patientgrupp.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Det finns inte någon känd antidot som kan användas vid överdos av nevirapin. Fall av överdosering av nevirapin med omedelbar frisättning har rapporterats i doser från 800 till 6000 mg per dag i upp till 15 dagar. Patienter har drabbats av ödem, erythema nodosum, utmattning, feber, huvudvärk, sömnlöshet, illamående, lunginfiltrat, hudutslag, yrsel, kräkningar, förhöjda transaminaser och viktnedgång. Alla dessa effekter avtog när behandling med nevirapin avbröts.

Pediatrisk population

Ett fall av massiv överdos av misstag till nyfödd har rapporterats. Den intagna dosen var 40 gånger den rekommenderade dosen 2 mg/kg/dag. Mild neutropeni och hyperlaktatemi observerades. Dessa symtom försvann av sig själva inom en vecka utan några kliniska komplikationer. Ett år efter händelsen var barnets utveckling fortsatt normal.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, (Icke nukleosidanalog, omvänd transkriptashämmare), ATC-kod: J05A G01.

Verkningsmekanism

Nevirapin är en NNRTI av hiv-1. Nevirapin är en icke-kompetitiv hämmare av hiv-1 omvänt transkriptas, men har inte någon biologiskt signifikant hämmande effekt på hiv-2 omvänt transkriptas eller på eukaryota DNA polymeras α, β, γ eller δ.

Antiviral aktivitet in vitro

Nevirapin har ett EC₅₀-värde (median, 50 % hämmande koncentration) på 63 nM mot ett antal grupp M hiv-1 isolat från clade A, B, C, D, F, G och H och cirkulerande rekombinanta former (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG och CRF12_BF som replikerade i humana embryonala njur 293 celler. I ett urval av 2923 kliniska isolat, huvudsakligen av subtyp B hiv-1, var medelvärdet för EC₅₀ 90 nM. Liknande EC₅₀-värden uppnåddes när den antivirala aktiviteten av nevirapin mättes i mononukleära celler i perifert blod, makrofager som härstammar från monocyter eller lymfoblastoida cellinjer. Nevirapin har ingen antiviral aktivitet i cellkultur gentemot grupp O hiv-1 isolat eller hiv-2 isolat.

Nevirapin i kombination med efavirenz uppvisade en starkt antagonistisk anti-hiv-1-aktivitet in vitro (se avsnitt 4.5) och hade additiv effekt till antagonismen av proteashämmaren ritonavir eller fusionshämmaren enfuvirtid. Nevirapin uppvisade additiv till synergistisk anti-hiv-1 aktivitet i kombination med proteashämmarna amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, sakvinavir och tipranavir och NRTI abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir och zidovudin. Anti-hiv-1-aktiviteten av nevirapin motverkades av anti-HBV-läkemedlet adefovir och anti-HCV-läkemedlet ribavirin in vitro.

Resistens

Isolerade hiv-1-celler med minskad mottaglighet (100 - 250 gånger) för nevirapin utvecklas i cellkultur. Genotypiska analyser visade mutationer i hiv-1 RT-genen Y181C och/eller V106A beroende på vilken virusstam och cellinje som användes. Tiden till framträdande av nevirapinresistens i cellkulturen ändrades inte när urvalet inkluderade nevirapin i kombination med flera andra NNRTI.

Vid genotypisk analys av isolat från antiretroviralt naiva patienter med virologisk svikt (n=71) som fick nevirapin en gång dagligen (n=25) eller två gånger dagligen (n=46) i kombination med lamivudin och stavudin under 48 veckor uppvisade isolaten från 8/25 resp. 23/46 patienter, en eller flera av följande NNRTI resistensassocierade substitutioner: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L och M230L.

Genotypisk analys genomfördes på isolat från 86 antiretroviralt naiva patienter, som avbröt VERxVE-studien (1100.1486) efter virologisk svikt (rebound, partiellt svar) eller biverkningar eller som hade en övergående ökning av virusmängden under hela studien. Analysen av dessa prov från patienter som fick nevirapin med omedelbar frisättning två gånger per dag eller nevirapindepottabletter en gång per dag i kombination med tenofovir och emtricitabin, visade att isolat från 50 patienter innehåll resistensmutationer förväntade med en nevirapinbaserad regim. Av dessa 50 patienter, utvecklade 28 resistens mot efavirenz och 39 utvecklade resistens mot etravirin (den vanligaste utvecklade resistensmutationen var Y181C). Det var ingen skillnad mellan beredningsformerna (omedelbar frisättning två gånger dagligen eller depottabletter en gång dagligen).

De mutationer som observerades vid svikt var de som förväntas med en nevirapinbaserad regim. Två nya substitutioner i kodon som tidigare associerats med nevirapinresistens observerades: en patient med Y181I i gruppen som fick nevirapindepottabletter och en patient med Y188N i gruppen som fick nevirapin med omedelbar frisättning; resistens mot nevirapin bekräftades genom fenotypanalys.

Korsresistens

Snabb utveckling av hiv-stammar som är korsresistenta mot NNRTI har observerats in vitro. Korsresistens mot delavirdin och efavirenz kan väntas efter virologisk svikt med nevirapin. Beroende på resultaten av resistenstestningen, kan en etravirininnehållande behandling användas därefter. Korsresistens mellan nevirapin och antingen hiv-proteashämmare, hiv-integrashämmare eller hiv-inträdeshämmare är osannolik eftersom målenzymen är olika. På samma sätt är potentialen för korsresistens mellan nevirapin och NRTI låg då molekylerna har olika bindningsställen på det omvända transkriptaset.

Kliniska resultat

Behandling med nevirapin har utvärderats både hos behandlingsnaiva patienter och hos patienter med tidigare behandlingserfarenhet.

Kliniska studier med depottabletter

Den kliniska effekten av nevirapindepottabletter baseras på 48-veckors-data från en randomiserad, dubbel-blind, double-dummy fas 3-studie (VERxVE-studie1100.1486) med behandlingsnaiva patienter och på 24-veckors-data från en randomiserad, öppen studie med byte från nevirapin med omedelbar frisättning två gånger dagligen till nevirapindepottabletter en gång dagligen (TRANxITION–studie 1100.1526).

Behandlingsnaiva patienter

VERxVE (studie1100.1486) är en fas 3-studie i vilken behandlingsnaiva patienter fick nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning en gång dagligen under 14 dagar. Därefter randomiserades patienterna till behandling med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen eller nevirapin 400 mg depottabletter en gång dagligen. Alla patienter fick tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling. Randomiseringen stratifierades genom screening av hiv-1 RNA-nivån (≤ 100 000 kopior/ml och > 100 000 kopior/ml). Ett urval av demografiska och baseline karakteristika visas i tabell 1.

Tabell 1: Demografiska och baseline sjukdomskarakteristika i studie1100.1486

	Nevirapin med omedelbar frisättning n=508*	Nevirapindepottabletter n=505
Kön
- Man	85 %	85 %
- Kvinna	15 %	15 %
Etnicitet
- Vit	74 %	77 %
- Svart	22 %	19 %
- Asiat	3 %	3 %
- Övriga**	1 %	2 %
Region
- Nordamerika	30 %	28 %
- Europa	50 %	51 %
- Latinamerika	10 %	12 %
- Afrika	11 %	10 %
Baseline plasma hiv-1 RNA (log10 kopior/ml)
- Genomsnitt (SD)	4,7 (0,6)	4,7 (0,7)
- ≤ 100 000	66 %	67 %
- > 100 000	34 %	33 %
Baseline CD4 värde (celler/mm3)
- Genomsnitt (SD)	228 (86)	230 (81)
Hiv-1-subtyp
- B	71 %	75 %
- Non-B	29 %	24 %

* Inkluderar 2 patienter som randomiserades, men aldrig fick blindade läkemedel.

** Inkluderar amerikanska indianer/infödda Alaskabor och öbor från Hawaii/Stilla havsområdet.

Tabell 2 beskriver resultatet vecka 48 i VERxVE-studien (1100.1486). Resultatet inkluderar alla patienter som randomiserades efter insättningsperioden med nevirapin med omedelbar frisättning under 14 dagar och som fick minst en dos av de blindade läkemedlen.

Tabell 2: Resultat vecka 48 i studie 1100.1486*

	Nevirapin omedelbar frisättning n=506	Nevirapindepottabletter n=505
Virologiskt svar (hiv-1 RNA <50 kopior/ml)	75,9 %	81,0%
Virologisk svikt	5,9 %	3,2 %
- Ingen reduktion fram till vecka 48	2,6 %	1,0 %
- Rebound	3,4 %	2,2 %
Utsättning av läkemedlet före vecka 48	18,2 %	15,8 %
- Död	0,6 %	0,2 %
- Biverkning	8,3 %	6,3 %
- Övrigt**	9,3 %	9,4 %

* Inkluderar patienter som fick minst en dos av blindad studiemedicinering efter randomisering. Patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden har exkluderats.

** Inkluderar patienter förlorade från uppföljning, återtaget medgivande till deltagande i studien, brist på compliance, brist på effekt, graviditet mm.

Vecka 48 var den genomsnittliga förändringen från baseline i antal CD4-celler 184 celler/mm³ resp.197 celler/mm³ i de grupper som fick nevirapin med omedelbar frisättning resp. nevirapindepottabletter.

Tabell 3 visar resultatet efter 48 veckor i studie 1100.1486 (efter randomisering) jämfört med virusmängd vid baseline.

Tabell 3: Resultat efter 48 veckor i studie 1100.1486 enligt baseline viralmängd*

	Antal som svarade/totalt antal (%)		Skillnad i % (95 % KI)
	Nevirapin omedelbar frisättning	Nevirapindepottabletter
Baseline hiv−1 virusmängd stratum (kopior/ml)
- ≤ 100 000	240/303 (79,2 %)	267/311 (85,0 %)	6,6 (0,7, 12,6)
- > 100 000	144/203 (70,9 %)	142/194 (73,2 %)	2,3 (−6,6, 11,1)
Totalt	384/506 (75,9 %)	409/505 (81,0 %)	4,9 (−0,1, 10,0)**

* Inkluderar patienter som fick minst en dos av blindat läkemedel efter randomisering. Patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden har exkluderats.

** Baseras på Cochrans statistik med kontinuitetskorrigering för beräkningen av varians.

Den totala procenten som svarar på behandlingen som observerades i studie 1100.1486 (inklusive insättningsperioden), oberoende av formulering är 793/1 068 = 74,3%. Nämnaren 1 068 inkluderar 55 patienter som avbröt behandlingen under insättningsperioden och två patienter som randomiserades, men aldrig behandlades med den randomiserade dosen. Täljaren 793 är det antal patienter som svarade på behandlingen vecka 48 (384 från gruppen med omedelbar frisättning och 409 från gruppen med depottabletter).

Lipider, Förändring från baseline

Ändringar från baseline i lipider vid fasta visas i tabell 4.

Tabell 4: Sammanfattning av laboratoriedata på lipider vid baseline (screening) och vecka 48 - studie 1100.1486

	Nevirapin med omedelbar frisättning			Nevirapindepottabletter
	Baseline (medel) n=503	Vecka 48 (medel) n=407	Ändring i procent* n=406	Baseline (medel) n=505	Vecka 48 (medel) n=419	Ändring i procent* n=419
LDL (mg/dl)	98,8	110,0	+9	98,3	109,5	+7
HDL (mg/dl)	38,8	52,2	+32	39,0	50,0	+27
Total kolesterol (mg/dl)	163,8	186,5	+13	163,2	183,8	+11
Total kolesterol/HDL	4,4	3,8	-14	4,4	3,9	-12
Triglycerider (mg/dl)	131,2	124,5	-9	132,8	127,5	-7

* Procentuell ändring är medianen av förändringar inom-patienten från patienter med data både från baseline och efter 48 veckor. Det är inte en enkel differens mellan värdet vid baseline och 48 veckor.

Patienter som byter från nevirapin med omedelbar frisättning till nevirapindepottabletter

TRANxITION (studie 1100.1526) är en fas 3-studie för att utvärdera säkerhet och antiviral aktivitet hos patienter som byter från nevirapin med omedelbar frisättning till nevirapindepottabletter. I denna öppna studie inkluderades 443 patienter som redan behandlades med en antiviral regim som innehöll nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag och med hiv-1 RNA < 50 kopior/ml. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till nevirapin 400 mg depottabletter en gång per dag eller nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag. Ungefär hälften av patienterna hade tenofovir + emtricitabin som bakgrundsbehandling, de övriga fick abakavirsulfat + lamivudin eller zidovudin + lamivudin. Ungefär hälften av patienterna hade behandlats med nevirapin med omedelbar frisättning under minst 3 år innan de inkluderades i studie 1100.1526.

24 veckor efter randomiseringen i TRANxITION-studien bibehölls hiv-1 RNA < 50 kopior/ml hos 92,6% av patienterna på nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen och hos 93,6% av patienterna på nevirapin 400 mg depottabletter en gång dagligen.

Pediatrisk population

Resultatet av en 48-veckors analys av studien BI 1100.1368, som genomfördes i Sydafrika, bekräftade att nevirapindoseringarna 4/7 mg/kg och 150 mg/m² tolererades väl och var effektiva vid behandling av antiretroviralt naiva pediatriska patienter. En markant procentuell förbättring av CD4-celler observerades i båda dosgrupperna vecka 48. Båda dosregimerna reducerade effektivt mängden virus. I denna studie under 48 veckor observerades inga oväntade säkerhetsfynd i någon av dosgrupperna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Det finns inga data beträffande utbytbarhet mellan 400 mg depottabletter och 100 mg depottabletter.

Absorption

Farmakokinetiken av nevirapin har studerats i en studie (studie 1100.1485) med engångsdosering av nevirapindepottabletter till 17 friska frivilliga försökspersoner. Den relativa biotillgängligheten av nevirapin 400 mg depottabletter jämfört med två 200 mg tabletter med omedelbar frisättning, var ca 75 %. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen var 2060 ng/ml uppmätt i genomsnitt 24,5 timmar efter administrering av 400 mg nevirapindepottabletter.

Farmakokinetiken för nevirapindepottabletter har också studerats i en studie (studie 1100.1489) med upprepad dosering till 24 hiv-1 infekterade patienter som bytte från långvarig behandling med nevirapin tabletter med omedelbar frisättning till nevirapindepottabletter. AUC_0-24,ss och C_min,ss för nevirapin vid fasta efter 19 dagars administrering av nevirapin 400 mg depottabletter en gång per dag uppmättes till ca 80 % resp. 90 % av AUC_0-24,ss och C_min,ss uppmätt när patienterna behandlades med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger per dag. Geometriskt medelvärde för nevirapin C_min,ss var 2770 ng/ml.

När nevirapindepottabletter gavs tillsammans med en måltid med högt fettinnehåll, var nevirapin AUC_0-24,ss och C_min,ss ca 94 % resp. 98 % av AUC_0-24,ss och C_min,ss när patienter fick nevirapin med omedelbar frisättning. Skillnaden i farmakokinetiken för nevirapin som observerades när nevirapindepottabletter ges vid fasta eller efter intag av mat anses inte kliniskt relevant. Nevirapindepottabletter kan tas med eller utan mat.

En del patienter som har tagit andra formuleringar av nevirapin-depottabletter har rapporterat att det förekommit rester i avföringen som sett ut som intakta tabletter. Baserat på tillgängliga data har inte detta visat sig ha någon påverkan på den kliniska effekten för dessa formuleringar.

Distribution

Nevirapin är en lipofil substans och förekommer huvudsakligen i icke joniserad form vid fysiologiskt pH. Efter intravenös tillförsel till friska vuxna, var distributionsvolymen (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, vilket tyder på att nevirapin har en omfattande distribution hos människa. Nevirapin passerar till placenta och återfinns i bröstmjölk. Proteinbindningen är 60 % vid en plasmakoncentration av 1-10 μg/ml. Koncentrationen av nevirapin i human cerebrospinalvätska (n = 6) var 45 (± 5 %) av koncentrationen i plasma, vilket motsvarar den fraktion som inte binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

In vivo-studier hos människa och in vitro-studier av humana levermikrosomer har visat att nevirapin genomgår en omfattande biotransformation via cytokrom P450- katalyserad (oxidativ) metabolism till flera hydroxylerade metaboliter. In vitro-studier av humana levermikrosomer visar att den oxidativa metabolismen av nevirapin främst medieras av cytokrom P450-isoenzymer från CYP3A-familjen, även om andra isoenzymer kan spela en mindre roll. I en massbalans/utsöndringsstudie med 8 friska manliga försökspersoner gavs 200 mg nevirapin 2 gånger dagligen tills steady state uppnåtts och därefter 50 mg 14C-nevirapin i engångsdos. Av den radioaktivt märkta dosen återfanns 91,4 ± 10,5%, varav huvuddelen återfanns i urin (81,3 ± 11,3%), vilket är den främsta utsöndringsvägen jämfört med faeces (10,1 ± 1,5 %). Mer än 80 % av radioaktiviteten i urin härrörde från glukuronidkonjugat av hydroxylerade metaboliter. De främsta vägarna för metabolisering och utsöndring hos människa är således cytokrom P450-metabolism, glukuronidkonjugering och utsöndring av glukuroniderade metaboliter i urinen. Endast en liten fraktion, < 5 %, av radioaktiviteten i urinen bestod av modersubstansen motsvarande < 3 % av totaldosen, vilket visar att renal utsöndring av modersubstansen spelar en obetydlig roll för eliminationen.

Nevirapin har visats kunna inducera de metabola cytokrom P450-enzymerna i levern. Farmakokinetiska karaktäristika för autoinduktionen är en ökning på ca 1,5-2 gånger av "apparent oral clearance" av nevirapin vid jämförelse mellan engångsdosering och 2-4 veckors behandling med 200-400 mg dagligen. Autoinduktion leder också till motsvarande minskning av den terminala plasmahalveringstiden av nevirapin från ca 45 timmar efter en engångsdos till ca 25-30 timmar efter upprepad dosering med 200- 400 mg per dag.

Speciella patientgrupper:

Nedsatt njurfunktion:

Farmakokinetiken för nevirapin efter engångsdos med omedelbar frisättning har jämförts hos 23 patienter med antingen lätt (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), måttlig (30 ≤ CLcr ≤ 50 ml/min) eller kraftigt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min), njurinsufficiens eller terminal njursjukdom (ESRD) som kräver dialys samt 8 patienter med normal njurfunktion (CLcr > 80 ml/min). Nedsatt njurfunktion (lätt, måttligt och kraftigt) ledde inte till någon signifikant ändring av farmakokinetiken för nevirapin. Hos patienterna med dialyskrävande ESRD fann man AUC för nevirapin reducerat med 43,5% under en veckas administrering. Dessutom sågs ackumulering av nevirapins hydroximetaboliter i plasma. Resultatet antyder att nevirapindoseringen för vuxna kan ökas med ytterligare en 200 mg tablett med omedelbar frisättning för varje dialysbehandling för att kompensera för effekterna på clearance av nevirapin. För patienter med CLcr ≥ 20 mg/min behövs ingen justering av nevirapindosen. Till barn och ungdomar med nedsatt njurfunktion, som genomgår dialys rekommenderas att ge patienterna ytterligare en dos nevirapin oral suspension eller tabletter med omedelbar frisättning, motsvarande 50 % den dagliga dosen, som en hjälp att motverka effekten av dialys på nevirapinclearance. Nevirapindepottabletter har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion och nevirapin med omedelbar frisättning bör användas.

Nedsatt leverfunktion:

I en steady state-studie jämfördes 46 patienter med: mild (n=17: Ishak score 1-2), måttlig (n=20; Ishak score 3-4), eller svår (n=9; Ishak score 5-6, Child-Pugh A hos 8 patienter, för 1 patient användes inte Child-Pugh score) leverfibros användes som mått på nedsatt leverfunktion.

Patienterna i studien fick antiretroviral behandling med neivrapin 200 mg med omedelbar frisättning två gånger dagligen under minst 6 veckor före provtagning för den farmakokinetiska studien. Mediantiden för behandlingen var 3,4 år. I denna studie ändrades inte dispositionskinetiken av nevirapin eller dess fem oxidativa metaboliter vid upprepad dosering.

Ungefär 15 % av dessa patienter med leverfibros uppvisade minimikoncentrationer av nevirapin på mer än 9 000 ng/ml (fördubbling av normal C_minkoncentration). Patienter med nedsatt leverfunktion bör monitoreras noga beträffande läkemedelsinducerad toxicitet.

I en farmakokinetisk endosstudie med nevirapin 200 mg med omedelbar frisättning av hiv-negativa patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), observerades en signifikant ökning av AUC för nevirapin hos en patient med Child-Pugh B och ascites, vilket tyder på att patienter med försämrad leverfunktion och ascites kan löpa risk att ackumulera nevirapin i systemcirkulationen. Eftersom nevirapin inducerar sin egen metabolism vid upprepad dosering, kan denna endosstudie inte visa inverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken vid upprepad dosering (se avsnitt 4.4). nevirapindepottabletter har inte utvärderats vid leversvikt och nevirapin med omedelbar frisättning bör användas.

Kön

I den multinationella 2NN-studien med nevirapin med omedelbar frisättning, genomfördes en populationsfarmakokinetisk substudie med 1077 patienter varav 391 kvinnor. De kvinnliga patienterna uppvisade 13,8% lägre clearance av nevirapin än de manliga patienterna. Denna skillnad anses inte vara kliniskt relevant. Eftersom varken kroppsvikt eller kroppsmasseindex (BMI) påverkar clearance av nevirapin, kan könsskillnaden inte förklaras med kroppsstorlek.

Effekten av kön på farmakokinetiken av nevirapindepottabletter har undersökts i studie 1100.1486. Kvinnliga patienter tenderar att ha högre (ca 20 – 30 %) dalkoncentrationer både i grupperna som behandlats med nevirapindepottabletter och nevirapin med omedelbar frisättning.

Äldre

Farmakokinetiken av nevirapin hos hiv-1-infekterade vuxna förefaller inte att ändras med åldern (18 – 68 år). Nevirapin har inte specifikt undersökts hos patienter över 65 år. Svarta patienter (n=80 patienter/grupp) i studie 1100.1486 uppvisade ca 30 % högre dalkoncentrationer än kaukasiska patienter (250-325 patienter/grupp) både i gruppen som fick nevirapin med omedelbar frisättning och den som fick nevirapindepottabletter under 48 veckors behandling med 400 mg/dag.

Pediatrisk population

Information beträffande farmakokinetiken för nevirapin har huvudsakligen hämtats från två källor: en studie på barn i Sydafrika under 48 veckor (BI 1100.1368) som inkluderade 123 hiv-1-positiva barn, utan tidigare antiretroviral behandling, i åldrarna 3 månader - 16 år; samt en sammanvägd analys av fem studier av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) som inkluderade 495 patienter i åldrarna 14 dagar till 19 år.

Farmakokinetiska data från 33 patienter (åldersintervall 0,77 – 13,7 år) i den grupp som genomgick intensiv provtagning, visade att clearance för nevirapin ökade med ökande ålder på ett sätt som överensstämde med ökande kroppsyta. Dosering av nevirapin 150 mg/m²två gånger per dag (efter två veckors tillvänjning med 150 mg/m²en gång per dag) ledde till geometriska medelvärden eller genomsnittlig minimikoncentration av nevirapin mellan 4 och 6 µg/ml (målvärde enligt data från vuxna). Dessutom var de observerade minimikoncentrationerna av nevirapin jämförbara vid analys enligt två metoder.

Den sammanvägda analysen av PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), studie 245, 356, 366, 377 och 403 möjliggjorde utvärdering av barn under 3 månaders ålder (n=17) som inkluderats i dessa PACTG-studier. Koncentrationen av nevirapin i plasma befanns vara inom de gränser som observerats hos vuxna och övriga undersökta barn, men de varierade mera mellan patienterna, särskilt under den andra levnadsmånaden.

Farmakokinetiken för nevirapindepottabletter undersöktes i studie 1100.1518. 85 patienter (3 - <18 år) fick nevirapin med omedelbar frisättning med dosen justerad enligt vikt eller kroppsyta under minst 18 veckor. Därefter bytte patienterna till nevirapindepottabletter (2 x 100 mg, 3 x 100 mg eller 1 x 400 mg en gång per dag) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under 10 dagar. Den observerade geometriska medelkvoten mellan nevirapindepottabletter och nevirapin med omedelbar frisättning var ca 90 % för C_min,ssoch AUC_0-24,ssmed 90 % konfidensintervall inom 80 % -125 %; kvoten för C_max,ssvar lägre och överensstämde med en beredningsform med modifierad frisättning för användning en gång dagligen. Geometriskt medelvärde för dalkoncentrationen i plasma vid steady-state efter intag av nevirapindepottabletter före nästa dos var 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml resp. 5 350 ng/ml i åldersgrupperna 3 - < 6år, 6 - < 12 år resp. 12 - < 18 år. Den totala exponeringen hos barn och ungdomar var likartad den som observerades hos vuxna som fick nevirapindepottabletter i studie 1100.1486.

I studier av biologisk tillgänglighet vid endosadministrering till parallella grupper (studie 1100.1517 och 1100.1531) uppvisade nevirapindepottabletter 50 mg och 100 mg karakteristika för förlängd absorption och lägre maximal koncentration, liknande fynden när 400 mg depottabletter jämfördes med 200 mg med omedelbar frisättning. Uppdelning av totaldosen 200 mg i fyra doser à 50 mg i stället för två doser à 100 mg, ledde till 7-11% större total absorption, men med jämförbar frisättningshastighet. Den observerade farmakokinetiska skillnaden mellan 50 mg och 100 mg nevirapindepottabletter är inte kliniskt relevant. Nevirapindepottabletter 50 mg kan därför användas som ett alternativ till den något större 100 mg tabletten.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke kliniska data visar inga särskilda risker för människa, som inte observerats i kliniska studier baserade på studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad tillförsel och genotoxicitet. I carcinogenicitetsstudier framkallade nevirapin levertumörer hos råttor och möss. Dessa fynd är troligen relaterade till att nevirapin är en stark inducerare av leverenzymer, däremot ej resultatet av genotoxiska effekter.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K-25)

Polyetenoxid 303

Polyetenoxid 1105

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

OPA/Alu/PVC-Aluminiumblister innehållande 10, 10x1, 30, 30x1, 60, 60x1, 90, 90x1, 100 och 100x1 depottabletter.

HDPE-burkar med barnskyddande PP-lock med säkerhetsförsegling, med torkmedelsinlägg innehållande 30 depotabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53430

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-08-11

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-11