Document: Octanate LV powder and solvent for solution for injection SmPC change

• Octanate LV powder and solvent for solution for injection SmPC
• Octanate LV 100 IU per ml Powder and solvent for solution for injection ENG SmPC
• Octanate LV 200 IU per ml Powder and solvent for solution for injection ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Octanate LV 100 IE/ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Octanate LV 200 IE/ml pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Octanate LV 100 IE/ml innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor VIII per injektionsflaska.

Octanate LV 100 IE/ml innehåller ca 100 IE* human koagulationsfaktor VIII per ml när den har beretts med 5 ml medföljande vätska.

Octanate LV 200 IE/ml innehåller nominellt 1000 IE human koagulationsfaktor VIII per injektionsflaska.

Octanate LV 200 IE/ml innehåller ca 200 IE* human koagulationsfaktor VIII per ml när den har beretts med 5 ml medföljande vätska.

Framställt av plasma från humana donatorer.

Octanate LV 100 IE/ml innehåller ≤ 60 IE von Willebrand-faktor (VWF:RCo) per ml.

Octanate LV 200 IE/ml innehåller ≤ 120 IE von Willebrand-faktor (VWF:RCo) per ml.

Hjälpämne med känd effekt:

Natrium upp till 1,75 mmol (40 mg) per dos

Natriumkoncentration efter rekonstituering: 250 – 350 mmol/l

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

*Styrkan (IE) bestäms med kromogen analys enligt Europeiska farmakopén. Octanate LVs genomsnittliga specifika aktivitet är ≥ 100 IE/mg protein.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Ett vitt eller ljusgult pulver eller sprött fast ämne.

Lösningen är en klar, färglös vätska.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII).

Preparatet innehåller inte von Willebrand-faktor i farmakologiskt effektiva mängder och är därför inte indicerat vid von Willebrands sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Dosering

Doseringen och substitutionsbehandlingens längd beror på graden av brist på faktor VIII, blödningens lokalisering och omfattning, samt på patientens kliniska tillstånd.

Mängden faktor VIII som administreras uttrycks i internationella enheter (IE), i enlighet med aktuell WHO-standard för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktivitet i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterad till normal humanplasma) eller i internationella enheter (relaterade till en internationell standard för faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) av faktor VIII motsvarar mängden faktor VIII i en milliliter normal humanplasma. Beräkningen av erforderlig dos av faktor VIII bygger på det empiriska fyndet att 1 IE av faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 1,5-2,0 % av den normala. Erforderlig dos bestäms med följande formel:

Erforderligt antal enheter = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) (IE/dl) x 0,5

Administrerad mängd och doseringsfrekvens skall alltid justeras med utgångspunkt från den kliniska effekten hos den enskilda patienten.

Vid följande blödningshändelser skall faktor VIII-aktiviteten i plasma under behandlingstiden inte sjunka under den givna nivån (i % av normalvärdet). Tabellen kan användas som doseringsguide vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Blödningens svårighetsgrad/ Typ av kirurgiskt ingrepp	Erforderlig faktor VIII-nivå (%) (IE/dl)	Doseringsintervall (timmar) / Behandlingstid (dygn)
Blödning
Tidig hemartros, muskelblödning eller blödning i munhåla	20–40	Upprepa var 12:e till var 24:e timme. Minst 1 dygn till dess att den smärta som indikerar att blödningsepisoden har upphört eller läkning har uppnåtts.
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom	30–60	Upprepa infusionen var 12:e till var 24:e timme i 3–4 dygn eller längre, till dess att smärtan och funktionsnedsättningen har upphört.
Livshotande blödningar	60–100	Upprepa infusionen var 8:e till var 24:e timme till dess blödningen är under kontroll.
Kirurgiskt ingrepp
Mindre inklusive tandextraktion	30–60	Var 24:e timme i minst 1 dygn till dess att läkning har uppnåtts.
Större	80–100 (pre‑ och postoperativt)	Upprepa infusionen var 8:e till var 24:e timme till dess att adekvat läkning har uppnåtts och fortsätt därefter behandlingen i minst 7 dagar till för att upprätthålla en faktor VIII-nivå av 30–60 %.

Under behandlingen bör adekvat bestämning av faktor VIII-nivån utföras för att fastställa dosstorlek och doseringsintervall. I synnerhet vid stora kirurgiska ingrepp är det absolut nödvändigt att noggrant övervaka substitutionsbehandlingen med hjälp av koagulationsanalys (faktor VIII-aktivitet i plasma). Svaret på faktor VIII kan variera mellan enskilda patienter med olika nivåer av in vivo-recovery och olika halveringstider.

Vid långtidsprofylax mot blödning hos patienter med svår hemofili A är den vanliga dosen 20–40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt med doseringsintervall om 2 till 3 dagar.

Pediatrisk population

En klinisk studie på 15 patienter som var 6 år eller yngre visade inte på några särskilda doseringsbehov hos barn.

Kliniska data om användningen av Octanate LV hos tidigare obehandlade patienter är begränsade (se avsnitt 4.8).

Patienter bör kontrolleras med avseende på utveckling av faktor VIII-inhibitorer. Om förväntad faktor VIII-aktivitet i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte är under kontroll vid adekvat dosering, bör analys utföras för att bestämma om faktor VIII-inhibitorer är närvarande. Hos patienter med höga antikroppsnivåer är det möjligt att behandling med faktor VIII inte är effektiv och att andra behandlingsalternativ måste övervägas. Behandlingen av sådana patienter bör handhas av läkare med erfarenhet av vård av patienter med hemofili. Se även avsnitt 4.4.

Administreringssätt

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. Läkemedlet skall ges intravenöst. Administrationshastigheten bör inte överstiga 2–3 ml per minut.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

I händelse av chock ska riktlinjer för chockbehandling följas.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot HIV, HBV, HCV och för det icke höljeförsedda viruset HAV. Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke höljeförsedda virus såsom parvovirus B19.

Parvovirus B 19-infektion kan vara allvarlig för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi).

• Det rekommenderas bestämt att varje gång Octanate LV ges till en patient skall produktnamn och batchnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens batchnummer.

• Octanate LV innehåller upp till 1,75 mmol natrium (40 mg) per dos. Detta skall beaktas om patienten står på natriumfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Det finns inga kända interaktioner mellan humana faktor VIII-produkter och andra läkemedel.

Fertilitet, graviditet och amningDet finns inga eller begränsade data om användning av Octanate LV till gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har inte genomförts med faktor VIII. Eftersom hemofili A är sällsynt hos kvinnor, finns ingen dokumenterad erfarenhet av behandling med faktor VIII under graviditet och amning. Därför bör faktor VIII endast användas vid graviditet och amning när det är klart indicerat.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Octanate LV har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Organsystemklass	Sällsynt	Mycket sällsynt
Immunsystemet	överkänslighetsreaktion	anafylaktisk chock
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	feber
Undersökningar	faktor VIII-antikroppar i blodet

sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000)

mycket sällsynta (<1/10 000)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet .

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII

ATC-kod: B02BD02

Faktor VIII/von Willebrandfaktor-komplex består av två molekyler (FVIII och vWF) med olika fysiologiska funktioner. Vid infusion till en hemofilipatient binds faktor VIII till von Willebrand- faktorn i patientens blod.

Aktiverad faktor VIII verkar som kofaktor till aktiverad faktor IX och påskyndar aktiveringen av faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar i sin tur fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas.

Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsrubbning som orsakas av låga nivåer av faktor VIII:C och som leder till riklig blödning i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av olyckshändelse eller kirurgi. Genom substitutionsbehandling höjs plasmanivån av faktor VIII, vilket resulterar i att faktor VIII-bristen korrigeras temporärt och blödningsbenägenheten motverkas.

I en pågående observationsstudie utvärderas Octanate LV för immuntoleransinduktion (ITI).

Vid en interimanalys av de 69 patienter som hittills behandlats med Octanate LV vid ITI hade 49 patienter avslutat studien. Hos de patienter där inhibitorerna eliminerades minskade den månatliga blödningsfrekvensen signifikant.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Human koagulationsfaktor VIII (i pulvret) förekommer normalt i human plasma och fungerar som endogent faktor VIII. Efter injektion av produkten stannar ungefär 2/3 till 3/4 av tillförd faktor VIII i cirkulationen. Erhållen faktor VIII-aktivitet i plasma bör vara 80 - 120 % av förväntad aktivitet.

Faktor VIII-aktivitet i plasma avtar exponentiellt i två faser. Vid den initiala fasen sker distribution mellan det intravaskulära och andra kompartment med 3 till 6 timmars halveringstid i plasma. I den därpå följande långsammare fasen (som sannolikt återspeglar förbrukningen av faktor VIII), varierar halveringstiden mellan 8-20 timmar, med ett medelvärde på 12 timmar, vilket överensstämmer med den biologiska halveringstiden.

För Octanate LV erhölls följande resultat vid två farmakokinetiska studier med 10 respektive 14 patienter med hemofili A:

	Recovery (% x IE-1 x kg)	AUC*norm (% x t x IE-1 x kg)	Halveringstid (t)	MRT* (t)	Clearance (ml x t-1 x kg)
Studie 1, n = 10 Medelvärde ± SD*	2,4 ± 0,36	45,5 ± 17,2	14,3 ± 4,01	19,6 ± 6,05	2,6 ± 1,21
Studie 2, n = 14 Medelvärde ± SD*	2,4 ± 0,25	33,4 ± 8,50	12,6 ± 3,03	16,6 ± 3,73	3,2 ± 0,88

AUC* = yta under kurvan

MRT* = mean residence time

SD* = standardavvikelse

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska data, som finns för tri(n-butyl)fosfat (TNBP) och i begränsad omfattning för polysorbat 80 (Tween 80), solvent/detergent-råvaror, som används i S/D-metoden för virusinaktivering vid tillverkning av Octanate LV, tyder på att det är osannolikt med biverkningar vid beräknad exponering.

Även doser, åtskilliga gånger högre än den rekommenderade dosen per kilogram kroppsvikt av nämnda råvaror, visar ej toxikologiska effekter på försöksdjur. Inte för någon av substanserna påvisades mutagen effekt.

6 Farmaceutiska uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

• Natriumcitrat

• Natriumklorid

• Kalciumklorid

• Glycin

Vätska: Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Endast de bipackade injektionshjälpmedlen, godkända för ändamålet, ska användas eftersom det finns risk för utebliven behandlingseffekt på grund av att human koagulationsfaktor VIII adsorberas på vissa injektion-/infusionshjälpmedels innerväggar (ytor).

6.3 Hållbarhet

2 år.

Den färdigberedda lösningen måste användas omedelbart och endast vid ett tillfälle.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

En förpackning Octanate LV innehåller:

- Pulver i en injektionsflaska (typ I-glas) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi) och kapsyl;

- 5 ml vätska i en injektionsflaska (typ I-glas) med propp (klorbutyl- eller brombutylgummi) och kapsyl;

- en engångsspruta, ett överföringsset Mix2Vial™, ett injektionsset och två desinfektionstorkar.

De tillgängliga förpackningsstorlekarna skiljer sig åt vad gäller mängden human koagulationsfaktor VIII/vätska:

1 injektionsflaska med Octanate LV 100 IE/ml innehåller 500 IE human koagulationsfaktor VIII

1 injektionsflaska med Octanate LV 200 IE/ml innehåller 1000 IE human koagulationsfaktor VIII.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

• Läs alla instruktioner och följ dem noggrant!

• Använd inte Octanate LV efter utgångsdatum på etiketten.

• Sterilitet måste upprätthållas under förfarandet som beskrivs nedan.

• Före administrering ska den rekonstituerade medicinska produkten inspekteras visuellt med avseende på partikelformigt material och missfärgning. Lösningen ska vara klar eller svagt ogenomskinlig. Använd inte lösning som är grumlig eller innehåller utfällningar.

• Använd den rekonstituerade lösningen omedelbart för att förhindra mikrobiell kontamination.

• Använd endast bipackade injektionshjälpmedel. Användningen av andra injektions/infusionsset kan medföra ökade risker och att behandlingen misslyckas.

Anvisningar för rekonstituering