Olanzapin Sandoz
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Olanzapin Sandoz 5 mg munsönderfallande tabletter
Olanzapin Sandoz 10 mg munsönderfallande tabletter
Olanzapin Sandoz 15 mg munsönderfallande tabletter
Olanzapin Sandoz 20 mg munsönderfallande tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
5 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 5 mg olanzapin.
Hjälpämne med känd effekt:
57,57 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
10 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 10 mg olanzapin.
Hjälpämne med känd effekt:
115,14 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
15 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 15 mg olanzapin.
Hjälpämne med känd effekt:
172,71 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
20 mg:
Varje munsönderfallande tablett innehåller 20 mg olanzapin.
Hjälpämne med känd effekt:
230,28 mg laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
5 mg:
Munsönderfallande tablett
Gul, rund, bikonvex tablett med diameter 6,0 mm ± 0,1 mm och tjocklek 2,6 mm ± 0,2 mm.
10
mg:
Munsönderfallande
tablett
Gul, rund, platt tablett med diameter 8,2 mm ± 0,1 mm och tjocklek 2,4 mm ± 0,2 mm.
15 mg:
Munsönderfallande tablett
Gul, rund, bikonvex tablett med diameter 10,0 mm ± 0,1 mm och tjocklek 3,1 mm ± 0,2 mm.
20 mg:
Munsönderfallande tablett
Gul, rund, platt tablett med diameter 11,2 mm ± 0,1 mm och tjocklek 2,7 mm ± 0,2 mm.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Vuxna
Behandling av schizofreni.
Olanzapin är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk respons.
Behandling av måttlig till svår manisk episod.
Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Vuxna
Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.
Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).
Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.
Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då olanzapinbehandlingen avslutas.
Olanzapin Sandoz munsönderfallande tablett placeras i munnen där den snabbt löses upp i saliv och sedan enkelt kan sväljas. När den munsönderfallande tabletten väl placerats i munnen är den svår att avlägsna. Eftersom den munsönderfallande tabletten är känslig ska den intas omedelbart efter att tryckförpackningen öppnats. Den kan även lösas upp i ett glas vatten eller annan lämplig dryck (apelsinjuice, äppeljuice, mjölk eller kaffe) strax före intag.
Munsönderfallande tabletter med olanzapin är bioekvivalenta med dragerade tabletter och har likartad absorptionshastighet och absorptionsgrad. Doseringsanvisningarna är desamma som för de dragerade tabletterna. Munsönderfallande tabletter med olanzapin kan därför användas som ett alternativ till dragerade tabletter.
Särskilda populationer
Äldre patienter
En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion
En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.
Rökare
Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare. Metabolismen av olanzapin kan induceras av rökning. Klinisk monitorering rekommenderas och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om det behövs (Se avsnitt4.5).
Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, ickerökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med försiktighet.
Då en dosökning på 2,5 mg bedöms som nödvändig ska olanzapin dragerade tabletter användas. (Se avsnitt 4.5 och 5.2.)
Pediatrisk population
Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2).
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.
4.4 Varningar och försiktighet
Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.
Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar
Olanzapin rekommenderas inte till patienter med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar på grund av ökad mortalitet och risk för cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier (6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen (genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.
I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive 0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.
Parkinsons sjukdom
Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo. I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.
Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)
NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin. Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.
Hyperglykemi och diabetes
Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor. Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande Olanzapin Sandoz, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart, efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.
Lipidförändringar
Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt, särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande Olanzapin Sandoz, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.
Antikolinerg aktivitet
Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av olanzapin till patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.
Leverfunktion
Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt i början av behandlingen, varför försiktighet tillråds och uppföljning ska genomförasvid behandling av patienter med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.
Neutropeni
Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom, strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med valproat (se avsnitt 4.8).
Utsättande av behandlingen
I sällsynta fall (>0,01 % och <0,1 %) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.
QT-intervall
Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder [msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF<500 msek) har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med placebo observerades. Man bör dock vara försiktig då olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.
Tromboemboli
Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli, t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.
Generell CNS-aktivitet
På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta dopaminagonister.
Kramper
Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.
Tardiv dyskinesi
I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter behandlingens slut.
Postural hypotoni
Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. Det rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter över 65 år.
Plötslig hjärtdöd
Efter godkännandet för sörsäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.
Pediatrisk population
Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna 13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrad metaboliska parametrar och ökade prolaktinnivåer (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin
Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.
Induktion av CYP1A2
Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).
Hämning av CYP1A2
Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin signifikant. Cmaxför olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive 108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.
Sänkt biotillgänglighet
Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas minst 2 timmar före eller efter olanzapin.
Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.
Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel
Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.
Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva (representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 och 2C19).
Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.
Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.
CNS-påverkan
Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol och får läkemedel som kan ge CNSdepression.
Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
QTc-intervall
Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTcintervallet (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga vägts mot riskerna för fostret.
Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.
Amning
Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos (mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.
Fertilitet
Effekter på fertiliteten är okända (Se avsnitt 5.3 för preklinisk information).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att handha maskiner inklusive framföra motorfordon.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Vuxna
De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin, kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism, leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter, övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni, trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivåoch ödem.
Summering av biverkningar i tabellform
I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
|
Mycket vanlig |
Vanlig |
Mindre vanlig |
Sällsynt |
Frekvens okänd |
|
Blodet och lymfsystemet |
|
Eosinofili Leukopeni10 Neutropeni10 |
|
Trombocytopeni11 |
|
|
Immunsystemet |
|
|
Överkänslighet11 |
|
|
|
Metabolism och nutrition |
Viktuppgång1 |
Förhöjd Kolesterolnivå 2, 3 Förhöjd Glukosnivå 4 Förhöjd Triglyceridnivå 2, 5 Glykosuri Ökad aptit |
Utveckling eller försämring av diabetessjuk-domen, ibland associerat med ketoacidos eller koma, inklusive några fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.4)11 |
Hypotermi12 |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Somnolens |
Yrsel Akatisi6 Parkinsonism6 Dyskinesi6 |
Kramper, där det i de flesta fall finns kramper eller riskfaktorer för kramper i anamnesen.11 Dystoni (inklusive okulogyration)11 Tardiv dyskinesi11 Amnesi9 Dysartri |
Malignt neuroleptikasyn-drom (se avsnitt 4.4)12 Utsättningssymtom7, 12 |
|
|
Hjärtat |
|
|
Bradykardi QTc-förlängning (se avsnitt 4.4) |
Ventrikulär takykardi/flimmer, plötsligt dödsfall (se avsnitt 4.4)11 |
|
|
Blodkärl |
Ortostatisk Hypotoni10 |
|
Tromboemboli (inklusive lungemboli och djup ventrombos) (se avsnitt 4.4) |
|
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
|
Epistaxis9 |
|
|
|
Magtarmkanalen |
|
Milda, övergående antikolinerga effekter, inklusive förstoppning och muntorrhet |
Utspänd buk9 |
Pankreatit11 |
|
|
Lever och gallvägar |
|
Övergående, asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (ALAT, ASAT), särskilt i början av behandlingen (se avsnitt 4.4) |
|
Hepatit (inklusive hepatocellulär, kolestatisk eller blandad leverskada)11 |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Utslag |
Fotosensitivitets-reaktioner Alopeci |
|
Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Artralgi9 |
|
Rabdomyolys11 |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
|
Urininkontinens Urinretention Urinträngningar11 |
|
|
|
Graviditet, puerperium och perinatalperiod |
|
|
|
|
Neonatalt utsättningssyndrom (se avsnitt 4.6) |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
Erektil dysfunktion hos män Minskad libido hos båda könen |
Amenorré Bröstförstoring Galaktorré hos kvinnor Gynekomasti/bröst-förstoring hos män |
Priapism11 |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Asteni Trötthet Ödem Feber10 |
|
|
|
|
Undersökningar |
Förhöjd plasmaprolaktinnivå8 |
Ökat alkaliskt fosfatas10 Hög kreatinfosfokinas-nivå11 Hög gamma glutamyltransfe-rasnivå10 Hög urinsyranivå10 |
Ökad total bilirubinnivå |
|
|
1 Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI) vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med ≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15 % var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor) var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%, ≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.
2De största ökningarna i fastande lipidvärden (total kolesterol, LDL kolesterol och triglycerider) inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.
3Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta, vid studiens början, ökade till höga (≥6,2 mmol/l). Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta, från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid studiens början, till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.
4Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l). Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga (≥7mmol/l) var mycket vanliga.
5 Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta, vid studiens början, ökade till höga (≥2,26 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta, från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens början, till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.
6 I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva extrapyramidala syndrom.
7Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.
8I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.
9Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.
10Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.
11Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.
12Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.
Långtidsbehandling (minst 48 veckor)
Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång, glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick 9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.
Ytterligare information om speciella patientgrupper
I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem, synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.
I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.
I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 17,4 % av patienterna under den akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början. Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före studiens början.
Pediatrisk population
Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på ungdomar med data från studier på vuxna.
I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna 13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga patientgruppen jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10).
|
Metabolism och nutrition Mycket vanlig: viktuppgång 13, förhöjd triglyceridnivå14, ökad aptit. Vanlig: förhöjd kolesterolnivå15 |
|
Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens). |
|
Magtarmkanalen Vanlig: muntorrhet. |
|
Lever och gallvägar Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4). |
|
Undersökningar Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå 16. |
13 Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång om ≥ 15 % och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.
14Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l). Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).
15Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.
16Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symtom
Mycket vanliga symtom vid överdosering (>10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet, dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.
Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt neuroleptiskt syndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier (<2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med cirka 2 g oralt olanzapin.
Behandling
Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej. Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-
60 %.
Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills patienten återhämtat sig.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, dibensoxazepiner och dibensotiazepiner, ATC kod: N05AH03.
Farmakodynamisk effekt
Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.
I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki < 100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M1-M5; α1-adrenoreceptorer och histamin H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2. Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska (A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.
Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study) på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en effekt jämförbar med klozapins.
Klinisk effekt
I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900 schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.
En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni, schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande depressiva symtomsymtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant (p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).
Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom. Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.
Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både återfall i mani och återfall i depression.
I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).
I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska kriteria.
Pediatrisk population
Kontrollerade effektdata från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsade till korttidsdata avseende effekt vid schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än 200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin (se avsnitten 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Kontrollerade data saknas om bibehållen effekt på långtidssäkerheten (se avsnitt 4.4 och 4.8). Information om långtidssäkerhet är främst begränsad till öppna okontrollerade data.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Munsönderfallande tabletter med olanzapin är bioekvivalenta med dragerade tabletter och har likartad absorptionshastighet och absorptionsgrad. Munsönderfallande tabletter med olanzapin kan därför användas som ett alternativ till dragerade tabletter.
Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till intravenös administrering har ej undersökts.
Distribution
Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.
Metabolism
Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-desmetyl och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.
Eliminering
Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende på ålder och kön.
Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot 18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter > 65 år med schizofreni, som erhållit olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.
Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot 32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).
Nedsatt njurfunktion
Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion (kreatininclearance < 10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner, (medelvärde 37,7 mot 32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka 57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.
Rökare
Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden (39,3 timmar) och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).
Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6 respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).
Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på clearance och halveringstid.
Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska försökspersoner har konstaterats.
Pediatrisk population
Ungdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin. Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt, och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga exponering som observerats hos ungdomar.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Akut toxicitet (vid engångsdos)
Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens, ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.
Kronisk toxicitet
I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNSdepression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.
Hematologisk toxicitet
Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag (AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.
Reproduktionstoxikologi
Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor. Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad aktivitet.
Mutagenicitet
Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.
Karcinogenicitet
Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon karcinogen effekt.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Krospovidon (typ A)
Laktosmonohydrat
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri
Hydroxipropylcellulosa
Mintsmak bestående av:
- myntaolja
- terpenfri myntaolja
- eukalyptol
- menton
- isomenton
- metylenacetat
- mentol
Talk
Magnesiumstearat
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PA/Al/PVC–aluminium blister i kartonger som innehåller 1, 14, 28, 35, 56, 70 eller 98 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
5 mg:43103
10 mg:43104
15 mg:43105
20 mg:43106
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2011-03-04
Datum för den senaste förnyelsen: 2015-11-30
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-18