iMeds.se

Ondansetron B. Braun

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injektionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 ml injektionsvätska, lösning innehåller:

Ondansetronhydrokloriddihydrat motsvarande 2 mg ondansetron.

1 ampull med 2 ml innehåller 4 mg ondansetron.

1 ampull med 4 ml innehåller 8 mg ondansetron.


Hjälpämne med känd effekt:

1 ml injektionsvätska, lösning innehåller 3,34 mg natrium som natriumcitratdihydrat och natriumklorid.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Injektionsvätska, lösning


Klar och färglös vattenlösning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Vuxna


Pediatrisk population


4.2 Dosering och administreringssätt


Ondansetron finns att få för oral, parenteral och rektal användning för att möjliggöra flexibilitet avseende administreringsrutt och dosering. Denna produkt är dock avsedd endast för intravenös eller intramuskulär användning.


Dosering

Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi eller strålbehandling


Den emetogena potentialen av cancerbehandlingen varierar beroende på dosering och kombinationer av kemoterapeutika och strålbehandling. Valet av dosregim ska bestämmas utifrån hur pass kraftig behandlingens emetogena effekt är.


Vuxna


Dosintervallet för ondansetron injektionsvätska, lösning är 8–32 mg per dag och lämplig dos väljs enligt anvisningarna nedan.


Emetogen kemoterapi och strålbehandling

Den rekommenderade intravenösa eller intramuskulära dosen av ondansetron är 8 mg som en långsam injektion under minst 30 sekunder eller som kortvarig infusion under 15 minuter, omedelbart före behandling.


Oral eller rektal behandling rekommenderas för att förebygga fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna.


Högemetogen kemoterapi

Ondansetron har visat sig vara lika effektivt i alla följande intravenösa eller intramuskulära doseringsregimer under kemoterapins första 24 timmar:


Effekten av ondansetron vid högemetogen kemoterapi kan förstärkas genom en kompletterande intravenös engångsdos av 20 mg dexametasonnatriumfosfat före kemoterapin.


Oral eller rektal behandling rekommenderas för att förebygga fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna.


Pediatrisk population


CINV hos barn ≥ 6 månader och ungdomar:

Dosen för CINV kan räknas baserat på kroppsytan (BSA) eller vikten – se nedan. I kliniska studier på barn administrerades ondansetron som intravenös infusion efter spädning i 25–50 ml natriumkloridlösning eller annan kompatibel infusionsvätska (se avsnitt 6.6) och infunderades under minst 15 minuter. Viktbaserad dosering resulterar i större totala dygnsdoser jämfört med dosering baserad på kroppsytan (avsnitt 4.4.och 5.1).

Ondansetron-injektionen ska spädas med 5 % glukos eller 0,9 % natriumklorid eller andra lämpliga infusionsvätskor (se avsnitt 6.6) och ges som intravenös infusion under minst 15 minuter.

Det saknas data från kontrollerade kliniska studier över användningen av ondansetron vid förebyggande av fördröjd eller utdragen CINV hos barn. Det saknas data från kontrollerade kliniska studier över användningen av ondansetron för illamående och kräkningar till följd av strålbehandling hos barn.


Dosering baserad på kroppsyta:

Ondansetron bör administreras omedelbart före kemopterapin som en intravenös engångsdos på 5 mg/m2. Den intravenösa dosen får inte överskrida 8 mg.

Oral dosering kan inledas 12 timmar senare och kan fortsätta i upp till 5 dagar (tabell 1).


Den totala dygnsdosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.


Tabell 1: Dosering baserad på kroppsyta (BSA) vid kemoterapi - Barn ≥ 6 månader och ungdomar


Kroppsyta

Dag 1(a,b)

Dag 2–6(b)

< 0,6 m2

5 mg/m2 i.v. plus 2 mg oral lösning efter 12 timmar

2 mg oral lösning var 12:e timme

≥ 0,6 m2

5 mg/m2 i.v. plus 4 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar

4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme

> 1,2 m2

5 mg/m2 i.v. eller 8 mg i.v. plus 8 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar

8 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme

a Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.

b Den totala dygnsdosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg


Dosering baserad på kroppsvikt:

Viktbaserad dosering resulterar i högre totala dygnsdoser jämfört med dosering baserad på kroppsytan (avsnitt 4.4. and 5.1).

Ondansetron ska administreras omedelbart före kemoterapi som en intravenös engångsdos på 0,15 mg/kg. Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg. Ytterligare två intravenösa doser kan ges med 4 timmars intervall. Den totala dygnsdosen får inte överstiga vuxendosen på 32 mg.

Oral dosering kan inledas 12 timmar senare och kan fortsätta i upp till 5 dagar (tabell 2).


Tabell 2: Viktbaserad dosering vid kemoterapi - Barn ≥ 6 månader och ungdomar


Vikt

Dag 1 (a,b)

Dag 2–6(b)

≤ 10 kg

Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme

2 mg oral lösning var 12:e timme

> 10 kg

Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme

4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme

a Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.

b Den totala dygnsdosen får inte överstiga dosen för vuxna på 32 mg.


Äldre patienter


Alla intravenösa doser ska spädas i 50–100 ml natriumkloridlösning eller annan kompatibel infusionsvätska (se avsnitt 6.6) och infunderas under minst 15 minuter.

För patienter mellan 65 och 74 års ålderkan doseringsschemat för vuxna följas.

För patienter som är 75 år eller äldreska den initiala intravenösa dosen ondansetron inte överstiga 8 mg. Den initiala dosen om 8 mg kan följas av två ytterligare intravenösa doser om 8 mg med minst 4 timmars mellanrum (se avsnitt 5.2).

Se också ”Särskilda patientgrupper”.


Postoperativt illamående och kräkningar (PONV)


Vuxna


Prevention av PONV

För prevention av PONV är den rekommenderade dosen för ondansetron en engångsdos om 4 mg som intramuskulär eller långsam intravenös injektion vid induktion av anestesi.


Behandling av befintlig PONV

För behandling av befintlig PONV rekommenderas en engångsdos på 4 mg ondansetron som långsam intravenös eller intramuskulär injektion.


Pediatrisk population: barn ≥ 1 månad och ungdomar


Äldre


Det finns endast begränsade data gällande användning av ondansetron för prevention och behandling av PONV hos äldre. Ondansetron tolereras dock väl av patienter över 65 år som får kemoterapi.


Se också ”Särskilda patientgrupper”.


Särskilda patientgrupper


Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen justering av daglig dos, dosintervall eller administreringssätt är nödvändig.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Clearance för ondansetron reduceras signifikant och halveringstiden i serum förlängs signifikant hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. Den totala dygnsdosen ska inte överskrida 8 mg hos dessa patienter.


Patienter med nedsatt metabolism av spartein/debrisokin

Eliminationens halveringstid för ondansetron förändras inte hos patienter som klassificeras som långsamma metaboliserare av spartein och debrisokin. Följaktligen kommer upprepad dosering till dessa patienter inte att ge en läkemedelsexponering som skiljer sig från den övriga populationen. Ingen justering av daglig dos eller dosintervall är därför nödvändig.

Administreringssätt
Intravenös eller intramuskulär användning.

För intravenös eller intramuskulär injektion eller för intravenös infusion efter spädning.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som visat överkänslighet mot andra selektiva 5-HT3-receptorantagonister.


Det är känt att ondansetron förlänger tiden för tjocktarmspassage. Därför ska patienter med tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering.


Respiratoriska händelser ska behandlas symtomatiskt, och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på sådana händelser, då de kan förebåda överkänslighetsreaktioner.


Ondansetron orsakar en dosberoende förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 5). Dessutom har det efter marknadsintroduktion rapporterats om fall av torsade de pointes hos patienter som använt ondansetron. Undvik ondansetron till patienter med medfött långt QT-syndrom. Ondansetron bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QTc, inklusive patienter med elektrolytrubbningar, kongestiv hjärtsvikt, bradyarytmier eller patienter som tar andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytrubbningar. Se avsnitt 4.5.


Hypokalemi och hypomagnesemi bör korrigeras innan ondansetron administreras.


Rapporter efter marknadsintroduktion har beskrivit patienter med serotoninsyndrom (däribland förändrat mentalt tillstånd, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) vid samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)). Om samtidig behandling med ondansetron och andra serotonerga läkemedel är kliniskt indicerat rekommenderas lämplig övervakning av patienten.


Hos patienter med adenotonsillär kirurgi kan ondansetron, givet för att förebygga illamående och kräkningar, maskera dold blödning. Därför ska dessa patienter övervakas noga efter administrering av ondansetron.


Pediatrisk population:

Barn som får ondansetron samtidigt med hepatotoxisk kemoterapi ska övervakas noggrant avseende försämrad leverfunktion.


CINV

Om dosen beräknas som mg/kg och ges vid tre tillfällen med 4-timmars intervall kommer den totala dygnsdosen bli högre än om en enkeldos på 5 mg/m2ges följt av en peroral dos. Någon jämförelse av effekten mellan de två olika sätten att dosera har inte undersökts i kliniska studier. En jämförelse mellan studier tyder på samma effekt av båda doseringsregimerna (se avsnitt 5.1).


En maximal daglig dos på 32 mg av detta läkemedel innehåller 2,3 mmol (eller 53,5 mg) natrium. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Det finns inga belägg för att ondansetron varken skulle inducera eller hämma metabolismen av andra läkemedel som ofta administreras samtidigt. Specifika studier har visat att ondansetron inte interagerar med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol (metabolism), morfin, lignokain, propofol eller tiopental.


Tramadol

Tramadol utövar sina analgetiska effekter delvis via en serotoninberoende mekanism. Eftersom ondansetron är en 5-HT3-receptorantagonist misstänks påverkan på den analgetiska potentialen. Dessutom tyder data från mindre studier på att ondansetron kan minska den analgetiska effekten av tramadol.


Läkemedel som hämmar cytokrom P450

Ondansetron metaboliseras av ett flertal hepatiska cytokrom P450-enzym: CYP3A4, CYP2D6 och CYP1A2. Eftersom så pass många enzym förmår metabolisera ondansetron, kompenseras vanligen enzymhämning eller minskad aktivitet av ett enzym (t.ex. genetiskt betingad CYP2D6-brist) av andra enzymer. Detta resulterar därför endast i en liten eller obetydlig förändring i clearance för ondansetron eller i dosbehovet.


Inducerare av CYP3A4

Patienter som behandlats med starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. fenytoin, karbamazepin och rifampicin) uppvisade ökat oralt clearance av ondansetron med minskade koncentrationer av ondansetron i blodet som följd.


Läkemedel som orsakar förlängt QT-intervall (t.ex. antracykliner):

Användning av ondansetron tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet kan orsaka en ytterligare QT-förlängning. Samtidig användning av ondansetron med kardiotoxiska läkemedel (t.ex. antracykliner såsom doxorubicin, daunorubicin eller trastuzumab), antibiotika (såsom erytromycin eller ketokonazol), antiarytmika (såsom amiodaron) och betablockerare (såsom atenolol eller timolol) kan öka risken för arytmi (se avsnitt 4.4).


Serotonerga läkemedel (inklusive SSRI och SNRI)

Rapporter efter marknadsintroduktion har beskrivit patienter med serotoninsyndrom (däribland förändrat mentalt tillstånd, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) vid samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI och SNRI) (se avsnitt 4.4).


Apomorfin

Baserat på rapporter om allvarlig hypotoni och medvetslöshet då ondansetron gavs med

apomorfinhydroklorid, är samtidig användning med apomorfin kontraindicerat.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet:

Säkerheten för ondansetron hos gravida kvinnor har ännu inte kunnat fastställas. Utvärdering av experimentella djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter på dräktighet, embryonal/fosterutveckling, själva havandeskapet, förlossning eller pre- och postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Djurstudier kan dock inte alltid förutsäga effekterna hos människa. Användning av ondansetron under graviditet rekommenderas inte.


Amning:

Studier har visat att ondansetron passerar över i modersmjölken hos digivande djur (se avsnitt 5.3). Därför rekommenderas att mödrar som behandlas med ondansetron inte ska amma sina barn.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


I psykomotoriska studier påverkar inte ondansetron prestation och har ej heller sederande effekt. Inga negativa effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan förutsägas utifrån de farmakologiska egenskaperna för ondansetron. Därför har Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injektionsvätska, lösning ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar

Följande terminologi har använts för att beskriva frekvensen:

Mycket vanliga: ≥1/10

Vanliga: ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga: ≥1/1000, <1/100

Sällsynta: ≥1/ 10 000, <1/1000

Mycket sällsynta: <1/10 000

Inga känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data.


Mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga biverkningar härrör huvudsakligen från kliniska prövningar med originalläkemedlet. För dessa har förekomsten med placebo tagits i beaktande. Sällsynta och mycket sällsynta biverkningar härrör huvudsakligen från spontanrapportering efter marknadsintroduktion för originalläkemedlet.


Följande frekvenser är en uppskattning vid användning av rekommenderade standarddoser av ondansetron.


Immunsystemet

Sällsynta: Omedelbara överkänslighetsreaktioner, ibland allvarliga inklusive anafylaxi. Anafylaxin kan vara dödlig.


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Huvudvärk

Mindre vanliga: Störningar med ofrivilliga rörelser såsom extrapyramidala reaktioner, t.ex. okulogyr kris/dystoni och dyskinesi utan definitiva tecken på bestående kliniska följdtillstånd och kramper (t.ex. epileptiska kramper) har observerats. Dock finns ingen känd farmakologisk mekanism hos ondansetron som skulle förklara dessa effekter.

Sällsynta: Yrsel vid snabb intravenös administrering.


Psykiska störningar

Mycket sällsynta: Depression


Ögon

Sällsynta: Övergående synstörningar (t.ex. dimsyn) huvudsakligen vid snabb intravenös administrering.

Mycket sällsynta: Övergående blindhet, huvudsakligen vid intravenös administrering. I de flesta av de rapporterade fallen försvann blindheten inom 20 minuter. De flesta patienterna hade fått kemoterapeutiska medel inklusive cisplatin. Vissa fall av övergående blindhet rapporterades ha kortikalt ursprung.


Hjärtat

Mindre vanliga: Bröstsmärta med eller utan ST-sänkning, hjärtarytmier och bradykardi. Hjärtarytmier kan i enskilda fall vara dödliga.

Sällsynta: Förlängning av QTc‑intervallet (inklusive torsades de pointes).


Blodkärl

Vanliga: Blodvallning eller värmekänsla.

Mindre vanliga: Hypotension.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Hicka.


Magtarmkanalen

Vanliga: Det är känt att ondansetron förlänger tiden för tjocktarmpassage och kan orsaka förstoppning hos en del patienter.


Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Asymtomatiska, förhöjda leverfunktionsvärden har observerats. Dessa reaktoner observerades ofta hos patienter som fick kemoterapibehandling med cisplatin.


Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: Överkänslightesreaktioner vid injektionsstället (t.ex. utslag, urtikaria, klåda).


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Lokala reaktioner vid i.v. injektionsstället.


Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för barn och ungdomar är jämförbar med den hos vuxna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom

Det finns endast begränsad erfarenhet om överdosering med ondansetron. I de flesta fall var symtomen liknande de som redan rapporterats hos patienter som fått rekommenderad dos (se avsnitt 4.8). Tecken på överdosering som rapporterats är visuella förändringar, svår förstoppning, hypotension och vasovagal episod med övergående AV-block II. Symtomen var övergående i alla dessa fall.

Ondansetron förlänger QT-intervallet på ett dosberoende sätt. EKG-övervakning rekommenderas vid fall av överdosering.


Pediatrisk population

Pedriatiska fall som överensstämmer med serotonergt syndrom har rapporterats efter oavsiktlig peroral överdosering av ondansetron (skattat intag som överstiger 4 mg/kg) hos spädbarn och barn i åldern 12 månader till 2 år.


Behandling
Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ondansetron. Därför ska adekvat symtomatisk och stödjande behandling ges vid alla fall av misstänkt överdosering.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5HT3)-receptorantagonister

ATC-kod: A04AA01


Verkningsmekanism

Ondansetron är en potent och mycket selektiv 5-hydroxitryptamin HT3 (5HT3)-receptorantagonist.


Den exakta verkningsmekanismen för kontroll av illamående och kräkningar är inte känd. Kemoterapeutika och strålbehandling kan inducera frisättning av 5HT i tunntarmen och initiera kräkreflex genom aktivering av vagala, afferenta nerver via 5HT3-receptorerna. Ondansetron blockerar initieringen av denna reflex. Aktivering av vagala, afferenta nerver kan också orsaka en frisättning av 5HT i area postrema, belägen på bottnen av den fjärde hjärnventrikeln, och detta kan också medverka till att framkalla illamående genom en central mekanism. Härmed kan effekten av ondansetron vid kontroll av illamående och kräkningar till följd av kemoterapi/strålbehandling sannolikt förklaras av 5HT3-receptorantagonism i neuroner belägna i såväl det perifera som det centrala nervsystemet. Verkningsmekanismerna vid behandling av postoperativt illamående och kräkningar är inte kända, men de kan vara desamma som vid cytotoxiskt inducerat illamående och kräkningar.

Ondansetron förändrar inte koncentrationerna av prolaktin i plasma.


Farmakodynamisk effekt
Ondansetronets roll vid behandling av opioidinducerat illamående är inte klarlagd.


Effekten av ondansetron på QTc-intervallet utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie med aktiv kontroll (moxifloxacin) på 58 friska män och kvinnor. I studien administrerades ondansetron i doser om 8 mg och 32 mg som intravenös infusion under 15 minuter. Vid den högsta testade dosen på 32 mg var den största genomsnittliga (övre gräns på 90 % CI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter korrigering av baseline 19,6 (21,5) millisekunder. Vid den lägsta testade dosen på 8 mg var den största genomsnittliga (övre gräns på 90 % CI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter korrigering av baseline 5,8 (7,8) millisekunder. I studien registrerades inga QTcF-mätningar större än 480 millisekunder och ingen QTcF-förlängning var större än 60 millisekunder. Inga signifikanta förändringar sågs i uppmätt EKG-PR- eller QRS-intervall.


Pediatrisk population

CINV

Effekten av ondansetron för att kontrollera kräkningar och illamående inducerat av kemoterapi mot cancer utvärderades i en dubbelblind randomiserad studie på 415 patienter i åldern 1–18 år (S3AB3006). Under behandlingsdagarna med kemoterapi fick patienterna antingen ondansetron 5 mg/m2i.v. och ondansetron 4 mg oralt efter 8–12 timmar eller ondansetron 0,45 mg/kg i.v. och placebo oralt efter 8–12 timmar. Fullständig kontroll av kräkningar under den värsta dagen av kemoterapin uppnåddes hos 49 % (med 5 mg/m2i.v. och ondansetron 4 mg oralt) och 41 % (med 0,45 mg/kg i.v. och placebo oralt). Efter avslutad kemoterapi fick båda grupperna 4 mg ondansetron som oral lösning 2 gånger dagligen i 3 dagar. Det var ingen skillnad i den totala incidensen eller hur biverkningarna yttrade sig mellan de två behandlingsgrupperna.


I en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie (S3AB4003) på 438 patienter i åldern 1–17 år visades fullständig behandlingskontroll över kräkningar under den värsta dagen av kemoterapin hos:

• 73 % av patienterna som fick ondansetron intravenöst med en dos på 5 mg/m2i.v. samtidigt med 2–4 mg dexametason oralt

• 71 % av patienterna som fick ondansetron som oral lösning i en dos på 8 mg samt 2–4 mg dexametason oralt under dagarna med kemoterapi.

Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetron som oral lösning 2 gånger dagligen i 2 dagar. Det var ingen skillnad i den totala incidensen eller hur biverkningarna yttrade sig mellan de två behandlingsgrupperna.


Effekten av ondansetron undersöktes hos 75 barn i åldrarna 6 till 48 månader i en öppen, icke-jämförande singelarmstudie (S3A40320). Alla barn fick tre doser ondansetron på 0,15 mg/kg intravenöst som gavs 30 minuter före kemoterapin påbörjades och därefter fyra respektive åtta timmar efter den första dosen. Fullständig behandlingskontroll av kräkningar uppnåddes hos 56 % av patienterna.


En annan öppen, icke-jämförande singelarmstudie (S3A239) undersökte effekten av en intravenös dos ondansetron på 0,15 mg/kg följt av två perorala doser ondansetron på 4 mg hos barn < 12 år och 8 mg hos barn ≥ 12 år (totalt antal barn, n=28). Fullständig behandlingskontroll av kräkningar uppnåddes hos 42 % av patienterna.


PONV

Effekten av en engångsdos ondansetron för förebyggande av postoperativt illamående och kräkningar undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 670 barn i åldern 1–24 månader (postkonceptionell ålder ≥ 44 veckor, vikt ≥ 3 kg). Inkluderade patienter var planerade att genomgå elektiv kirurgi i allmän anestesi och hade en ASA status ≤ III. En engångsdos ondansetron 0,1 mg/kg administrerades inom fem minuter efter induktion av anestesin. Andelen deltagare som upplevde åtminstone en period med kräkningar under den 24 timmar långa utvärderingsperioden (ITT) var större för patienter som fick placebo än för dem som fick ondansetron (28 % vs. 11 %, p <0,0001).


Fyra dubbelblinda, placebokontrollerade studier har utförts med 1469 manliga och kvinnliga patienter (2–12 års ålder) som genomgick allmän anestesi. Patienterna utvaldes slumpmässigt till antingen intravenösa engångsdoser ondansetron (0,1 mg/kg för barnpatienter med kroppsvikt på 40 kg eller mindre, 4 mg för barnpatienter med kroppsvikt över 40 kg; patientantal = 735) eller placebo (patientantal = 734). Studieläkemedlet administrerades under minst 30 sekunder, omedelbart före eller efter induktion av anestesi. Ondansetron var signifikant effektivare än placebo vid förebyggande av illamående och kräkningar. Resultaten av dessa studier finns sammanfattade i tabell 3.


Tabell 3 Förebyggande och behandling av PONV hos barn – behandlingssvar under en 24-timmarsperiod


Studie

Ändpunkt

Ondansetron %

Placebo %

p-värde

S3A380

CR

68

39

≤ 0,001

S3GT09

CR

61

35

≤ 0,001

S3A381

CR

53

17

≤ 0,001

S3GT11

inget illamående

64

51

0,004

S3GT11

inga kräkningar

60

47

0,004

CR= inga episoder av kräkningar, ingen akut insatt medicinering och ingen som lämnade studien


5.2 Farmakokinetiska uppgifter


De farmakokinetiska egenskaperna hos ondansetron förblir oförändrade i samband med upprepad dosering. En direkt korrelation mellan plasmakoncentration och antiemetisk effekt har inte fastställts.


Absorption

Efter peroral administrering absorberas ondansetron passivt och fullständigt från magtarmkanalen och genomgår förstapassagemetabolism (biotillgänglighet ca 60 %). Maximal plasma­koncentration på ca 30 ng/ml uppnås ca 1,5 timmar efter administrering av en dos på 8 mg. Vid doser över 8 mg ökar den systemiska exponeringen mer än proportionellt mot dosen. Detta kan återspegla en reduktion av förstapassagemetabolism vid högre perorala doser. Biotillgängligheten efter peroral administrering ökar något vid samtidigt intag av föda, men den påverkas inte av antacida.

En intravenös infusion av 4 mg ondansetron given över 5 minuter resulterar i en maximal plasmakoncentration på ca 65 ng/ml. Efter intramuskulär administrering av ondansetron uppnås en maximal plasmakoncentration på ca 25 ng/ml inom 10 minuter efter injektionen.


Distribution

Dispositionen av ondansetronet efter såväl en peroral, intramuskulär (i.m.) som intravenös (i.v.) administrering är likartad, med en distributionsvolym vid steady-state på ca 140 liter. Ekvivalent systemisk exponering uppnås efter intramuskulär och intravenös administrering av ondansetron. Proteinbindningen är måttlig (70–76 %).


Metabolism

Ondansetron elimineras från den systemiska cirkulationen främst genom hepatisk metabolism via ett flertal enzymsystem. Avsaknad av enzymet CYP2D6 (debrisokin-polymorfism) påverkar inte farmakokinetiken för ondansetron.


Eliminering

Mindre än 5 % av absorberad dos utsöndras i oförändrad form i urinen. Den terminala halveringstiden är ca 3 timmar.


Farmakokinetik hos speciella patientgrupper

Barn och ungdomar (från 1 månad till 17 år)

Hos barnpatienter i åldern 1–4 månader (n=19) som skulle genomgå kirurgiskt ingrepp var viktnormaliserat clearance ca 30 % långsammare än hos patienter i åldern 5–24 månader (n=22) men jämförbart med patienter i åldern 3–12 år. Halveringstiden hos patienterna i åldersgruppen 1–4 månader var enligt rapporterna i genomsnitt 6,7 timmar jämfört med 2,9 timmar för patienterna i åldersgrupperna 5–24 månader och 3–12 år. Skillnaderna i de farmakokinetiska parametrarna hos åldersgruppen 1–4 månader kan delvis förklaras av den högre procenten av total kroppsvätska hos nyfödda och spädbarn och en högre distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel så som ondansetron.


Hos barn i åldern 3–12 år som genomgick elektiv kirurgi i allmän anestesi minskade de absoluta värdena för både clearance och distributionsvolym för ondansetron i jämförelse med de värden som vuxna patienter uppvisade. Båda parametrarna växte lineärt med vikten och vid 12 års ålder närmade sig värdena de värden som unga vuxna uppvisade. När värdena för clearance och distributionsvolym normaliserades med avseende på kroppsvikt, var värdena för dessa parametrar lika mellan de olika åldersgrupperna. Användningen av viktbaserad dosering kompenserar för åldersrelaterade förändringar och är effektivt vid normalisering av systemisk exponering hos barn.


Farmakokinetiska populationsanalyser utfördes på 428 personer (cancerpatienter, kirurgiska patienter och friska frivilliga) i åldern 1 månad till 44 år efter intravenös administrering av ondansetron. Baserat på denna analys var den systemiska exponeringen (AUC) för ondansetron efter oral eller i.v. dosering på barn och ungdomar jämförbar med vuxnas med undantag av spädbarn i åldern 1–4 månader. Volym var relaterad till åldern och den var lägre hos vuxna än hos spädbarn och barn. Clearance var relaterad till vikt men inte till ålder med undantag av spädbarn i åldern 1–4 månader. Det är svårt att avgöra om det fanns en ytterligare minskning av clearance relaterad till åldern hos spädbarn 1–4 månader eller endast en naturlig variation till följd av det låga antalet deltagare i denna åldersgrupp. Eftersom patienter under 6 månaders ålder endast får en engångsdos vid PONV är minskat clearance med största sannolikhet inte kliniskt relevant.


Äldre personer

Tidiga fas I-studier på friska, frivilliga äldre visade en smärre åldersrelaterad minskning av clearance och en ökning av halveringstiden för ondansetron. Emellertid resulterade stor interindividuell variabilitet i betydande överlappning i farmakokinetiska parametrar mellan yngre (< 65 år) och äldre (≥ 65 år) och inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan yngre och äldre cancerpatienter som deltog i kliniska prövningar för CINV som skulle stödja en annan doseringsrekommendation för äldre patienter.
Baserat på nyare data gällande ondansetronkoncentrationer i plasma och exponerings-responsmodellering förväntas en större effekt på QTcF hos patienter ≥ 75 år jämfört med yngre vuxna.Specifik doseringsinformation tillhandahålls för patienter över 65 år och över 75 år (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15–60 ml/min) minskar både systemisk clearance och distributionsvolym efter intravenös administrering av ondansetron, vilket resulterar i en liten men kliniskt insignifikant ökning av eliminationshalveringstiden (5,4 timmar). En studie på patienter med svårt nedsatt njurfunktion vilka behövde regelbunden hemodialys (studerade mellan dialystillfällena) visade att farmakokinetiken av ondansetron i stort sett var oförändrad efter intravenös administrering.


Nedsatt leverfunktion

Peroral, intravenös eller intramuskulär administrering till patienter med gravt nedsatt leverfunktion ger markant reducerad systemisk clearance av ondansetron. Eliminationshalveringstiden förlängs (15–32 h) och den perorala biotillgängligheten närmar sig 100 % p.g.a. nedsatt presystemisk metabolism.


Könsspecifika skillnader

Könsspecifika skillnader i dispositionen av ondansetron har observerats. Kvinnor har en högre absorptionshastighet och -grad efter en peroral dos och reducerat systemiskt clearance och distributionsvolym (viktjusterad).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.


Ondansetron och dess metaboliter ackumuleras i mjölken hos råtta, med en mjölk/plasmakvot på 5,2:1.


En studie på klonade jonkanaler från humanhjärta visade att ondansetron potentiellt kan påverka hjärtats repolarisering genom blockad av HERG-kaliumkanaler. Den kliniska betydelsen av detta fynd är oklar.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Natriumklorid

Natriumcitratdihydrat

Citronsyramonohydrat

Vatten för injektionsväskor


6.2 Inkompatibiliteter


Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


Obruten förpackning:

2 ml glasampull: 3 år

4 ml glasampull: 2 år

Polyetenampull (LDPE): 2 år


Injektion:

Läkemedlet ska användas omedelbart efter att ampullen brutits.


Infusion:

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 48 timmar vid 25 ºC med de infusionslösningar som nämns under avsnitt 6.6.


Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart är förvaringstiden samt förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2–8 ºC, såvida inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


De utspädda lösningarna ska förvaras i skydd mot ljus.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvara ampullerna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.


Polyetenampuller (LDPE): Förvaras vid högst 25 C.

Glasampuller: Inga särskilda förvaringsanvisningar.


För förvaringsanvisningar för utspätt läkemedel, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll


Klara glasampuller (Typ I), innehållande 2 ml, 4 ml.

Förpackningsstorlekar 5 x 2 ml, 10 x 2 ml, 5 x 4 ml, 10 x 4 ml.


Polyetenampuller (LDPE), innehållande 4 ml.

Förpackningsstorlek 20 x 4 ml.


LDPE-ampullerna är specialdesignade för att passa Luer lock- och Luer fit-sprutor.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Endast för engångsbruk. Kasta behållaren och eventuella läkemedelsrester efter användning.


Lösningen ska inspekteras visuellt före användning (även efter utspädning). Endast klara och färglösa lösningar som är fria från synliga partiklar ska användas.


Överblivet läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


Spädning
Ondansetron B. Braun 2 mg/ml kan spädas med följande infusionslösningar till sådana koncentrationer av ondansetron som nämns i avsnitt 4.2:

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning

Glukos 50 mg/ml (5 %) lösning

Mannitol 100 mg/ml (10 %) lösning

Ringers laktatlösning


Observera:

Injektionsvätskan får inte steriliseras i en autoklav.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen

Tyskland


Postadress:
34209 Melsungen

Tyskland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


24997


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2007-10-19 / 2012-06-07


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-04-29