PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ondansetron Hexal 2 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml injektionsvätska innehåller ondansetronhydrokloriddihydrat motsvarande 2 mg ondansetron.

2 ml ampuller innehåller ondansetronhydrokloriddihydrat motsvarande 4 mg ondansetron.

4 ml ampuller innehåller ondansetronhydrokloriddihydrat motsvarande 8 mg ondansetron.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar lösning.

Ondansetron Hexal injektionsvätska har ett pH på 3,5.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna

Profylax och behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi eller av strålbehandling. Profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar.

Barn

Profylax och behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi hos barn ≥ 6 månader. Profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos barn ≥ 1 månad.

4.2 Dosering och administreringssätt

För intravenös injektion eller för intravenös infusion efter spädning.

Illamående och kräkning orsakad av kemoterapi eller strålbehandling:

Den emetogena effekten av cancerbehandling varierar beroende på dosering och kombinationer av kemoterapeutika och strålbehandling. Administreringsväg och dosering med ondansetron bör vara flexibel och väljas enligt nedan.

Vuxna:

Emetogen kemoterapi och strålbehandling:

Till patienter som erhåller emetogen kemoterapi eller strålbehandling kan ondansetron administreras peroralt eller intravenöst.

I de flesta fall administreras 8 mg ondansetron som långsam intravenös injektion alternativt som intravenös infusion under minst 15 minuter omedelbart före behandling, efterföljt av 8 mg peroralt var tolfte timme. För peroral behandling måste andra preparat tillgängliga på marknaden användas.

Högemetogen kemoterapi:

Vid behandling med högemetogen kemoterapi (t.ex. högdos cisplatin) kan ondansetron 8 mg administreras intravenöst omedelbart före behandlingen.

En dos 8 mg (4 ml) som långsam intravenös injektion direkt före kemoterapin. Därefter kan ytterligare doser på 8 mg ges upp till en maximal dygnsdos på 32 mg. Alternativt kan en intravenös singeldos på över 8 mg och upp till 16 mg ges i 50-100 ml natriumkloridösning (9 mg/ml) eller 5% dextroslösing under minst 15 minuter direkt före kemoterapin. En singeldos på mer än 16 mg får inte ges på grund av ökad risk för dosberoende QT- förlängning (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Valet av dosregim bestäms av behandlingens emetogena egenskaper.

Effekten av ondansetron vid högemetogen kemoterapi kan förstärkas genom intravenös administrering av 20 mg dexametasonnatriumfosfat före kemoterapin.

För att förebygga fördröjt eller ihållande illamående efter de första 24 timmarna kan peroral administrering av ondansetron fortsätta upp till 5 dagar efter genomförd behandling. För peroral behandling måste andra preparat tillgängliga på marknaden användas.

Pediatrisk population

Dosen för behandling av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi kan beräknas baserat på kroppsyta eller vikt, se nedan. I pediatriska kliniska studier administrerades ondansetron som intravenös infusion spädd i 25–50 ml natriumklorid eller annan kompatibel infusionsvätska (se avsnitt 6.6) och infunderades under minst 15 minuter.

Viktbaserad dosering resulterar i högre totala dygnsdoser jämfört med doser baserade på kroppsytan (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Det saknas data från kontrollerade kliniska prövningar på användning av Ondansetron Hexal i förebyggande syfte av fördröjt eller långvarigt kemoterapiinducerat illamående och kräkning. Det saknas data från kontrollerade kliniska prövningar på användning av Ondansetron Hexal vid strålningsinducerat illamående och kräkningar hos barn.

Dosering baserad på kroppsytan

Ondansetron Hexal ska administreras omedelbart före kemoterapin som en intravenös enkeldos på 5 mg/m². Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg. Peroral dosering kan påbörjas 12 timmar senare och kan ges i upp till 5 dagar (tabell 1).

Den totala dygnsdosen får inte överstiga vuxendosen på 32 mg.

Tabell 1: Dosering baserad på kroppsyta vid kemoterapi – barn ≥ 6 månader och ungdomar

Kroppsyta	Dag 1 (a, b)	Dag 2-6 (b)
<0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 2 mg oral lösning efter 12 timmar	2 mg oral lösning var 12:e timme
≥ 0,6 m2	5 mg/m2 i.v. plus 4 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar	4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme
≥ 1.2 m2	5 mg/m2 eller 8 mg i.v. plus 8 mg oral lösning eller tablett efter 12 timmar	8 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme

a Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.

b Den totala dygnsdosen får inte överstiga vuxendosen på 32 mg.

Dosering baserad på kroppsvikten

Viktbaserad dosering resulterar i högre totala dagliga doser jämfört med dosering baserad på kroppsytan (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Ondansetron Hexal ska ges omedelbart före kemoterapin som en intravenös enkeldos på 0,15 mg/kg. Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.

Ytterligare två intravenösa doser kan ges med 4 timmars intervall. Den totala dygnsdosen får inte överstiga vuxendosen på 32 mg. Peroral dosering kan påbörjas 12 timmar senare och kan ges i upp till 5 dagar (tabell 2).

Tabell 2: Dosering baserad på vikt vid kemoterapi - barn ≥ 6 månader och ungdomar

Vikt	Dag 1 (a, b)	Dag 2-6 (b)
≤ 10 kg	Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme	2 mg oral lösning var 12:e timme
> 10 kg	Upp till 3 doser på 0,15 mg/kg var 4:e timme	4 mg oral lösning eller tablett var 12:e timme

a Den intravenösa dosen får inte överstiga 8 mg.

b Den totala dygnsdosen får inte överstiga vuxendosen på 32 mg.

Äldre:

Hos patienter i åldern 65 till 74 år kan doseringsschemat för vuxna följas. Alla intravenösa doser ska spädas i 50–100 ml natriumklorid eller annan kompatibel infusionsvätska (se avsnitt 6.6) och infunderas under minst 15 minuter.

Hos patienter som är 75 år eller äldre ska den initiala intravenösa dosen av Ondansetron Hexal inte överstiga 8 mg. Alla intravenösa doser ska spädas i 50–100 ml natriumklorid eller annan kompatibel infusionsvätska (se avsnitt 6.6) och infunderas under minst 15 minuter. Den initiala dosen på 8 mg kan följas av två ytterligare intravenösa doser på 8 mg som infunderas under minst 15 minuter och administreras med minst 4 timmars mellanrum (se avsnitt 5.2).

Profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar

Vuxna:

Ondansetron kan administreras peroralt eller som intravenös injektion.

Standarddos 4 mg peroralt 1 timma före, eller intravenöst i anslutning till induktion av anestesi. Hos patienter som tidigare upplevt illamående i samband med operation erhålls bättre effekt av 8 mg. Alternativt kan 4-8 mg ges intravenöst för behandling av manifest illamående.

Pediatrisk population

Som profylax eller vid behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos pediatriska patienter som opererats under generell anestesi ska en enkeldos ondansetron ges som långsam intravenös injektion (under minst 30 sekunder) i en dos på 0,1 mg/kg upp till maximalt 4 mg antingen före, vid eller efter induktion av generell anestesi (se avsnitt 5.1).

Det saknas data på användning av Ondansetron Hexal vid behandling av postoperativt illamående eller kräkningar hos barn under 2 år.

Äldre:

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av ondansetron för prevention och behandling av postoperativt illamående eller kräkningar hos äldre. Dock tolereras ondansetron väl hos patienter > 65 år vid kemoterapi.

Se Särskilda patientgrupper nedan.

Särskilda patientgrupper:

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Ingen justering av doser, dosintervall eller administreringssätt är nödvändig.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Clearance för ondansetron reduceras signifikant och halveringstiden förlängs signifikant hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Den totala dygnsdosen bör ej överstiga 8 mg hos dessa patienter.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra selektiva 5-HT₃-receptorantagonister (t.ex. granisetron, dolasetron) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig användning av apomorfin (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner hos patienter som är överkänsliga mot andra selektiva 5-HT3-antagonister har rapporterats. Andningssvårigheter ska behandlas symtomatiskt och läkare ska vara extra uppmärksamma på detta som ett första tecken på överkänslighetsreaktioner.

Ondansetron förlänger QT-intervallet på ett dosberoende sätt (se avsnitt 5.1). Efter godkännandet för försäljning har dessutom fall av torsade de pointes rapporterats hos patienter som använder ondansetron. Undvik att ge ondansetron till patienter med medfött långt QT-syndrom. Ondansetron ska ges med försiktighet till patienter som har eller kan få förlängt QTc, däribland patienter med rubbad elektrolytbalans, hjärtsvikt och bradyarytmier eller patienter som tar andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning eller rubbad elektrolytbalans.

Hypokalemi och hypomagnesemi ska åtgärdas innan ondansetronbehandlingen påbörjas.

Efter godkännandet för försäljning har det kommit rapporter som beskriver patienter med serotoninsyndrom (som omfattar förändrat mentalt status, instabilitet i det autonoma nervsystemet och neuromuskulära rubbningar) efter samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)). Om samtidig behandling med ondansetron och andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad rekommenderas uppföljning av patienten.

Det är känt att ondansetron förlänger tiden för tjocktarmspassage. Därför ska patienter med tecken på subakut intestinal obstruktion monitoreras efter administrering.

Hos patienter med adenotonsillär kirurgi kan ondansetron, givet för att förebygga postoperativt illamående och kräkning, maskera dold blödning. Därför ska dessa patienter övervakas noga efter administrering av ondansetron.

Pediatrisk population

Pedriatriska patienter som får ondansetron tillsammans med hepatotoxisk kemoterapi ska övervakas noga för nedsatt leverfunktion.

Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi

Om dosen grundas på mg/kg och tre doser administreras med 4 timmars intervall, blir den totala dygnsdosen högre än om man ger en singeldos om 5 mg/m² följt av en peroral dos. Inga kliniska prövningar där man jämför effekten av dessa två olika doseringsregimer har utförts. En crossover-studie har visat att båda regimerna har jämförbar effekt (se avsnitt 5.1).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det finns inga belägg för att ondansetron inducerar eller hämmar metabolismen av andra läkemedel som ofta ges samtidigt. Studier har visat att det inte finns några farmakokinetiska interaktioner när ondansetron ges samtidig med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfin, lidokain, tiopental.eller propofol.

Ondansetron metaboliseras av ett flertal hepatiska cytokrom P-450 enzymer: CYP3A4, CYP2D6 och CYP1A2. Eftersom inhibition eller reducerad aktivitetet av ett enzym (t ex genetisk betinget CYP2D6-brist) normalt kan kompenseras av andra enzym förvåntas risken för förändring av total clearance av ondansetron och behov av dosjustering vara mindre vid hämning av ett enskilt enzym.

Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av ondansetron och läkemedel som förlänger QT-intervallet och/eller orsakar elektrolytrubbningar då detta kan resultera i ytterligare QT-förlängning (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av ondansetron och kardiotoxiska läkemedel (t.ex. antracykliner som doxorubicin, daunorubicin och trastuzimab), antibiotika (t.ex. erytromycin och ketokonazol), antiarytmika (t.ex. amiodaron) och betablockerare (t.ex. atenolol och timolol) kan öka risken för arytmier, se avsnitt 4.4.

Fenytoin, karbamazepin och rifampicin:

Hos patienter som behandlas med starka CYP3A4-inducerare (t ex fenytoin, karbamazepin och rifampicin) ökade oralt clearance för ondansetron och blodkoncentrationen av ondansetron minskade.

Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI och SNRI)Serotonergt syndrom (inkluderar ändrad mental status, autonom instabilitet och neuromuskulära abnormaliteter) har observerats vid samtidig användning av ondansetron och andra serotonerga läkemedel, inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt 4.4).

Tramadol:

Data från mindre studier indikerar att ondansetron kan reducera den analgetiska effekten av tramadol.

Apomorfin

Baserat på rapporter om allvarlig hypotoni och medvetslöshet då ondansetron gavs med apomorfinhydroklorid är samtidig användning med apomorfin kontraindicerat.

Graviditet

Säkerheten vid användning av ondansetron hos gravida kvinnor har inte fastställts.

Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter på embryo- eller fosterutveckling, dräktighetens förlopp eller peri- och postnatal utveckling. Eftersom djurstudier inte alltid förutsäger risken för människa rekommenderas inte användning av ondansetron under graviditet.

Amning

Ondansetron passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser. Därför rekommenderas kvinnor som tar Ondansetron Hexal att inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

I psykomotoriska tester påverkar inte ondansetron prestation och har ej heller sederande effekt. Inga negativa effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan förutsägas utifrån de farmakologiska egenskaperna för ondansetron.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna är klassificerade utifrån organsystem och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande: Mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000). Frekvenserna mycket vanliga, vanliga och mindre vanliga grundar sig på biverkningar i kliniska studier. Incidenser från placebogrupper har beaktats. Frekvenserna sällsynta och mycket sällsynta grundar sig på spontandata efter marknadsföring.

Följande frekvenser är beräknade på rekommenderade standarddoser enligt indikation och beredningsform.

Immunsystemet

Sällsynta: Omedelbara överkänslighetsreaktioner, ibland allvarliga inkluderande anafylaxi.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Huvudvärk

Mindre vanliga: Kramper, ofrivilliga rörelsemönster (inklusive extrapyramidala effekter såsom dystoniska reaktioner, okulogyr kris och dyskinesi)¹.

Sällsynta: Yrsel vid snabb intravenös administrering.

Ögon

Sällsynta: Övergående synförändringar (t.ex. dimsyn) huvudsakligen vid intravenös administrering.

Mycket sällsynta: Övergående blindhet huvudsakligen vid intravenös administrering².

Hjärtat

Mindre vanliga: Hjärtarytmier, bröstsmärta med eller utan ST- sänkning, bradykardi.

Sällsynta: QTc-förlängning (inklusive Torsade de Pointes)

Blodkärl

Vanliga: Upplevelse av värmekänsla eller flush

Mindre vanliga: Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Hicka

Mag-tarmkanalen

Vanliga: Förstoppning

Lever och gallvägar

Mindre vanlig: Asymtomatiska förhöjda leverfunktionsvärden³.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: Toxiska hudutslag, inklusive toxisk epidermal nekrolys.

Allmänna symtom

Vanliga: Lokala överkänslighetsreaktioner vid injektionsstället.

¹ Har observerats utan avgörande evidens för kvarstående kliniska följdtillstånd.

² I de flesta fall där blindhet rapporterades gick denna tillbaka inom 20 minuter. De flesta patienterna hade fått kemoterapeutiska preparat, däribland cisplatin. En del av fall av övergående blindhet rapporterades ha kortikalt ursprung.

³ Dessa händelser observerades som vanliga hos patienter som fick kemoterapibehandling med cisplatin.

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar var jämförbara med dem som ses hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Toxicitet: Begränsad erfarenhet av överdosering. 48 mg peroralt till vuxen samt 35-48 mg i.v. till vuxna gav lindrig intoxikation. 250 mg peroralt till vuxen och 120-150 mg i.v. till vuxna gav lindrig till måttlig intoxikation.

Symtom: Tänkbart är dimsyn, dubbelseende, yrsel, huvudvärk, trötthet, takykardi men även bradykardi, hypotension, svår förstoppning, dystoni, muskelryckningar, rastlöshet, agitation, hallucinationer och kramper.

Ondansetron förlänger QT-intervallet på ett dosberoende sätt. EKG-övervakning rekommenderas vid fall av överdosering.

Behandling: Symtomatisk behandling. Det finns ingen antidot mot ondansetron. Ytterligare behandling bör ske efter kliniskt behov eller som rekommenderat av giftinformationscentralen.

Pediatrisk population

Pediatriska fall som överensstämmer med serotonergt syndrom har rapporterats efter oavsiktlig peroral överdosering av ondansentron (skattat intag som överstiger 4 mg/kg) hos spädbarn och barn i åldern 12 månader till 2 år).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5-HT₃)-receptorantagonister.

ATC-kod: A04AA01

Ondansetron är en potent och selektiv 5- HT₃-receptorantagonist. Den specifika antiemetiska verkningsmekanismen är inte känd. Kemoterapeutika och strålbehandling kan inducera frisättning av 5-HT i tunntarmen och initiera kräkreflex genom aktivering av vagala afferenta nerver via 5- HT₃- receptorer. Ondansetron blockerar denna reflex. Aktivering av vagala afferenta nerver kan också orsaka frisättning av 5-HT i area postrema (botten av fjärde ventrikeln i hjärnan), vilket kan vara en central mekanism till illamående. Ondansetrons antiemetiska effekt vid illamående till följd av kemoterapi/strålbehandling kan sannolikt förklaras av 5- HT₃-receptorantagonism i neuron belägna i både perifera och centrala nervsystemet.

Ondansetrons mekanism vid postoperativt illamående är okänd, men kan vara densamma som vid cytotoxiskt inducerad illamående och kräkning.

I en farmako-psykologisk studie på friska frivilliga sågs ingen sedativ effekt av ondansetron.

Ondansetron påverkar inte plasmakoncentrationen av prolaktin.

Ondansetrons roll vid opioidinducerade kräkningar är inte klarlagd.

Effekten av ondansetron på QTc-intervallet utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad crossover-studie med aktiv kontroll (moxifloxacin) på 58 friska män och kvinnor. I studien administrerades ondansetron i doser om 8 mg och 32 mg som intravenös infusion under 15 minuter. Vid den högsta testade dosen på 32 mg, var den största genomsnittliga (övre gräns på 90% CI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter korrigering av baseline 19,6 (21,5) millisekunder. Vid den lägsta testade dosen på 8 mg var den största genomsnittliga (övre gräns på 90% CI) skillnaden i QTcF jämfört med placebo efter korrigering av baseline 5,8 (7,8) millisekunder. I studien registrerades inga QTcF-mätningar större än 480 millisekunder och ingen QTcF-förlängning var större än 60 millisekunder. Inga signifikanta förändringar sågs i uppmätt EKG-PR eller QRS intervall.

Kliniska studier

Pediatrisk population

Illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi

Effekten av ondansetron vad gäller kontroll av kräkningar och illamående orsakat av kemoterapi mot cancer undersöktes i en dubbelblind, randomiserad prövning som omfattade 415 patienter i åldern 1 till 18 år (S3AB3006). De dagar som patienterna behandlades med kemoterapi gavs antingen ondansetron 5 mg/m² intravenöst plus ondansetron 4 mg peroralt efter 8 till 12 timmar, eller ondansetron 0,45 mg/kg intravenöst plus placebo peroralt efter 8 till 12 timmar. Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetronsirap två gånger dagligen i tre dagar. Fullständig kontroll över kräkningarna på den värsta kemoterapidagen uppnåddes hos 49 % (5 mg/m² intravenöst och ondansetron 4 mg peroralt) och 41 % (0,45 mg/kg intravenöst plus placebo peroralt). Efter kemoterapin fick båda grupperna 4 mg ondansetronsirap två gånger dagligen i tre dagar. Man såg ingen skillnad mellan de två behandlingsgrupperna avseende total biverkningsincidens eller -art.

I en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad prövning (S3AB4003) som omfattade 438 patienter i åldern 1 till 17 år sågs fullständig kontroll av kräkningarna på den värsta kemoterapidagen hos:

- 73 % av patienterna när ondansetron gavs intravenöst i dosen 5 mg/m², tillsammans med 2 till 4 mg dexametason peroralt

- 71 % av patienterna när ondansetron gavs som sirap i dosen 8 mg, tillsammans med 2 till 4 mg dexametason peroralt under dagarna med kemoterapi.

Effekten av ondansetron hos 75 barn i åldern 6 till 48 månader undersöktes i en öppen, icke jämförande singelarmsstudie (S3A40320). Samtliga barn fick tre doser ondansetron om 0,15 mg/kg intravenöst, administrerat 30 minuter innan kemoterapin inleddes och sedan 4 och 8 timmar efter den första dosen. Fullständig kontroll över kräkningarna uppnåddes hos 56 % av patienterna.

I en annan öppen, icke jämförande singelarmsstudie (S3A239) undersöktes effekten av en intravenös dos om 0,15 mg/kg ondansetron följt av två doser ondansetron om 4 mg peroralt till barn <12 år och 8 mg till barn ≥12 år (totalt antal barn n = 28). Fullständig kontroll över kräkningarna uppnåddes hos42 % av patienterna.

Postoperativt illamående och kräkningar

Effekten av en singeldos ondansetron som prevention mot postoperativt illamående och kräkningar undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 670 barn i åldern 1 till 24 månader (ålder efter konception ≥44 veckor, vikt ≥3 kg).

Försökspersonerna skulle genomgå elektiv kirurgi under narkos och hade ett ASA-status på ≤III.En singeldos ondansetron om 01, mg/kg administrerades inom fem minuter efter induktion av anestesi. Andelen patienter med minst en kräkning under den 24 timmar långa bedömningsperioden (ITT) var större hos de patienter som fått placebo än hos dem som fått ondansetron (28 % resp. 11 %, p <0,0001).

Fyra dubbelblinda, placebokontrollerade studierhar utförts på 1 469 pojkar och flickor (i åldern 2 till 12 år) som fick narkos. Patienterna randomiserades till antingen intravenösa singeldoser av ondansetron (0,1 mg/kg till barn som vägde 40 kg eller mindre och 4 mg till barn som vägde över 40 kg; antal patienter = 735) eller placebo (antal patienter = 734). Studieläkemedlet administrerades under minst 30 sekunder, omedelbart före eller efter induktion av anestesi. Ondansetron var signifikant mer effektivt än placebo för att förebygga illamående och kräkningar. Studieresultaten sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3 Prevention och behandling av postoperativt illamående och kräkningar hos barn – Behandlingssvar under 24 timmar

Studie	Effektmått	Ondansetron %	Placebo %	P-värde
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	inget illamående	64	51	0,004
S3GT11	inga kräkningar	60	47	0,004

CR = komplett respons, dvs. inga kräkningar, ingen akutbehandling och ingen som lämnade studien

Äldre

Inga totala skillnader avseende säkerhet och effekt observerades mellan unga och äldre cancerpatienter som rekryterats i kliniska studier av CINV för att stödja en annan doseringsrekommendation för äldre.

Baserat på senare plasmakoncentrationer av ondansetron och modellering av exponerings/respons förutspås en större effekt på QTcF för patienter ≥75 år jämfört med unga vuxna. Specifik doseringsinformation finns för patienter över 65 år och över 75 år (se avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter peroral administrering absorberas ondansetron passivt och fullständigt i mag-tarmkanalen och genomgår första passage-metabolism (biotillgänglighet ca 60 %). Maximal plasmakoncentration på ca 30 ng/ml uppnås ca 1,5 timmar efter administrering av en dos om 8 mg. Vid doser över 8 mg ökar den systemiska exponeringen mer än proportionellt mot dosen. Detta kan återspegla en reduktion av första passage-metabolismen vid högre perorala doser. Biotillgängligheten efter peroral administrering ökar något vid samtidigt intag av föda men påverkas inte av antacida. Dispositionen för ondansetron efter peroral, intramuskulär och intravenös administrering är likartad, med en terminal halveringstid på ca 3 timmar och en distributionsvolym vid steady state på ca 140 liter. Ekvivalent systemisk exponering uppnås efter intramuskulär och intravenös administrering av ondansetron.

Intravenös infusion av 4 mg ondansetron given under 5 minuter resulterar i maximal plasmakoncentration på cirka 65 ng/ml.

Plasmaproteinbindningen är 70-76 %.

Någon direkt korrelation mellan plasmakoncentration och antiemetisk effekt har inte kunnat påvisas. Ondansetron elimineras främst genom hepatisk metabolism via ett flertal enzymsystem. Mindre än 5 % av absorberad dos utsöndras i oförändrad form i urinen.

Frånvaro av enzymet CYP2D6 påverkar inte farmakokinetiken för ondansetron. De farmakokinetiska egenskaperna är oförändrade vid upprepad dosering.

Studier på äldre friska frivilliga med peroral administrering har visat en liten åldersberoende ökning av biotillgänglighet (65 %) och halveringstid (5 timmar).

Efter peroral, intravenös eller intramuskulär administrering till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion observerades markant reducerad systemisk clearance för ondansetron. Halveringstiden var förlängd (15-32 timmar), och peroral biotillgänglighet var närmare 100 % till följd av minskad presystemisk metabolism.

Särskilda patientgrupper

Barn och ungdomar (i åldern 1 månad till 17 år)

Oral behandling och injektion

Hos pediatriska patienter i åldern 1 till 4 månader (n = 19) som genomgick kirurgi, var viktnormaliserad clearance cirka 30 % lägre än hos patienter i åldern 5 till 24 månader (n = 22), men jämförbar med clearance hos patienter i åldern 3 till 12 år. Halveringstiden i patientgruppen 1 till 4 månader rapporterades vara 6,7 timmar, jämfört med 2,9 timmar för patienterna i åldersgrupperna 5 till 24 månader och 3 till 12 år. Skillnaderna i farmakokinetiska parametrar för patienterna i åldern 1 till 4 månader kan delvis förklaras med den högre andelen vatten i kroppen hos nyfödda och spädbarn samt en högre distributionsvolym för vattenlösliga läkemedel som ondansetron.

Hos pediatriska patienter i åldern 3 till 12 år som genomgick elektiv kirurgi under narkos, var de absoluta värdena för såväl clearance som distributionsvolym för ondansetron lägre än värdena för vuxna patienter. Båda parametrarna ökade linjärt med vikten och vid 12 års ålder närmade sig värdena de som gäller för unga vuxna. När clearance och distributionsvolym normaliserades efter kroppsvikt var värdena för båda dessa parametrar likartade i de olika åldersgrupperna. Viktbaserad dosering kompenserar för de åldersrelaterade förändringarna och normaliserar den systemiska exponeringen hos pediatriska patienter.

Äldre

Tidigare fas I studier på friska, frivilliga äldre visade en smärre åldersrelaterad minskning av clearance och en ökning av halveringstiden för ondansetron. Emellertid resulterade bred interindividuell variabilitet i betydande överlappning i farmakokinetiska parametrar mellan yngre (< 65 år) och äldre (≥ 65 år).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Ondansetron och dess metaboliter ackumuleras i mjölken hos råtta, med mjölk/plasma-ratio 5,2.

Ondansetron i submikromolära koncentrationer blockerade klonade hERG kaliumkanaler i humanhjärta. Den kliniska betydelsen av detta är oklar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Citronsyramonohydrat

Natriumcitratdihydrat

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

5 år i oöppnad förpackning.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8^oC, såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasampuller 5 x 2 ml

25 x 2 ml

5 x 4 ml

25 x 4 ml

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektionsvätskan skall endast blandas med rekommenderade infusionslösningar såsom natriumklorid 9 mg/ml, glukos 50 mg/ml eller Ringers lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hexal A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

21862

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2007-08-31/2012-08-31

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-14