Information för alternativet: Orfiril Long 150 Mg Depotkapsel, Hård, Orfiril Long 300 Mg Depotkapsel, Hård, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Orfiril Long 500 Mg Depotgranulat
2. Orfiril Long 150 Mg Depotkapsel, Hård Orfiril Long 300 Mg Depotkapsel, Hård
3. Orfiril Long 500 Mg Depotgranulat Orfiril Long 300 Mg Depotkapsel, Hård Orfiril Long 1000 Mg Depotgranulat Orfiril Long 300 Mg Depotkapsel, Hård

PRODUKTRESUMÉ

▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Orfiril long 150 mg depotkapsel, hård

Orfiril long 300 mg depotkapsel, hård

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 depotkapsel innehåller 150 mg eller 300 mg natriumvalproat.

Hjälpämne med känd effekt: natrium 20,7 mg resp 41,4 mg per kapsel.

För fullständig förteckning överhjälpämnen, se 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Depotkapsel, hård

Orfiril long 150 mg: Kapsel med färglös, genomskinlig underdel och blå genomskinlig överdel, innehållande vita eller nästan vita minitabletter.

Orfiril long 300 mg:Kapsel med färglös, genomskinlig underdel och grön genomskinlig överdel, innehållande vita eller nästan vita minitabletter.

4 KLINISKA UPPGIFTER

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand-mal), absenser (petit-mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat vid akut mani.

4.2 Dosering och administreringssätt

Flickor och fertila kvinnor samt gravida kvinnor

Behandling med Orfiril long ska inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Behandlingen ska endast initieras om andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras (se avsnitt 4.4 och 4.6) och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen. Orfiril long ska i första hand förskrivas som monoterapi med lägsta effektiva dos och om möjligt som en depotformulering för att undvika hög maximal plasmakoncentration. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser.

Dosering

Vid byte från Orfiril enterotabletter till Orfiril long rekommenderas bibehållen dygnsdos.

Epilepsi:

Till vuxna utan annan antiepileptisk medicinering:

Initialt 300 mg 1-2 gånger dagligen. Därefter ökas dygnsdosen med 300 mg var tredje dag till anfallsfrihet. Den sammantagna dagsdosen kan fördelas på 1 eller 2 singeldoser.

Till vuxna med annan antiepileptisk medicinering:

Samma initialdos som ovan, men patienten bör övervakas så att symtom på intoxikation ej uppträder. Risk för biverkningar föreligger framför allt vid kombinationsbehandling med fenobarbital (fenemal) och fenytoin. Om trötthet, illamående, huvudvärk, nystagmus eller ataxi uppträder, bör i första hand fenobarbital- (fenemal-) respektive fenytoindosen, efter bestämning av plasmanivåer, reduceras. Därefter kan dosinställningen av natriumvalproat fortsätta.

Till barn utan annan antiepileptisk medicinering:

Initialt 20-40 mg/kg kroppsvikt och dag fördelat på 1-2 doser. Dosen kan ökas med 3 dagars intervall (75-150 mg/dygn) till anfallsfrihet. Till barn med annan antiepileptisk medicinering, speciellt fenobarbital (fenemal) och fenytoin, gäller som för vuxna att tecken på biverkningar noga observeras. Vid tecken på intoxikation bör dosreduktion ske i enlighet med rekommendationerna för vuxna.

Maniska episoder vid bipolär sjukdom:

Vuxna:

Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren.

Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg natriumvalproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil. Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.

Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.

Den genomsnittliga dagliga dosen natriumvalproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Orfiril long för barn under 18 år vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte fastställts.

Administreringssätt

Orfiril long depotkapslar bör sväljas som de är med rikligt med vätska (t ex 1 glas vatten). Kapslarna kan också dras isär och innehållet röras ned i mat eller dryck. Detta är särskilt att rekommendera för patienter med svårigheter att svälja (t ex spädbarn). Kapslarna får ej tuggas eller krossas då risk kan föreligga för försämrad retardeffekt.

Gastrointestinala besvär är ofta övergående och kan lindras om Orfiril long tas i samband med måltid.

Behandlingskontroll:

Behandlingen bör styras med ledning av det kliniska svaret. Plasmakoncentrationsbestämningar kan vara ett komplement. Blodprov för sådan bestämning skall tas på morgonen och först sedan jämviktskoncentration i plasma uppmätts. Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasmakoncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, psykologiska, sociala följder av anfallen, biverkningar). Pga relativt kort halveringstid kan avsevärda variationer förekomma i dygnsplasmakurvan. Plasmakoncentrationen bör ibland bestämmas på andra tider än morgonen, särskilt om patienten uppger ökad biverknings- eller anfallsbenägenhet under viss tidpunkt på dygnet. Inställning av optimal plasmakoncentration sker lättast om preparatet används i monoterapi. I allmänhet har terapeutisk effekt uppnåtts vid plasmanivåer mellan 300 och 700 µmol/l (ca 43 - 100 µg/ml).

4.3 Kontraindikationer

- Överkänslighets mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- Akut intermittent porfyri.

- Leverinsufficiens.

- Rubbningar i ureacykeln (se avsnitt 4.4).

Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Lever- och pankreasskador

Undersökningar av leverfunktion ska utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. Fatal leverskada har främst observerats hos spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning, kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Risken för leverskada synes vara särskilt stor hos patienter med ärftliga rubbningar i fettsyrametabolismen eller ureacykeln och vid mitokondriesjukdom. Behandling med natriumvalproat bör sannolikt undvikas vid dessa tillstånd. Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln ska patientens metabolism undersökas före behandling med natriumvalproat p.g.a. risken för hyperammonemi och leverskada. Risken för leverskada ökar även vid kombinationsbehandling med enzyminducerande antiepileptika. Karnitinbrist vid behandling med natriumvalproat kan öka risken för leverskada och har särskilt observerats hos yngre barn, unga barn med utvecklingsstörning eller degenerativ sjukdom, och vid kombinationsbehandling med flera antiepileptika.

Särskild uppmärksamhet måste ägnas följande tecken på leverskada: en reduktion av den antiepileptiska effekten som kännetecknas av att de epileptiska anfallen återkommer eller ökar i frekvens, en känsla av fysisk svaghet, aptitförlust, illamående eller upprepade kräkningar, epigastrisk smärta av okänd genes, allmän eller lokal ödembildning, apati, medvetanderubbningar med förvirring, upprymdhet och motoriska störningar. I mycket sällsynta fall har också skador på bukspottkörteln med liknande kliniska kännetecken iakttagits. Barn och spädbarn ska observeras noggrant med avseende på dessa kliniska egenskaper. Om de ovan nämnda symptomen kvarstår eller är allvarliga, ska lämpliga laboratorieundersökningar utföras utöver en grundlig klinisk undersökning.

Koagulationsstatus

Försiktighet skall iakttas vid koagulationsrubbningar, trombocytopeni och njurinsufficiens. Orfiril long kan potentiera effekten av läkemedel med inverkan på blodkoagulationen som warfarin och salicylater.

Innan behandlingen påbörjas samt före kirurgiska ingrepp och då patienten uppvisar hematom eller blödningar, bör en hematologisk utredning göras. Denna bör omfatta: blödningstid, koagulationstid, faktor VIII samt trombocyter.

Lupus erythematosus

Även om immunologiska manifestationer endast i undantagsfall satts i samband med valproatbehandling, bör man noggrant väga fördelar mot risker, innan behandlingen påbörjas hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE).

Kontroll av blodbilden, särskilt trombocyter, lever- och pankreasfunktion skall göras på vuxna vid behov och på barn i början av behandlingen. Detta gäller speciellt i tidigt skede av behandlingen.

Kolhydrattillförsel bör undvikas vid uppkomst av bieffekter.

Trötthet uppkommer oftare vid samtidig medicinering med andra antiepileptika.

Natriumvalproat utsöndras i urinen i ketonform, vilket kan medföra fel vid test på ketonkroppar i urinen.

Snabb utsättning av antiepileptika kan medföra risk för ökat antal anfall eller t o m status epilepticus.

Förvärrade anfall

Som med andra antiepileptika kan vissa patienter uppleva förvärrade anfall med valproat.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för natriumvalproat.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Samtidig användning av valproinsyra/natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Viktökning

Patienten måste informeras om en möjlig viktökning i början av behandlingen. Lämpliga åtgärder för viktkontroll måste vidtas.

Flickor/Fertila kvinnor/Graviditet: Orfiril long ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras, detta på grund av den höga risken för missbildningar och risken för utvecklingsstörningar hos spädbarn som exponerats för valproat i livmodern. Nyttan och risken ska noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen, vid pubertet och skyndsamt om en fertil kvinna som behandlas med Orfiril long planerar att bli gravid eller om hon blir gravid. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och bli informerade om riskerna vid användning av Orfiril long under graviditet (se avsnitt 4.6). Förskrivaren måste försäkra sig om att patienten förses med omfattande information om riskerna tillsammans med relevant material såsom en patientinformationsbroschyr, som hjälper henne att förstå riskerna. Förskrivaren måste särskilt försäkra sig om att patienten förstår: • beskaffenheten och omfattningen av riskerna vid exponering under graviditet, särskilt risken för missbildningar och utvecklingsstörningar. • Behovet av att använda ett effektivt preventivmedel. • Behovet av en regelbunden utvärdering av behandlingen. • Behovet av att skyndsamt rådgöra med läkaren om hon funderar på att bli gravid eller om en eventuell graviditet föreligger. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling innan konception (se avsnitt 4.6). Valpoatbehandlingen ska endast fortsätta efter att en ny bedömning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerad akut leversvikt och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

POLG-relaterade sjukdomar bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes eller symtom på POLG-relaterad sjukdom, inräknat men inte begränsat till oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus när behandling söks, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-mutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa störningar (se avsnitt 4.3).

Patienter med karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör informeras om den ökade risken för rabdomyolys under behandling med valproinsyra.

Natriuminnehåll

Orfiril long 150 mg depotkapsel innehåller 0,9 mmol (20,7 mg) natrium per kapsel.

Orfiril long 300 mg depotkapsel innehåller 1,8 mmol (41,4 mg) natrium per kapsel.

Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer med Orfiril long kan kräva dosanpassning:

acetylsalicylsyra, aciklovir, amitriptylin, antimikrobiella läkemedel tillhörande karbapenemgruppen, cimetidin, erytromycin, etosuximid, felbamat, fenytoin, fenobarbital, fluoxetin, karbamazepin, klomipramin, kolestyramin, lamotrigin, lorazepam, meflokin, nimodipin, nortriptylin, pivampicillin, pivmecillinam, salicylater, topiramat, valaciklovir, rifampicin, warfarin och zidovudin.

Nivåerna av valproinsyrametaboliter kan öka vid samtidig användning av fenytoin eller fenobarbital. Patienter som behandlas med dessa två läkemedel bör därför övervakas noga för tecken och symptom på hyperammonemi.

Orfiril long kan förstärka den sedativa effekten av alkohol.

Orfiril long kan förstärka den sedativa effekten av antidepressiva medel, barbiturater, bensodiazepiner (t.ex. diazepam, lorazepam) och neuroleptika (t.ex. haloperidol).

Cimetidin

Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av natriumvalproat genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.

Nimodipin

Patienter som behandlas samtidigt med valproat och nimodipin har 50 % högre koncentration av nimodipin, jämfört med patienter som enbart behandlas med nimodipin. Dosen av nimodipin bör därför minskas om hypotoni uppträder.

Zidovudin

Valproinsyra hämmar glukuronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.

Acetylsalicylsyra

Tre kausistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiskt aktiva koncentrationen av valproat i plasma.

Haloperidol

Den sedativa effekten av haloperidol kan förstärkas av valproater.

Fenobarbital

Natriumvalproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är metabolit till primidon), vilket leder till att dess plasmanivåer långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.

Fenytoin

Natriumvalproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mätes i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.

Etosuximid

Natriumvalproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Karbamazepin

När karbamazepin utsättes efter kombinationsbehandling med valproat kan plasmakoncentrationen av valproat stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör. Valproinsyra å sin sida hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma.

Lamotrigin

Vid insättning av valproat förlängs halveringstiden av lamotrigin med ca 30 % sannolikt pga hämmad konjugering med glukuronsyra. Detta innebär att lamotrigin skall ges i lägre dos till patienter som behandlas med valproat (se doseringsanvisningen).

Diazepam

Det har rapporterats att valproat tränger undan diazepam från plasmaproteinbindningställen, och hämmar dess metabolism.

Lorazepam

Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40 % jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.

Olanzapin

Valproat kan sänka plasmakoncentrationen av olanzapin.

Rufinamid

Valproat kan öka plasmanivån av rufinamid. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Propofol

Valproat kan öka blodnivån av propofol. När propofol ges tillsammans med valproat bör en minskning av propofoldosen övervägas.

Fluoxetin

Tre fallrapporter talar för att fluoxetin skulle kunna hämma metabolismen av valproat med förhöjda plasmakoncentrationer som resultat.

Kolestyramin

Vid samtidig peroral administrering av kolestyramin och valproin minskar biotillgängligheten av valproinsyra med ca 20 %. Medlen bör ges med 3 timmars mellanrum

Erytromycin

En fallrapport talar för att behandlingen med erytromycin skulle kunna leda till kraftigt ökade plasmakoncentrationer av valproat, möjligen pga. hämmad metabolism.

Kolestyramin

Kolestyramin kan sänka plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Aciklovir och valaciklovir

Valaciklovir omvandlas efter peroral absorption till aciklovir. Hos ett barn behandlat med fenytoin och valproinsyra sjönk plasmakoncentrationen av båda medlen till subterapeutiska värden efter en sexdagarskur med aciklovir, möjligen pga. försämrad absorption.

Topiramat

Vid samtidig behandling med valproat och topiramat ökar clearance av båda medlen signifikant men måttligt (10-15 %) med lätt sänkta plasmakoncentrationer som följd. I vissa fall har samtidig administrering av valproinsyra och topiramat satts i samband med hyperammonemi med eller utan encefalopati. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Acetazolamid

Hyperammonemi kan också inträffa under samtidig administrering av valproinsyra med acetazolamid, vilket leder till en ökad risk för encefalopati. Patienter som behandlas med dessa två aktiva substanser bör övervakas noga för tecken på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin

Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Klomipramin

Två fallrapporter antyder att valproatbehandling skulle kunna medföra att plasmakoncentrationen av klomipramin ökar.

Amitriptylin

Experimentella studier talar för att valproat kan hämma hydroxyleringen av amitriptylin med förhöjda plasmakoncentrationer som följd.

Nortriptylin

Två fallrapporter talar för att valproat kan hämma metabolismen av nortriptylin med förhöjda plasmakoncentrationer som följd.

Felbamat

Felbamat ökar dosberoende plasmakoncentrationen av fri valproinsyra linjärt med ca 18 %. Valproinsyra kan öka plasmakoncentrationen av felbamat med ca 50 %.

Meflokin

Meflokin ökar metabolismen av valproinsyra och har i sig själv konvulsiv effekt. Samtidig administrering kan leda till epileptiska anfall.

Antimikrobiella läkemedel tillhörande karbapenemgruppen

En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100 % minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt 4.4).

Warfarin och salicylater

Orfiril long kan potentiera effekten av läkemedel med inverkan på blodkoagulationen som warfarin och salicylater.

Pivmecillinam, pivampicillin

Samtidig behandling av pivalinsyrahaltiga antibiotika (pivmecillinam, pivampicillin) bör undvikas på grund av risk för accentuerad sänkning av karnitinhalten i serum och muskeldepåer. Valproat har visat sig sänka karnitinhalten till ungefär 50 % av utgångsvärdena.

Rifampicin

Rifampicin kan minska valproat nivåerna i blodet vilket resulterar i en minskad terapeutisk effekt. Dosjustering av valproat kan därför vara nödvändig när det ges tillsammans med rifampicin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Orfiril long ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling innan konception.

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Både monoterapi och polyterapi med valproat förknippas med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att antiepileptisk polyterapi inklusive valproat associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi.

Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73% av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95% konfidensintervall, KI: 8,16 -13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2-3%. Risken är dosberoende men tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.

Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.

Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30-40% är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7-10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av maternell IQ.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism (cirka 5 gånger högre) jämfört med den allmänna studiepopulationen.

Begränsade data tyder på att barn som exponerats för valproat i livmodern kan vara mer benägna att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt 4.4)

Om en kvinna önskar planera en graviditet

• Under graviditet kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida eller som är gravida, ska valproatbehandlingen omprövas.

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling innan konception.

Valproatbehandlingen ska inte avslutas utan att en omprövning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom. Om valproatbehandling fortsätter under graviditeten baserat på en noggrann utvärdering av riskerna och nyttan, rekommenderas det att:

• Använd lägsta effektiva dos och dela upp den dagliga dosen av valproat i flera mindre doser att intas under dagen. Användning av depotformuleringar kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika höga maximala plasmakoncentrationer.

• Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter gemensamma för alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

• Att inrätta specialiserad prenatal övervakning för att upptäcka eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar.

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.

• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.

• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.

• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1% och 10% av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt 4.8).

Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Orfiril long, med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilititet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt 4.8). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt 4.8). Fallrapporter tyder på att den nedsatta fertiliteten är reversibel efter avslutad behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Orfiril long kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

De vanligast rapporterade biverkningarna med natriumvalproat är mag-tarmkanalsstörningar, som förekommer hos ungefär 20 % av patienterna. Trombocytopeni (<150 000/mm³) är oftast övergående och uppträder hos 10-15 % av patienterna. Fall av allvarliga (även fatala) leverskador har observerats särskilt hos barn, som behandlats med höga doser eller i kombination med andra antiepileptika, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.

Biverkningarna har klassificerats i ordning efter förekomst enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10): mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

SOC	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Myelodysplastiskt syndrom
Blodet och lymfsystemet		Anemi, lindrig trombocytopeni, nedsatt trombocytadhesivitet	Pancytopeni, svår leukopeni	Benmärgsskada, svår trombocytopeni, aplasi av röda blodkroppar, eosinofili, agranulocytos, sänkt fibrinogenhalt, makrocytär anemi, makrocytos	Neutropeni
Immunsystemet		Allergiska reaktioner (se även Hud och subkutan vävnad).
Endokrina systemet			Syndrom med avvikande utsöndring av antidiuretiskt hormon, SIADH (Syndrome of Inappropriate Secretion of ADH), hyperandrogenism (hirsutism, virilism, acne, håravfall med det typiska manliga utseendet och/eller ökade androgennivåer)	Hypotyreos
Metabolism och nutrition	Övergående höjning av ammoniak i blodet	Onormalt ökad vikt (riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom, bör övervakas noggrant, se avsnitt 4.4), ökad aptit, anorexi, hyponatremi		Uttalad hyperammonemi associerad med encefalopati, förvirring, illamående, kräkning, ataxi, fetma		Onormalt sköldkörtelfunktionstest. Den kliniska relevansen är oklar.
Psykiska störningar	Humör- och emotionella rubbningar	Konfusion, aggression, agitation, uppmärksamhetsstörning	Insomningssvårigheter	Psykos, onormalt beteende, psykomotorisk hyperaktivitet, inlärningssvårigheter
Centrala och perifera nervsystemet	Tremor	Extrapyramidala symtom (t.ex. parkinsonism), stupor, yrsel, sömnighet, dysartri, försämrat minne, huvudvärk, nystagmus	Ataxi, övergående koma (i en del fall combinerat med ökad krampfrekvens), encefalopati*1, parestesi	Demens associerad med hjärnatrofi, kognitiv störning		Förvärrade krampanfall
Ögon		Dubbelseende
Öron och balansorgan		Hörselbortfall (reversibelt eller irreversibelt)				Tinnitus
Blodkärl		Blödningar	Vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Eosinofil pleurautgjutning
Magtarmkanalen	Illamående	Smärta, sugningar, kräkningar, diarré, tandköttsproblem (huvudsakligen gingival hyperplasi), stomatit	Hypersalivering, pankreatit	Obstipation
Lever och gallvägar*2		Leverskada, förändringar i levervärden såsom förhöjda transaminas- och/eller fosfatasvärden.	Svår leverpåverkan (ibland med letal levernekros) hos barn under 3 år vilka stått på kombinationsbehandling	Svår leverpåverkan hos barn över 3 år
Hud och subkutan vävnad		Övergående håravfall, förändringar i hårkvalitet, problem med naglar och nagelbädd	Angioödem, hudutslag, förändrad hårfärg	Stevens-Johnson syndrom, Lyells syndrom, erytema multiforme, Hudutslag med eosinofili och systemiska symtom, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)		Hirsutism (t ex som en följd av polycystiskt ovariesyndrom)
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med Orfiril long. Mekanismen, genom vilken Orfiril long påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.	Systemisk Lupus Erytomatosus (SLE), rabdomyolys (se avsnitt 4.4)
Njurar och urinvägar			Ökad miktionsfrekvens	Enures, Fanconis syndrom		Njursvikt, interstitiell nefrit, försämring av njurfunktionen
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Dysmenorré	Sekundär amenorré, oregelbundna menstruationer	Manlig infertilitet, polycystiska ovarier		Onormal spermatogenes (med reducerat antal spermier och/eller rörlighet)
Medfödda och/eller genetiska störningar						Medfödda missbildningar och utvecklingsstörning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.6).
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället			Trötthet, ödem	Hypotermi
Undersökningar		Minskad vikt, förlängd blödningstid		Minskning av koagulationsfaktorer (minst en), onormala koagulationstester (såsom förlängd protrombintid, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd trombintid och förhöjt INR-värde, se avsnitt 4.4 och 4.6), biotinbrist/ biotinidasbrist

*¹I sällsynta fall har encefalopati med okänd patogenes iakttagits. Denna utvecklats kort efter användning av läkemedel innehållande valproinsyra och var reversibel när behandlingen upphörde. I ett fåtal sådana fall har ökade nivåer av ammoniak och, vid kombination med fenobarbital, en ökning av fenobarbitalhalterna observerats. I enstaka fall, i synnerhet i samband med höga doser eller i kombination med andra antiepileptika har kronisk encefalopati konstaterats. Denna har varit förknippad med neurologiska symptom och rubbningar i högre kortikala funktioner, vars etiologi inte heller har kunnat förklaras på ett fullgott sätt.

*²Se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet.

Stegring i leverfunktionsvärden förekommer hos upp till 44 % av asymtomatiska patienter. Färre än 0,01 % av alla patienter utvecklar letal hepatotoxicitet. Patienter under 2 år som får kombinationsbehandling löper störst risk (1:600) att utveckla denna komplikation.

Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år som behandlas med enbart natriumvalproat är frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t ex protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Toxicitet: 15 g till 2-åring, 55 g till vuxna och 2,25 g/dygn under 5 dygn till vuxen (som behandlades med andra antiepileptika) gav letal intoxikation. 2,25 g till 2-åring gav måttlig till allvarlig medan 4,5 g gav mycket allvarlig intoxikation. 6 g till 4-åring gav efter ventrikeltömning måttlig intoxikation. 5-36 g till vuxna gav måttlig intoxikation. Risk för toxiska symtom vid serumnivå > (700 ) 900 µmol/l.

Symtom: Slöhet, mios, medvetslöshet, areflexi, andningsdepression. Eventuellt kramper. Hjärnödemrisk. Blodtrycksfall och ibland även annan kardiovaskulär påverkan. Hypernatremi, hypokalcemi, acidos. Ammoniakstegring i blod. Eventuellt illamående, kräkningar. Leverpåverkan. Eventuellt rabdomyolys och njursvikt. Andnödssyndrom hos vuxna är beskrivet.

Hypernatremi kan uppstå vid överdosering på grund av natriumhalten i valproatformuleringen.

Behandling: Om befogat, ventrikeltömning. Kol i upprepade doser, laxantia. Försiktighet med kolhydrattillförsel. EKG-övervakning vid svår förgiftning. Respirator vid indikation. Vid blodtrycksfall vätska i.v. och vid behov inotropa farmaka. Undvik övervätskning (hjärnödemrisk). Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper diazepam. Symtomatisk behandling. Vid svår förgiftning eventuellt hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, ATC-kod: N03AG01.

Natriumvalproat (natriumdipropylacetat) är en fettsyra med antiepileptiska egenskaper. Verkningsmekanismen är okänd. I djurförsök hämmar natriumvalproat kompetitivt GABA­transferas, som deaminerar GABA. Hypotetiskt kan effekten av natriumvalproat tillskrivas ökad cerebral GABA-koncentration.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vid peroral administration absorberas 90-100 % av given dos. Maximal plasmakoncentration nås inom 2-7 timmar. Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-15 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Nedsatt njurfunktion förlänger halveringstiden. För barn under 2 månader kan halveringstiden i plasma vara förlängd ända upp till 60 timmar, men för äldre barn är den densamma som för vuxna. Jämviktskoncentrationen uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling. Tillfredsställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 300-700 µmol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation. Sambanden mellan given dos och effekter respektive plasmakoncentration och effekter är ofullständigt utredda. Valproat tycks vara substrat för effluxprotein vid blod-hjärnbarriären, vilket ger lägre koncentrationer av substansen i hjärnan jämfört med dess fria koncentration i plasma. In vitro-data tyder på att valproat inte är substrat för P-gp (P-glykoprotein), MRP1 (multidrug resistance-associated protein 1), MRP2 eller MRP5.

Natriumvalproat är till cirka 90 % proteinbundet. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin. Natriumvalproat metaboliseras i hög grad och utsöndras med urinen som konjugerade metaboliter. Orfiril long har lägre Cmaxoch mindre fluktuationer i plasmakoncentrationer över dygnet jämfört med enterotabletterna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

-

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Orfiril long 150 mg: Kalciumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid (metylerad),
ammoniometakrylatkopolymer typ B, etylcellulosa, dibutylsebakat, oljesyra, gelatin,
natriumlaurilsulfat, sorbinsyra, natriumhydroxid, indigokarmin (E132).

Orfiril long 300 mg:Kalciumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid (metylerad),
ammoniometakrylatkopolymer typ B, etylcellulosa, dibutylsebakat, oljesyra, gelatin,
natriumlaurilsulfat, sorbinsyra, natriumhydroxid, indigokarmin (E132), kinolingult (E104).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Orfiril long 150 mg, Orfiril long 300 mg i plastburkar.

50 depotkapslar, 100 depotkapslar, 200 depotkapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
22335 Hamburg
Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orfiril long 150 mg: 13188

Orfiril long 300 mg: 13189

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 september 1997

Datum för förnyat godkännande: 19 september 2007

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-10