Palonosetron Macure
PRODUKTRESUMÉ
LÄKEMEDLETS NAMN
Palonosetron Macure 250 mikrogram injektionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje ml lösning innehåller 50 mikrogram palonosetron (som hydroklorid).
Varje ampull med 5 ml lösning innehåller 250 mikrogram palonosetron (som hydroklorid).
Hjälpämne(n) med känd effekt:
Varje ampull med 5 ml lösning innehåller 0,20 mmol (4,65 mg) natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, lösning.
Klar, färglös lösning med pH 4,5 till 6,5.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Palonosetron Macure är avsett för vuxna för:
• profylax mot akut illamående och kräkningar i samband med högemetogen kemoterapi vid cancer,
• profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer.
Palonosetron Macure är avsett för pediatriska patienter i åldern 1 månad och äldre för:
• profylax mot akut illamående och kräkningar i samband med högemetogen kemoterapi vid cancer och profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen kemoterapi vid cancer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Palonosetron Macure skall endast användas före administrering av kemoterapi. Läkemedlet får endast administreras av vårdpersonal under lämpligt medicinskt överinseende.
Dosering
Vuxna
250 mikrogram palonosetron ges som en enstaka intravenös bolusdos ungefär 30 minuter innan kemoterapin påbörjas. Injektionen av palonosetron skall ta 30 sekunder.
Effekten hos Palonosetron Macure som profylax mot illamående och kräkningar orsakade av högemetogen kemoterapi kan förstärkas genom tillägg av en kortikosteroid som ges före kemoterapin.
Äldre
Ingen dosjustering behövs för äldre.
Pediatrisk population
Barn och ungdomar (i åldern 1 månad till 17 år):
20 mikrogram/kg (den högsta totala dosen ska inte överstiga 1 500 mikrogram) palonosetron ges som en 15 minuters intravenös engångsinfusion som börjar ca 30 minuter innan kemoterapin påbörjas.
Säkerhet och effekt för palonosetron för barn i åldern under 1 månad har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Det finns begränsade data från användning av palonosetron som profylax mot illamående och kräkningar hos barn under 2 års ålder.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion.
Inga data föreligger för patienter med terminal njursjukdom som behandlas med hemodialys.
Administreringssätt
För intravenös användning.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Då palonosetron kan förlänga passagetiden i tjocktarmen, bör patienter som tidigare haft förstoppning eller visat tecken på subakut tarmobstruktion övervakas efter administrering. Två fall av förstoppning med fekal impaktion som krävde sjukhusvård har rapporterats i samband med behandling med palonosetron 750 mikrogram.
Inte vid någon av de testade dosnivåerna inducerade palonosetron kliniskt relevant förlängning av QTc-intervallet. En specifik noggrann studie av QT/QTc-intervall har utförts med friska försökspersoner för att erhålla definitiva data som visar effekten av palonosetron på QT/QTc-intervallet (se avsnitt 5.1). Liksom i fråga om andra 5-HT3-receptorantagonister skall dock försiktighet iakttas vid användning av palonosetron till patienter som har eller sannolikt kan utveckla en förlängning av QT-intervallet. Dessa villkor innefattar patienter med QT-förlängning i anamnesen (den egna eller en familjemedlems), elektrolytavvikelser, kronisk hjärtsvikt, bradyarytmier och överledningsstörningar samt till patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning eller elektrolytavvikelser.
Hypokalemi och hypomagnesemi skall korrigeras innan en 5-HT3-antagonist administreras.
Det har inkommit rapporter om serotoninsyndrom vid användningen av 5-HT3-antagonister, antingen när de använts som monoterapi eller i kombination med andra serotonerga läkemedel (inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)). Lämplig observation av patienter avseende serotoninliknande syndrom rekommenderas.
Palonosetron Macure skall inte användas för att förebygga eller behandla illamående och kräkningar dagarna efter kemoterapi, förutom i samband med en ny omgång kemoterapi.
Detta läkemedel innehåller 0,20 mmol natrium per ampull (upp till 1,2 mmol för den högsta dosen). Detta ska tas i beaktande av patienter som ordinerats saltfattig kost.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Palonosetron metaboliseras huvudsakligen av CYP2D6, med ett mindre bidrag av CYP3A4 och CYP1A2-isoenzymer. Baserat på resultaten av in vitro-studier, ger palonosetron ingen hämning eller induktion av cytokrom P450-isoenzym vid kliniskt relevanta koncentrationer.
Kemoterapeutiska medel
I prekliniska studier hämmade palonosetron inte den antitumorala aktiviteten hos de fem testade kemoterapeutiska medlen (cisplatin, cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin och mitomycin C).
Metoklopramid
I en klinisk studie visades ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan en intravenös engångsdos av palonosetron och steady state-koncentrationen av oralt tillförd metoklopramid, vilken är en CYP2D6-hämmare.
CYP2D6-inducerare och -hämmare
I en populationsbaserad farmakokinetisk analys har visats att det inte blev någon signifikant effekt på clearance för palonosetron när det tillfördes tillsammans med CYP2D6-inducerare (dexametason och rifampicin) och -hämmare (inklusive amiodaron, celecoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin eller terbinafin).
Kortikosteroider
Palonosetron har med bibehållen säkerhet administrerats tillsammans med kortikosteroider.
Serotonerga läkemedel (t.ex. SSRI- och SNRI-preparat)
Det har inkommit rapporter om serotoninsyndrom vid samtidig användning av 5-HT3-antagonister och andra serotonerga läkemedel (inklusive SSRI- och SNRI-preparat).
Andra läkemedel
Palonosetron har med bibehållen säkerhet administrerats tillsammans med analgetiska, antiemetiska, spasmolytiska och antikolinerga läkemedel.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För palonosetron saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Det finns endast begränsat med data från djurstudier avseende placentapassage (se avsnitt 5.3).
Erfarenhet av palonosetron vid graviditet hos människa saknas, varför palonosetron inte skall användas till gravida kvinnor annat än om det betraktas som oundgängligt av läkaren.
Amning
Då det saknas data avseende utsöndring av palonosetron i modersmjölk skall amning avbrytas under behandlingen.
Fertilitet
Data saknas avseende effekten av palonosetron på fertilitet.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier om förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.
Eftersom palonosetron kan orsaka yrsel, dåsighet eller trötthet skall patienterna förvarnas om detta i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner.
Biverkningar
I kliniska studier med vuxna var, vid en dosering av 250 mikrogram (totalt 633 patienter), de mest frekvent observerade biverkningarna, som var åtminstone möjligtvis relaterade till palonosetron, huvudvärk (9 %) och förstoppning (5 %).
I de kliniska studierna observerades nedanstående biverkningar som möjligtvis eller sannolikt relaterade till palonosetron. De klassificerades som vanliga (≥1/100, <1/10) eller mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100). Mycket sällsynta (<1/10 000) biverkningar har rapporterats sedan godkännandet.
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Organsystem |
Vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga biverkningar (≥1/1 000, <1/100) |
Mycket sällsynta biverkningar (<1/10 000) |
|
Immunsystemet |
|
|
Överkänslighet, anafylaxi, anafylaktiska/ anafylaktoida reaktioner och chock |
|
Metabolism och nutrition |
|
Hyperkalemi, metabola rubbningar, hypokalcemi, hypokalemi, anorexi, hyperglykemi, aptitminskning |
|
|
Psykiska störningar |
|
Ångest, euforisk sinnesstämning |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk, yrsel |
Dåsighet, sömnlöshet, parestesier, hypersomni, perifer sensorisk neuropati |
|
|
Ögon |
|
Ögonirritation, amblyopi |
|
|
Öron och balansorgan |
|
Rörelsesjuka, tinnitus |
|
|
Hjärtat |
|
Takykardi, bradykardi, extrasystolier, myokardischemi, sinustakykardi, sinusarytmi, supraventrikulära extrasystolier |
|
|
Blodkärl |
|
Hypotension, hypertension, venös missfärgning, venös distension |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Hicka |
|
|
Magtarmkanalen |
Förstoppning, diarré |
Dyspepsi, buksmärtor, smärtor i övre delen av buken, muntorrhet, gasbildning |
|
|
Lever och gallvägar |
|
Hyperbilirubinemi |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Allergisk dermatit, kliande hudutslag |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Ledvärk |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
Urinretention, glukosuri |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Asteni, pyrexi, trötthet, värmekänsla, influensaliknande symtom |
Reaktioner vid injektionsstället* |
|
Undersökningar |
|
Förhöjda transaminaser, förlängt QT-intervall på EKG |
|
° Från erfarenhet efter godkännandet för försäljning
* Omfattar sveda, induration, obehagskänsla och smärta
Pediatrisk population
I pediatriska kliniska prövningar för förebyggande av illamående och kräkningar inducerade av måttligt emetogen eller högemetogen kemoterapi fick 402 patienter en engångsdos av palonosetron (3, 10 eller 20 mikrogram/kg). Följande vanliga eller mindre vanliga biverkningar rapporterades för palonosetron. Inga biverkningar rapporterades i en frekvens på >1 %.
|
Klassificering av organsystem |
Vanliga biverkningar (≥1/100, <1/10) |
Mindre vanliga biverkningar (≥1/1 000, <1/100) |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk |
Yrsel, dyskinesi |
|
Hjärtat |
|
Förlängning av QT-intervallet på EKG, retledningsrubbningar, sinustakykardi |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Hosta, dyspné, epistaxis |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Allergisk dermatit, klåda, hudbesvär, nässelutslag |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Feber, smärta vid infusionsstället, reaktion vid infusionsstället, smärta |
Biverkningar utvärderades hos pediatriska patienter som fick palonosetron i upp till 4 kemoterapicykler.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats:www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symtom
Inga fall av överdosering har rapporterats.
Doser på upp till 6 mg har använts i kliniska studier. Gruppen med den högsta dosen uppvisade liknande incidens av biverkningar jämfört med de andra dosgrupperna och inga dos–responseffekter observerades.
Behandling
Om mot förmodan överdosering med Palonosetron Macure skulle inträffa, skall understödjande vård ges. Inga dialysstudier har utförts, men beroende på den stora distributionsvolymen är det osannolikt att dialys skulle kunna utgöra effektiv behandling vid överdosering av Palonosetron Macure.
Pediatriskpopulation
Ingafallav överdoseringhar rapporteratsi pediatriskakliniskastudier.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, serotonin (5-HT3) antagonister. ATC-kod: A04AA05.
Palonosetron är en selektiv receptorantagonist med hög affinitet för 5-HT3-receptorn.
I två randomiserade dubbelblindstudier, med totalt 1 132 patienter som fick måttligt emetogen kemoterapi, vari ingick cisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, cyklofosfamid ≤1 500 mg/m2 och doxorubicin >25 mg/m2, jämfördes palonosetron 250 mikrogram och 750 mikrogram med ondansetron 32 mg (halveringstid 4 timmar) eller dolasetron 100 mg (halveringstid 7,3 timmar), som gavs intravenöst på dag 1, utan dexametason.
I en randomised dubbelblindstudie, med totalt 667 patienter som fick högemetogen kemoterapi, som omfattade cisplatin ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 och dakarbazin, jämfördes palonosetron 250 mikrogram och 750 mikrogram med ondansetron 32 mg, som gavs intravenöst på dag 1. Dexametason gavs profylaktiskt före kemoterapin hos 67 % av patienterna.
De pivotala studierna var inte utformade för bedömning av effekten av palonosetron vid illamående och kräkningar med fördröjd debut. Den antiemetiska aktiviteten observerades under 0–24 timmar, 24–120 timmar och 0–120 timmar. Resultaten för studierna av måttligt emetogen kemoterapi och för studien av högemetogen kemoterapi sammanfattas i nedanstående tabeller.
Palonosetron var minst lika effektivt (”non-inferior”) som jämförelseläkemedlen i det akuta emetiska skedet, både med den måttligt emetogena och den högemetogena behandlingen.
Jämförbar effekt för palonosetron i multipla behandlingscykler har inte visats i kontrollerade kliniska studier. Det var dock 875 av patienterna som medverkat i de tre fas III-studierna som fortsatte i en öppen säkerhetsstudie, där de behandlades med palonosetron 750 mikrogram i upp till 9 ytterligare behandlingscykler med kemoterapi. Den totala säkerheten bibehölls under alla cyklerna.
Tabell 1: Procentandel patientera som svarade på behandling, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas i studien av måttligt emetogen kemoterapi versus ondansetron
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 189) |
Ondansetron 32 milligram (n= 185) |
Delta |
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97,5 % CI b |
|||
|
0–24 timmar |
81,0 |
68,6 |
12,4 |
[1,8 %, 22,8 %] |
|
24–120 timmar |
74,1 |
55,1 |
19,0 |
[7,5 %, 30,3 %] |
|
0–120 timmar |
69,3 |
50,3 |
19,0 |
[7,4 %, 30,7 %] |
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p-värde c |
|||
|
0–24 timmar |
76,2 |
65,4 |
10,8 |
NS |
|
24–120 timmar |
66,7 |
50,3 |
16,4 |
0,001 |
|
0–120 timmar |
63,0 |
44,9 |
18,1 |
0,001 |
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p-värde c |
|||
|
0–24 timmar |
60,3 |
56,8 |
3,5 |
NS |
|
24–120 timmar |
51,9 |
39,5 |
12,4 |
NS |
|
0–120 timmar |
45,0 |
36,2 |
8,8 |
NS |
aIntent-to-treat-kohort
bStudien var utformad för att visa non-inferiority. En undre gräns större än –15 % visar non-inferiority mellan palonosetron och jämförelsepreparatet.
cChi-tvåtest. Signifikansnivå vid α=0,05.
Tabell 2: Procentandel patienterasom svarade på behandling, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas i studien av måttligt emetogen kemoterapi versus dolasetron.
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 189) |
Dolasetron 100 milligram (n= 191) |
Delta |
|
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97,5 % CI b |
||||
|
0–24 timmar |
63,0 |
52,9 |
10,1 |
[-1,7 %, 21,9 %] |
|
|
24–120 timmar |
54,0 |
38,7 |
15,3 |
[3,4 %, 27,1%] |
|
|
0–120 timmar |
46,0 |
34,0 |
12,0 |
[0,3 %, 23,7 %] |
|
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p-värde c |
||||
|
0–24 timmar |
57,1 |
47,6 |
9,5 |
NS |
|
|
24–120 timmar |
48,1 |
36,1 |
12,0 |
0,018 |
|
|
0–120 timmar |
41,8 |
30,9 |
10,9 |
0,027 |
|
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p-värde c |
||||
|
0–24 timmar |
48,7 |
41,4 |
7,3 |
NS |
|
|
24–120 timmar |
41,8 |
26,2 |
15,6 |
0,001 |
|
|
0–120 timmar |
33,9 |
22,5 |
11,4 |
0,014 |
|
aIntent-to-treat-kohort
bStudien var utformad för att visa non-inferiority. En undre gräns större än –15 % visar non-inferiority mellan palonosetron och jämförelsepreparatet.
cChi-tvåtest. Signifikansnivå vid α=0,05.
Tabell 3: Procentandel patientera som svarade på behandling, uppdelade efter behandlingsgrupp och fas i studien av högemetogen kemoterapi versus ondansetron
|
|
Palonosetron 250 mikrogram (n= 223) |
Ondansetron 32 milligram (n= 221) |
Delta |
|
|
|
|
% |
% |
% |
|
|
|
Fullständig respons (Inga kräkningar och ingen akut insatt medicinering) |
97,5 % CI b |
||||
|
0–24 timmar |
59,2 |
57,0 |
2,2 |
[-8,8 %, 13,1 %] |
|
|
24–120 timmar |
45,3 |
38,9 |
6,4 |
[-4,6 %, 17,3 %] |
|
|
0–120 timmar |
40,8 |
33,0 |
7,8 |
[-2,9 %, 18,5 %] |
|
|
Fullständig kontroll (Fullständig respons och som mest lätt illamående) |
p-värde c |
||||
|
0–24 timmar |
56,5 |
51,6 |
4,9 |
NS |
|
|
24–120 timmar |
40,8 |
35,3 |
5,5 |
NS |
|
|
0–120 timmar |
37,7 |
29,0 |
8,7 |
NS |
|
|
Inget illamående (Likert-skala) |
p-värde c |
||||
|
0–24 timmar |
53,8 |
49,3 |
4,5 |
NS |
|
|
24–120 timmar |
35,4 |
32,1 |
3,3 |
NS |
|
|
0–120 timmar |
33,6 |
32,1 |
1,5 |
NS |
|
aIntent-to-treat-kohort
bStudien var utformad för att visa non-inferiority. En undre gräns större än –15 % visar non-inferiority mellan palonosetron och jämförelsepreparatet.
cChi-tvåtest. Signifikansnivå vid α=0,05.
Effekten av palonosetron på blodtryck, hjärtfrekvens och EKG-parametrar inklusive QTc-intervall var jämförbar med effekten hos ondansetron och dolasetron i kliniska studier med CINV. Icke-kliniska studier visar att palonosetron kan blockera de jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration.
Effekten av palonosetron på QTc-intervallet har bedömts i en dubbelblind, randomiserad, parallell prövning kontrollerad mot positivt läkemedel (moxifloxacin) och placebo hos vuxna män och kvinnor. Ändamålet var att utvärdera EKG-effekterna av intravenöst administrerat palonosetron i engångsdoser på 0,25, 0,75 eller 2,25 mg hos 221 friska försökspersoner. Studien uppvisade inte någon effekt på QT/QTc-intervallet eller på något annat EKG-intervall vid doser på upp till 2,25 mg. Inga kliniskt signifikanta förändringar sågs på hjärtfrekvens, atrioventrikulär (AV) överledning eller hjärtats repolarisering.
Pediatrisk population
Förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar (CINV):
Säkerhet och effekt av intravenöst palonosetron vid engångsdoser på 3 mikrog/kg och 10 mikrog/kg undersöktes i den första kliniska studien med 72 patienter i följande åldersgrupper, > 28 dagar till 23 månader (12 patienter), 2 till 11 år (31 patienter) och 12 till 17 år (29 patienter), som behandlades med högemetogen eller måttligt emetogen kemoterapi. Inga säkerhetsproblem uppenbarade sig vid dessa dosnivåer. Den primära effektvariabeln var andelen patienter med fullständig respons (CR, definierad som ingen emetisk episod och ingen akut insatt medicinering) under de första 24 timmarna efter kemoterapiadministreringens början. Effekt efter palonosetron 10 mikrog/kg i jämförelse med palonosetron 3 mikrog/kg var 54,1 % respektive 37,1 %.
Effekten av palonosetron vid förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar hos pediatriska cancerpatienter visades i en andra pivotal non-inferiority-prövning som jämförde en intravenös engångsinfusion av palonosetron med en intravenös ondansetronregim. Totalt 493 pediatriska patienter i åldern 64 dagar till 16,9 år som fick måttligt emetogen (69,2 %) eller högemetogen (30,8 %) kemoterapi behandlades med palonosetron 10 mikrog/kg (högst 0,75 mg), palonosetron 20 mikrog/kg (högst 1,5 mg) eller ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, högsta totala dos 32 mg) 30 minuter före start av emetogen kemoterapicykel 1. De flesta patienter var icke-naiva för kemoterapi (78,5 %) i alla behandlingsgrupper. De emetogena kemoterapier som administrerades inkluderade doxorubicin, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatin, daktinomycin, karboplatin och daunorubicin. Adjuvanta kortikosteroider, däribland dexametason, administrerades tillsammans med kemoterapi hos 55 % av patienterna. Det primära effektmåttet var fullständig respons i den akuta fasen av den första kemoterapicykeln och definierades som ingen emetisk episod och ingen akut insatt medicinering under de första 24 timmarna efter att kemoterapin påbörjats. Effekten baserades på att visa non-inferiority för intravenöst palonosetron jämfört med intravenöst ondansetron. Kriterierna för non-inferiority uppfylldes om den undre gränsen för konfidensintervallet på 97,5 % för skillnaden i frekvenser av fullständig respons (CR) på intravenöst palonosetron minus intravenöst ondansetron var större än -15 %. I grupperna med palonosetron 10 mikrog/kg, 20 mikrog/kg och ondansetron var andelen patienter med CR0-24h54,2 %, 59,4 % och 58,6 %. Eftersom konfidensintervallet på 97,5 % (stratumjusterat Mantel-Haenszels test) för skillnaden i CR0-24hmellan palonosetron 20 mikrog/kg och ondansetron var [-11,7 %, 12,4 %], visade palonosetrondosen 20 mikrog/kg non-inferiority jämfört med ondansetron.
Även om denna studie visade att pediatriska patienter kräver en högre palonosetrondos än vuxna för att förebygga kemoterapiinducerat illamående och kräkningar, överensstämmer säkerhetsprofilen med den fastställda profilen hos vuxna (se avsnitt 4.8). Farmakokinetisk information ges i avsnitt 5.2.
Förebyggande av postoperativt illamående och kräkningar (PONV):
Två pediatriska prövningar genomfördes. Säkerhet och effekt av intravenöst palonosetron i engångsdoser på 1 mikrog/kg och 3 mikrog/kg jämfördes i den första kliniska studien med 150 patienter i följande åldersgrupper >28 dagar till 23 månader (7 patienter), 2 till 11 år (96 patienter) och 12 till 16 år (47 patienter) som genomgick elektiv kirurgi. Inga säkerhetsproblem uppenbarade sig i någon av grupperna. Andelen patienter utan emes under perioden 0–72 timmar postoperativt var ungefär den samma efter palonosetron 1 mikrog/kg och 3 mikrog/kg (88 % versus 84 %).
Den andra pediatriska prövningen var en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad, non-inferiority-multicenterstudie med engångsdos, dubbel-dummy och parallella grupper som jämförde intravenöst palonosetron (1 mikrog/kg, högst 0,075 mg) med intravenöst ondansetron. Totalt 670 pediatriska kirurgiska patienter i åldern 30 dagar till 16,9 år deltog. Det primära effektmåttet fullständig respons (CR: ingen emetisk episod och ingen akut insatt antiemetisk medicinering) under de första 24 timmarna postoperativt uppnåddes hos 78,2 % av patienterna i palonosetrongruppen och 82,7 % i ondansetrongruppen. Med hänsyn till den förspecificerade non-inferiority-gränsen på -10 % var det stratumjusterade Mantel-Haenszel-testets statistiska non-inferiority-konfidensintervall för skillnaden hos det primära effektmåttet fullständig respons (CR) [-10,5 %; 1,7 %] och därför visades inte non-inferiority. Inga nya säkerhetsproblem uppstod i någon av behandlingsgrupperna.
Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efter intravenös administrering sker först en initial minskning av plasmakoncentrationerna, som följs av långsam elimination från kroppen med en genomsnittlig terminal eliminationshalveringstid på ungefär 40 timmar. Genomsnittlig maximal plasmakoncentration (Cmax) och area under koncentrations–tidkurvan (AUC0-∞) är i allmänhet dosproportionell inom dosområdet 0,3‑90 mikrogram/kg hos friska försökspersoner och hos cancerpatienter.
Efter intravenös administrering av palonosetron 0,25 mg en gång varannan dag i 3 doser till 11 patienter med testikelcancer var medelökningen (± SD) av plasmakoncentrationen från dag 1 till dag 5 42 ± 34 %. Efter intravenös administrering av palonosetron 0,25 mg en gång om dagen i 3 dagar till 12 friska försökspersoner var medelökningen (± SD) av palonosetronkoncentrationen i plasma från dag 1 till dag 3 110 ± 45 %.
Farmakokinetiska simuleringar tyder på att den totala exponeringen (AUC0-∞) för 0,25 mg intravenöst palonosetron administrerat en gång dagligen 3 dagar i sträck liknade exponeringen för en intravenös engångsdos på 0,75 mg, fastän Cmax var högre för engångsdosen på 0,75 mg.
Distribution
Palonosetron i rekommenderad dos fördelas i stor omfattning ut i kroppen, med en distributionsvolym på omkring 6,9 till 7,9 l/kg. Ungefär 62 % av mängden palonosetron är bunden till plasmaproteiner.
Metabolism
Palonosetron har två vägar för elimination: omkring 40 % elimineras via njurarna och ungefär 50 % metaboliseras till två primära metaboliter, vilka besitter mindre än 1 % av 5-HT3-receptorantagonistaktiviteten hos palonosetron. Metabolismstudier in vitro har visat att CYP2D6, och i mindre utsträckning också CYP3A4- och CYP1A2-isoenzymer, deltar i palonosetrons metabolism. Kliniska farmakokinetiska parametrar skiljer sig dock inte signifikant mellan svaga och kraftfulla metaboliserare av CYP2D6-substrat. Palonosetron varken hämmar eller inducerar cytokrom P450‑isoenzymer i kliniskt relevanta koncentrationer.
Eliminering
Efter en intravenös engångsdos på 10 mikrogram/kg av [14C]-palonosetron, återfanns ungefär 80 % av dosen inom 144 timmar i urinen, där palonosetron som oförändrad aktiv substans utgjorde ungefär 40 % av den tillförda dosen. Efter intravenös administrering av en engångsbolusdos till friska försökspersoner var totalclearance för palonosetron 173 ± 73 ml/min och njurclearance 53 ± 29 ml/min. Det låga värdet på totalclearance och den stora distributionsvolymen resulterade i en terminal eliminationshalveringstid i plasma på ungefär 40 timmar. Det var 10 % av patienterna som hade en genomsnittlig terminal eliminationshalveringstid på mer än 100 timmar.
Farmakokinetik i särskilda populationer
Äldre
Ålder påverkar inte farmakokinetiken för palonosetron. Ingen dosjustering behövs för äldre patienter.
Kön
Kön påverkar inte farmakokinetiken för palonosetron. Ingen dosjustering behövs med avseende på kön.
Pediatrisk population
Farmakokinetiska data för en intravenös engångsdos av palonosentron erhölls från en undergrupp av pediatriska cancerpatienter (n=280) som fick 10 mikrog/kg eller 20 mikrog/kg. När dosen ökades från 10 mikrog/kg till 20 mikrog/kg observerades en dosproportionell ökning av genomsnittlig AUC. Efter intravenös infusion av en engångsdos av palonosentron på 20 mikrog/kg var de maximala plasmakoncentrationer (CT) som rapporterades i slutet av 15-minutersinfusionen mycket varierande i alla åldersgrupper och tenderade att vara lägre hos patienter som var <6 år än hos äldre pediatriska patienter. Medianhalveringstiden var 29,5 timmar i samtliga åldersgrupper och varierade från ca 20 till 30 timmar genom åldersgrupperna efter administrering av 20 mikrog/kg.
Total kroppsclearance (l/h/kg) hos patienter i åldern 12 till 17 år liknade den hos friska vuxna. Det finns inga uppenbara skillnader i distributionsvolym uttryckt i l/kg.
Tabell 4: Farmakokinetiska parametrar hos pediatriska cancerpatienter efter intravenös infusion av palonosentron 20 mikrog/kg under 15 min och hos vuxna cancerpatienter som fick palonosetron 3 och 10 mikrog/kg som intravenösa bolusdoser.
|
|
Pediatriska cancerpatientera |
Vuxna cancerpatienterb |
||||||
|
|
<2 år |
2 till <6 år |
6 till <12 år |
12 till <17 år |
3,0 mikrog/kg |
10 mikrog/kg |
|
|
|
|
N=3 |
N=5 |
N=7 |
N=10 |
N=6 |
N=5 |
|
|
|
AUC0-∞, h·µg/l |
69,0 (49,5) |
103,5 (40,4) |
98,7 (47,7) |
124,5 (19,1) |
35,8 (20,9) |
81,8 (23,9) |
|
|
|
t½, timmar |
24,0 |
28 |
23,3 |
30,5 |
56,4 (5,81) |
49,8 (14,4) |
|
|
|
|
N=6 |
N=14 |
N=13 |
N=19 |
N=6 |
N=5 |
|
|
|
Clearance c, l/h/kg |
0,31 (34,7) |
0,23 (51,3) |
0,19 (46,8) |
0,16 (27,8) |
0,10 (0,04) |
0,13 (0,05) |
|
|
|
Distributionsvolym c, d, l/kg |
6,08 (36,5) |
5,29 (57,8) |
6,26 (40,0) |
6,20 (29,0) |
7,91 (2,53) |
9,56 (4,21) |
|
|
a Farmakokinetiska parametrar uttryckta som geometriska medelvärden (CV) utom för T½som är medianvärden.
b Farmakokinetiska parametrar uttryckta som aritmetiska medelvärden (SD)
c Clearance och distributionsvolym hos pediatriska patienter beräknades viktjusterade från de båda dosgrupperna 10 mikrog/kg och 20 mikrog/kg i kombination.Hos vuxna anges andra dosnivåer i kolumnrubriken.
d Vss rapporteras för pediatriska cancerpatienter, medan Vz rapporteras för vuxna cancerpatienter.
Nedsatt njurfunktion
Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkar inte signifikant palonosetrons farmakokinetiska parametrar. Gravt nedsatt njurfunktion minskar njurclearance, men totalclearance hos dessa patienter ligger nära värdet för friska försökspersoner. Ingen dosjustering behövs för patienter med njursvikt. Inga farmakokinetiska data föreligger för hemodialyspatienter.
Nedsatt leverfunktion
Nedsatt leverfunktion påverkar inte signifikant totalclearance för palonosetron jämfört med förhållandena hos friska försökspersoner. Även om den terminala eliminationshalveringstiden och den genomsnittliga systemiska exponeringen för palonosetron är ökad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, motiverar detta inte dosminskning.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
Icke-kliniska studier visar att palonosetron endast i mycket höga koncentrationer kan blockera de jonkanaler som är involverade i ventrikulär de- och repolarisering och förlänga aktionspotentialens duration.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Det finns endast begränsat med data från djurstudier avseende placentapassage (se avsnitt 4.6).
Palonosetron är inte mutagent. Höga doser av palonosetron (där varje dos gav upphov till minst 30 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa) som gavs dagligen i två år orsakade ökad frekvens av levertumörer, endokrina neoplasmer (i tyreoidea, hypofys, pankreas och binjuremärg) och hudtumörer hos råttor men inte hos möss. De bakomliggande mekanismerna är inte till fullo kända, men på grund av de höga doser som använts och eftersom palonosetron är avsett för användning vid enstaka tillfällen hos människa, anses dessa fynd sakna klinisk relevans.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Dinatriumedetat
Natriumcitrat
Citronsyramonohydrat
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Saltsyra (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel.
6.3 Hållbarhet
3 år
Efter att ampullen öppnats, använd innehållet omedelbart och kassera eventuell överbliven lösning.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Förpackningstyp och innehåll
Klar ampull av glas med kapacitet på 5 ml.
Finns i kartonger med 1, 5 och 10 ampuller.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Endast engångsanvändning, eventuell överbliven lösning skall kasseras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
MACURE PHARMA ApS
Hejrevej 39
2400 Köpenhamn NV
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
52850
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2016-08-11
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-08-11