Produktresumé

Pergotime 50 mg tabletter

1 tablett innehåller 50 mg klomifencitrat.

Hjälpämne: 58 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

Vit, rund tablett med skåra och märkt med ”S”.

Infertilitet eller subfertilitet på grund av hypotalamisk-hypofysär dysfunktion.

1 tablett à 50 mg dagligen i 5 dagar. Om patienten har blödningar startas behandlingen på eller omkring femte cykeldagen och i annat fall när som helst.

Om ovulation inte synes ha inträffat efter första behandlingskuren, ges vid nästa kur 2 tabletter à 50 mg dagligen i 5 dagar. Denna startas tidigast 1 månad efter den första. Högsta dagliga dos med klomifen är 100 mg i 5 sammanhängande dagar i maximalt 6 cykler. Ytterligare ökning av dos ska inte ske. De flesta patienter, som svarar på behandlingen, gör detta redan under första kuren.

Tre kurer anses som ett adekvat behandlingsförsök. Om ovulatorisk blödning inte då har inträffat, bör diagnosens riktighet på nytt övervägas. För att få regelbunden ovulation, bör kurerna startas på samma cykeldag, dvs ungefär den femte.

Det är väsentligt att poängtera betydelsen av att coitus sker vid för konception gynnsam tidpunkt. Om inte konception skett efter tre ovulatoriska cykler, bör inte ytterligare kurer försökas.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Graviditet och amning.

Leversjukdom eller anamnes på nedsatt leverfunktion, onormala blödningar från livmodern av okänt ursprung, cancer i reproduktionsorganen.

Ovarialcysta som inte beror på polycystiskt ovariesyndrom.

Endometrios.

Förekomst av koagulationssjukdom eller tromboflebit.

Sviktande ovarialfunktion.

Hyperprolaktinemi.

Okontrollerad sköldkörtel- eller binjuredysfunktion. Tumörer i hypotalamus och hypofysen.

Förekomst av synstörningar vid tidigare behandling med klomifen.

Fullständig gynekologisk undersökning ska utföras innan behandlingen påbörjas. Vid onormala blödningar ska nödvändiga diagnostiska åtgärder vidtagas.

Inför behandling ska det konstateras att mannen har adekvat spermieproduktion. Det är också viktigt att utesluta att patienten är gravid. I farmakologiska studier har det observerats en elimineringstid upp till en månad efter en engångsdos av klomifencitrat. Dessa data antyder att kvinnor, som blir gravida under menstruationscykeln vid behandling med klomifencitrat, kan ha kvar läkemedel i kroppen i början av graviditeten. Patienterna bör informeras om detta. Exakt exponering är inte känt. Det är inte heller känt om denna exponering är associerad med genotoxiska effekter på fostret (se avsnitt 4.6).

En ovarialcysta kan tillväxa av klomifen och därför är det viktigt att inför varje behandlingscykel utesluta förekomst av ovarialcysta.

För att minska risken för ovarialförstoring som ibland uppstår vid behandling med Pergotime, ska den lägsta dos som förväntas ge god effekt användas.

Patienter med polycystiskt ovariesyndrom ska starta med den lägsta rekommenderade dosen och den kortaste behandlingstiden vid första behandlingscykeln.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) har rapporterats förekomma bland patienter som får klomifen för ovulationsinduktion. Patienter som får Pergotime bör uppmanas att genast rapportera eventuella smärtor i underlivet. En undersökning ska göras för att bedöma om en förstoring av ovarierna har inträffat. Incidensen av kliniskt signifikant hyperstimulering (OHSS) med rekommenderad dosering är låg. En onormal ovarialförstoring kan nödvändiggöra en dosmodifiering.

Maximal förstoring av ovarierna inträffar inte förrän flera dagar efter utsättande av Pergotime. Ovarialförstoringen och cystbildningen brukar försvinna spontant några dagar eller veckor efter utsättande av Pergotime. Ny kur med Pergotime ska inte startas förrän ovarierna återgått till normal storlek och behandlingen ska då genomföras med lägre dosering.

Det har rapporterats om ett samband mellan ovarialcancer och infertilitetsbehandling. Infertilitet är i sig dock en primär riskfaktor. Det är inte känt huruvida klomifen ökar risken för ovarialcancer. Publicerade studier visar motstridiga resultat men det finns inga entydiga bevis för att klomifen ökar risken för ovarialcancer.

Risken för flerbörd ökar. Patienten bör informeras om detta och om eventuella risker i samband med flerbörd.

Kvinnor som tidigare haft någon sjukdom i äggledarna riskerar att drabbas av utomkvedshavandeskap oavsett om graviditet uppkommit genom spontan konception eller genom infertilitetsbehandling. Vissa studier tyder på att klomifen kan öka förekomsten av utomkvedshavandeskap. I en fall-kontroll studie där ägglossning inducerades med klomifen eller injektion av gonadotropin såg man att risken för utomkvedshavandeskap ökade 4 gånger. Övervakning med ultraljud rekommenderas därför i tidig graviditet.

Effekt av behandlingen kan inte förväntas om ovulationsstörningen orsakas av rubbningar i andra organ, t ex sköldkörteln eller binjurarna.

Leverpåverkan med eller utan kliniska symtom har rapporterats vid användning av klomifencitrat, vanligtvis i samband med ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Detta syndrom och/eller tidigare leversjukdom kan vara predisponerande faktorer för att utveckla leverdysfunktion. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig användning av Pergotime och läkemedel som kan påverka leverfunktionen samt även hos patienter som har anamnes på nedsatt leverfunktion.

Dimsyn och andra synstörningar kan förekomma. Om sådana symtom förekommer ska behandlingen avbrytas och en komplett oftalmologisk undersökning ska utföras.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Samtidig användning av koriogonadotropiner ökar risken för OHSS och flerbörd markant.

Graviditet

Pergotime är kontraindicerat under graviditet. Inga långtidsstudier på djur har utförts för att utvärdera den carcinogena risken av klomifen. In vitro och in vivo genotoxicitetstester på råttor visade genotoxisk effekt (se avsnitt 5.3). Utifrån den begränsade tillgängliga data på människor, finns det inga bevis för ökad risk för medfödda missbildningar associerade med behandling med klomifen.

Amning

Pergotime är kontraindicerat under amning. Det är okänt om Pergotime utsöndras i bröstmjölk.

Fertilitet

Pergotime är indicerat för användning vid infertilitet (se avsnitt 4.1).

Biverkningar såsom yrsel och trötthet kan förekomma. Under dessa förhållanden kan reaktionsförmågan och omdömesförmågan minska och detta bör observeras t ex vid bilkörning och precisionsbetonat arbete. Patienten bör informeras om att synstörningar kan förekomma och detta innebär en risk vid dessa aktiviteter.

I rekommenderade doser tolereras Pergotime i allmänhet väl. Biverkningarna är vanligtvis lindriga och övergående och försvinner omedelbart efter att behandlingen avslutats. Förekomst av och svårighetsgrad hos biverkningarna verkar vara relaterade till dos och behandlingslängd.

Biverkningar som observerats vid användning av Pergotime i en klinisk studiepopulation presenteras nedan enligt MedDRAs klassificering. Mycket sällsynta ≤1/10 000; sällsynta1/10 000, ≤1/1 000; mindre vanliga 1/1 000, ≤1/100; vanliga1/100, ≤1/10; mycket vanliga 1/10.

Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga (1/10)	Blodvallningar
	Sällsynta (1/10 000, ≤1/1000)	Tromboemboliska komplikationer
Metabolism och nutrition	Ingen känd frekvens	Hypertriglyceridemi
Psykiska störningar	Vanliga (1/100, ≤1/10)	Nervositet, insomnia
	Mindre vanliga (1/1000, ≤1/100)	Depression, humörsvängningar
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga (1/100, ≤1/10)	Huvudvärk, yrsel
	Sällsynta(1/10 000, ≤1/1000)	Konvulsioner; patienter som har haft anfall kan vara predisponerade.
Ögon	Vanliga (1/100, ≤1/10)	Synstörningar
Magtarm-kanalen	Vanliga (1/100, ≤1/10) Ingen känd frekvens	Illamående, kräkningar Akut pankreatit
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga (1/1000, ≤1/100)	Urtikaria och allergisk dermatit, reversibelt håravfall
Reproduktions-organ och bröstkörtel	Mycket vanliga (1/10)	Ovarialförstoring.
	Vanliga (1/100, ≤1/10)	Buksmärtor. Onormal uterusblödning. Cystor som kan ge komplikation i form av adnextorsion. Ömmande bröst.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Vanliga (1/100, ≤1/10) Mindre vanliga (1/1000, ≤1/100)	Obehag/svullnad/uppblåshet i buken. Viktökning. Trötthet

Biverkningar observerade efter att läkemedlet börjat marknadsföras (okänd frekvens):

Organklass	Okänd frekvens
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Ovarialcancer har observerats efter läkemedelsbehandling av infertilitet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Doser över 100 mg per dag i fem dagar har associerats med en högre biverkningsfrekvens.

Ventrikeltömning och kol kan övervägas vid nyligen intagen massiv överdos. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: Ovulationsstimulerande medel, ATC-kod: G03GB02.

Klomifen är en icke-steroid förening som stimulerar produktionen av hypofysära gonadotropiner, sannolikt genom att blockera östrogenreceptorer i hypothalamus och hypofysen.

Endast begränsade data på farmakokinetiken av klomifencitrat är tillgänglig. Klomifencitrat består av två isomerer; Z-isomeren och E-isomeren (i ett ungefärligt förhållande 2:3). Båda isomererna har sin egen karaktäristiska farmakokinetiska profil och det är inte helt klart vilken av enantiomererna som är viktigast för den farmakologiska effekten.

Klomifen absorberas väl från magtarmkanalen efter oral administrering. Tiden till maximal plasmakoncentration (T_max) nås tidigare för E-isomeren (cirka 3 timmar) jämfört med cirka 6 timmar för Z-isomeren. Den maximala plasmakoncentration C_max för E-isomeren är lägre än C_max för Z-isomeren. Inverkan av föda på absorptionen har ej utvärderats. CYP2D6 har rapporterats vara ansvarig för metabolismen av E-isomeren baserat på in vitro data.

Halveringstiden för klomifen har rapporterats vara cirka 5-7 dagar men eliminationen av Z-isomeren är långsammare än eliminationen av E-isomeren. Klomifen och dess metaboliter utsöndras långsamt främst via gallan med feces. Z-isomeren är därför fortfarande detekterbar i feces efter 1 månad. Den långa halveringstiden kan huvudsakligen bero på t.ex. en enterohepatisk cirkulation och ackumulering i fettvävnader. Aktiva metaboliter med lång halveringstid kan också bildas. På grund av den långa halveringstiden kan eventuellt en ackumulering uppstå hos patienter som behandlas under lång tid. Preliminära data från ett fåtal individer indikerar att fetma kan minska exponeringen av Z-klomifen hos överviktiga patienter med polycystiska ovarier.

I försök på dräktiga djur som givits klomifen i höga doser, har hållpunkter för ökad missbildning (t ex skelettförändringar, katarakter, hydrocefalus) och fosterdöd framkommit.

Vid genotoxiska tester in vivo på råttor för undersökning av mikrokärnbildning i benmärgen efter administrering av klomifencitrat oralt en gång dagligen i 3 sammanhängande dagar, påvisades genotoxisk effekt vid doser på 31, 6 mg/kg.

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykolat

Majsstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Ej relevant

5 år

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Kartong med 5 tabletter i blisterförpackning.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

Merck AB

Box 3033

169 03 Solna

10 234

1985-06-13/2006-07-01

2016-02-25