Information för alternativet: Politrate 22,5 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Depotsuspension, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Politrate 3,75 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Depotsuspension
2. Politrate 22,5 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Depotsuspension

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Politrate 22,5 mg pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 22,5 mg leuprorelinacetat (motsvarande 21,42 mg leuprorelinbas).

1 ml utspädd suspension innehåller 11,25 mg leuprorelinacetat.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje injektionsflaska innehåller 1,6 till 2,7 mg (<1 mmol) natrium (som karmellosnatrium).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, depotsuspension.

Pulver: vitt till benvitt pulver.

Vätska: klar, färglös och lösning utan partiklar (pH 5,0–7,0).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Politrate är avsett för palliativ behandling av hormonberoende avancerad prostatacancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vanlig rekommenderad dos av Politrate är 22,5 mg given som en tre månaders depotinjektion och administrerad som en enkel intramuskulär injektion var tredje månad.

Politrate måste administreras under överseende av hälso- och sjukvårdspersonal med tillräcklig kunskap för att övervaka och värdera behandlingssvaret.

Dosen av Politrate 22,5 mg, som möjliggör en kontinuerlig frisättning av leuprorelinacetat under tre månader, är införlivad i en depotberedning. Det frystorkade pulvret ska beredas och administreras som en enstaka intramuskulär injektion var tredje månad. Intraarteriell eller intravenös administrering ska undvikas. Injektionsflaskan med Politrate mikrosfärpulver ska beredas omedelbart före administrering som en intramuskulär injektion. Som med andra läkemedel som regelbundet ges som injektion ska injektionsstället periodvis varieras.

Behandling med Politrate ska inte avbrytas vid remission eller förbättring.

Svar på behandling med Politrate ska övervakas genom periodvis mätning av serumnivåer av testosteron samt prostataspecifikt antigen (PSA). Kliniska studier har visat att testosteronhalterna ökade under behandlingens 4 första dagar hos de flesta patienter där orkidektomi inte utförts. De minskade sedan och uppnådde kastrationsnivåer inom 3‑4 veckor. När de uppnåtts, upprätthölls kastrationsvåerna (definierat som testosteronkoncentration lägre än eller lika med 0,5 ng/ml) så länge läkemedelsbehandlingen pågick.

Om patientens svar tycks vara suboptimalt bör man fastställa att testosteronnivåerna i serum har uppnåtts eller bibehålls på kastrationsnivå. En övergående ökning av sura fosfatasnivåer kan ibland förekomma i början av behandlingsperioden men återgår vanligtvis till normala eller nästan normala värden vid fjärde behandlingsveckan.

Behandlingstid

Politrate ska administreras var tredje månad som intramuskulär injektion.

I regel innebär behandling av avancerad prostatacancer med Politrate behandling över lång tid och behandlingen ska inte avbrytas vid remission eller förbättring.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Politrate för barn har ännu inte fastställts. Politrate rekommenderas därför inte till barn eller ungdomar förrän uppgifter om säkerhet och effekt blir tillgängliga.

Njur-/leverinsufficiens

Politrates farmakokinetik hos patienter med nedsatt lever- och njurfunktion har inte fastställts.

Äldre

I den kliniska studien av Politrate 22,5 mg var medelåldern för de patienter som undersöktes 71,0 ± 9,02 år. Märkningen återspeglar därför farmakokinetiken, effekten och säkerheten för Politrate i denna patientgrupp.

Administreringssätt

Politrate får endast ges intramuskulärt. Det får inte administreras på något annat sätt. Om det av misstag administrerats subkutant ska patienten övervakas noggrant eftersom det inte finns uppgifter tillgängliga om andra administreringsvägar förutom den intramuskulära för Politrate. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, analoger av luteiniserande hormonutsöndrande hormon (LHRH) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Rapporter om anafylaktiska reaktioner mot syntetiska LHRH eller LHRH-agonistanaloger har rapporterats i den medicinska litteraturen.

Tidigare orkidektomi

Politrate får inte användas som enda behandling hos patienter med prostatacancer och med tecken på ryggmärgskompression eller spinala metastaser.

Politrate är inte indicerat för användning hos kvinnor.

Politrate är inte indicerat för användning hos barn.

4.4 Varningar och försiktighet

Under de inledande skedena av behandlingen med Politrate kan en övergående ökning av koncentrationen testosteron förekomma, vilket också sker under behandling med andra LHRH-agonister. I en del fall kan detta vara förenat med en ”uppblossning” eller exacerbation av tumörtillväxten och tillfälligt ge svårare prostatacancersymtom. Dessa symtom avtar i allmänhet då behandlingen fortsätter. ”Uppblossningen” kan i en del fall ta sig uttryck som systemiska eller neurologiska symtom (dvs. skelettsmärta). Fall av testikelatrofi och gynekomasti har även beskrivits med andra LHRH-agonister.

Behandlingen ska omedelbart avbrytas om patienten visar tecken eller symtom på anafylaxi/anafylaktisk reaktion (dyspné, astma, rinit, angioneurotiskt ödem eller glottis, hypotension, urtikaria, utslag, klåda eller interstitiell pneumonit). Patienterna bör informeras innan behandlingen inleds och underrättas att avbryta behandlingen och rådfråga läkaren om några av de ovannämnda symtomen uppträder. Patienter som har haft en överkänslighetsreaktion mot leuprolid ska övervakas noggrant och inte på nytt utsättas för Politrate.

Hos patienter som behandlas med leuprorelinacetat har isolerade fall av urinvägsförträngning (med eller utan hematuri) och ryggmärgskompression eller metastaserande ryggkotslesioner observerats. Detta kan bidra till förlamning med eller utan livshotande komplikationer. Patienter med risk för urinvägsförträngning, ryggmärgskompression eller metastaserande ryggkotslesioner ska observeras noggrant och ingående övervakas under de första behandlingsveckorna. För dessa patienter ska en profylaktisk behandling med antiandrogener övervägas.

Om urologiska eller neurologiska komplikationer uppstår ska dessa behandlas med lämpliga specifika åtgärder.

Det föreligger en ökad risk för depressionsanfall (som kan vara allvarligt) hos patienter som behandlas med GnRH-agonister som t.ex. leuprolidacetat. Patienterna ska informeras därom och om symtom uppträder behandlas på lämpligt sätt.

Hos män som har genomgått orkidektomi eller som har behandlats med en LHRH-agonist har en minskad bentäthet rapporterats i den medicinska litteraturen. Tillägg av en antiandrogenbehandling ger minskad benförlusten men risken för andra biverkningar som t.ex. koagulationsrubbningar och ödem ökar. Om en antiandrogen används under en längre tid ska vederbörlig uppmärksamhet ägnas kontraindikationerna och försiktighetsåtgärderna som är förknippade med långvarig användning. Patienter med risk för eller med osteoporos i anamnesen ska observeras noggrant och ingående övervakas under behandlingen med leuprorelinacetat (se avsnitt 4.8).

Leversvikt och gulsot med förhöjda leverenzymvärden har rapporterats vid användning av leuprorelinacetat. Noggrann övervakning ska därför ske och lämpliga åtgärder vidtas vid behov.

Svar på behandling med Politrate ska övervakas med kliniska parametrar och med periodvis mätning av serumnivåer av testosteron och PSA.

Patienterna kan uppleva metabola förändringar (t.ex. glukosintolerans eller en försämring av befintlig diabetes), hypertension, viktförändringar och kardiovaskulära sjukdomar. Som förväntat i denna läkemedelsgrupp kan utveckling och förvärrande av diabetes förekomma och därför bör diabetespatienters blodsocker övervakas oftare under behandlingen med Politrate. Patienter med en hög risk för metabola eller kardiovaskulära sjukdomar ska noggrant utvärderas innan behandlingen inleds och stå under lämplig övervakning under androgendeprivationsbehandlingen. Behandling med leuprorelinacetat resulterar i hämning av hypofysgonadsystemet. Resultaten från diagnostiska prover av hypofysens gonadotropa och gonadala funktioner utförda under och efter behandlingen med leuprorelinacetat kan påverkas.

Ökad protrombintid har rapporterats hos patienter som behandlas med leuprorelinacetat. Leuprolidacetat ska användas med försiktighet hos patienter med känd blödningssjukdom, trombocytopeni eller som behandlas med antikoagulantia.

Krampanfall har rapporterats vid administrering av leuprorelinacetat. Dessa fall observerades hos patienter med krampanfall, epilepsi, cerebrovaskulär sjukdom, anomalier eller tumörer i centrala nervsystemet i anamnesen och hos patienter som fick samtidig behandling med läkemedel som har associerats med krampanfall, t.ex. bupropion och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Krampanfall har även rapporterats hos patienter utan de sjukdomstillstånd som nämnts här ovan.

Leuprolidacetat ska användas med försiktighet vid kardiovaskulär sjukdom (inklusive hjärtsvikt), tromboembolism, ödem, depression och hypofysapoplexi.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med Politrate påbörjas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med leuprorelinacetat. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner förväntas dock inte eftersom leuprorelinacetat är en peptid som huvudsakligen bryts ned av peptidas och inte av cytokrom P-450-enzymer såsom har observerats i specifika studier, och läkemedlet endast till cirka 46 % är bundet till plasmaproteiner.

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Politrate med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Politrate är inte avsett för behandling av gravida kvinnor.

Leuprolidacetatinjektion kan orsaka skada på foster om den ges till en gravid kvinna.

Missfall kan därför förekomma om läkemedlet administreras under graviditet.

Amning

Politrate ska inte användas av kvinnor som ammar.

Fertilitet

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga specifika studier på Politrates förmåga att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Förmågan att framföra fordon och använda maskiner kan dock försämras på grund av synstörningar och yrsel.

4.8 Biverkningar

Politrates säkerhetsprofil är baserad på resultat från en klinisk prövning i fas III bland patienter med prostatacancer som behandlades med två intramuskulära doser administrerade med tre månaders mellanrum och följdes upp efter en sammanlagd period på 6 månader. De flesta behandlingsrelaterade biverkningar som har rapporterats beror huvudsakligen på den specifika farmakologiska verkningsmekanismen hos leuprorelinacetat som vanligtvis associeras med testosteronhämmande behandlig.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av Politrate är värmevallningar, trötthet, asteni, hyperhidros, illamående och skelettsmärta.

Följande biverkningar från kliniska prövningar presenteras nedan enligt organsystem och efter fallande frekvens (mycket vanliga: ≥1/10; vanliga: ≥1/100, <1/10; mindre vanliga: 1/1 000, <1/100; sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta <1/10 000).

Tabell 1. Antal och frekvens biverkningar under behandlingen med Politrate 22,5 mg

Kategori
Organklass
Frekvens	FT
Metabolism och nutrition
Vanliga	Minskad aptit
Mindre vanliga	Hyperkolesterolemi
Psykiska störningar
Vanliga	Sömnlöshet, minskad libido. Långtidsanvändning: humörförändringar, depression
Mindre vanliga	Sömnstörningar, känslomässiga störningar, ångest, ilska. Korttidsanvändning: humörförändringar, depression
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Yrsel
Mindre vanliga	Dysgeusi, myrkrypningar, huvudvärk, letargi
Ögon
Mindre vanliga	Dimsyn
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga Ingen känd frekvens	Pleurit Pneumonit, interstitiell lungsjukdom
Öron och balansorgan
Mindre vanliga	Tinnitus
Blodkärl
Mycket vanliga	Värmevallningar
Vanliga	Värmevallningar
Magtarmkanalen
Vanliga	Illamående, diarré
Mindre vanliga	Buksmärta i nedre delen, förstoppning
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Hyperhidros, pruritus, kallsvettning
Mindre vanliga	Knottror, hudutslag, generaliserad klåda, nattsvettning
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Skelettsmärta, artralgi
Mindre vanliga	Ryggsmärta, muskuloskeletal smärta, halssmärta
Njurar och urinvägar
Vanliga	Pollakisuri, nokturi, smärta i urinvägar, minskat urinflöde
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Vanliga	Erektil dysfunktion
Mindre vanliga	Smärta i bröstvårtor, testikelatrofi, testikelsjukdom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Trötthet, asteni, smärta, lokala biverkningar (se tabell 2)
Mindre vanliga	Värmekänsla, hyperhidros
Undersökningar
Vanliga	Förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, förhöjda triglycerider i blodet, förhöjt kreatininfosfokinas i blodet, förhöjt blodsocker
Mindre vanliga	Förhöjt kalium i blodet, förhöjt kreatin i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, minskat kalium i blodet, förhöjt kalium i blodet, förhöjt blodurea, QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och 4.5), förkortat EKG, T-vågsinversion, förhöjt gamma-glutamyltransferas, minskad glomerulär filtrationshastighet, minskad hematokrit, onormalt hematologitest, minskat hemoglobin, ökad genomsnittlig cellvolym, minskat antal röda blodkroppar, förhöjd residualvolym urin

Vad gäller svårighetsgrad var 84,7 % av alla behandlingsrelaterade biverkningar lindriga eller måttliga. Den oftast rappororterade biverkningen var värmevallningar (77,3 %), 57,7 % av värmevallningar rapporterades som lindriga och 17,2 % som måttliga. Fem fall av värmevallningar (3,1 %) rapporterades som svåra.

Totalt 38 lokala biverkningar vid injektionsst'llet rapporterades av 24 patienter (14,7 %) under studien.

Lokala biverkningar rapporterade efter injektion av Politrate 22,5 mg är snarlika de som förknippas med liknande läkemedel som administreras via intramuskulär injektion. Smärta, erytem, förhårdnad vid injektionsstället var de som oftast rapporterades. Mindre vanligt rapporterade biverkningar var obehag, urtikaria, värmekänsla, smärta, artralgi, muskuloskeletal smärta och blödning vid injektionsstället (tabell 2).

Tabell 2. Antal patienter med lokala biverkningar under behandlingen med Politrate 22,5 mg

Primär organklass (SOC)* FT: Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Patienter med relaterade lokala biverkningar (LAR)
	%
Mycket vanliga
Smärta vid injektions­stället	10,4
Vanliga
Erytem vid injektionsstället	3,1
Förhårdnad vid injektions­stället	2,5
Mindre vanliga
Obehag vid injektionsstället	0,6
Urtikaria vid injektionsstället	0,6
Värmekänsla vid injektionsstället	0,6
Blödning vid injektions­stället	0,6
Artralgi	0,6
Muskuloskeletal smärta	0,6
Smärta vid injektionsstället	0,6

*Patienterna kan ingå i mer än en kategori; LAR: local adverse reaction; SOC: System Organ Class.

Dessa biverkningar rapporterades alla som icke allvarliga och som av lindriga till måttlig svårighetsgrad. Ingen patient avbröt behandlingen på grund av lokala biverkningar.

Andra biverkningar som har rapporterats förekomma vid behandling med leuprolinacetat inkluderar:

perifert ödem lungemboli, palpitationer, myalgi, muskelsvaghet, frossa, perifer yrsel, hudutslag, amnesi, synstörningar och onornala hudförnimmelser. Infarkt i tidigare förekommande hypofysadenom har i sällsynta fall rapporterats efter administrering av både kort- och långverkande LHRH-agonister. Det har förekommit sällsynta rapporter om trombocytopeni och leukopeni. Förändring i glukostoleransen har rapporterats.

Förändrad bentäthet

Hos män som har genomgått orkidektomi eller som har behandlats med LHRH-agonister har en minskad bentäthet rapporterats i den medicinska litteraturen. Ökade tecken på osteoporos kan förväntas efter långtidsbehandling med leuprorelin. Beträffande den ökade risken för frakturer på grund av osteoporos (se avsnitt 4.4).

Exacerbation av tecken och symtom på sjukdomen

Behandling med leuprolinacetat kan orsaka exacerbation av tecken och symtom på sjukdomen under de första veckorna av behandlingen Om tillstånd såsom ryggkotsmetastaser och/eller urinvägsförträngning eller hematuri förvärras kan neurologiska besvär såsom svaghet och/eller parestesi i de nedre extremiteterna eller försämring av symtom i urinvägar förekomma.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen klinisk erfarenhet av effekterna av en akut överdos av Politrate eller leuprorelinacetat. I kliniska prövningar med dagligt subkutant leuprorelinacetat hos patienter med prostatacancer orsakade doser på upp till 20 mg/dag i upp till två år inga biverkningar som avvek från dem som observerades med dosen 1 mg/dag.

I djurstudier resulterade doser på upp till 500 gånger den rekommenderade humana dosen i dyspné, minskad aktivitet och lokal irritation vid injektionsstället. Vid fall av överdosering bör patienten övervakas noggrant och behandlingen ska vara symptomatisk och understödjande.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrinterapi. Hormoner, gonadotropinfrisättande hormonanaloger ATC-kod: L02AE02.

Leuprorelinacetatets kemiska namn är 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyletylamid

Leuprorelinacetat är inaktivt när det ges oralt på grund av svag membranpermeabilitet och en nästan fullständig inaktivering sker genom proteolytiska enzymer i tarmen.

Leuprorelinacetat har potenta LHRH-agonistiska egenskaper vid kortvarig och intermittent behandling. Vid kontinuerlig administrering med jämnt flöde kan dock LHRH-analoger förstärka hämningen av gonadotropinutsöndring och hämma den testikulära steroidogenesen.

Vid bindning vid hypofysens LHRH-receptorer producerar leuprorelinacetat en initial ökning av cirkulerande nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), vilket leder till en akut ökning av testosteron- och dihydrotestosteronnivåerna. Inom fem till åtta dagar efter läkemedelsadministrering orsakar dock LHRH-analoger en desensibilisering av LHRH-receptorkomplexet och/eller nedreglering av adenohypofysen. På grund av att det finns färre receptorer på cellytan, minskar den cellulära stimuleringen och mindre gonadotropin syntetiseras och insöndras. Efter flera veckors LHRH-agonistbehandling är LH- och FSH-sekretionen till slut hämmad. Som ett resultat slutar Leydig-cellerna i testis att producera testosteron och serumkoncentrationen av testosteron sjunker till en kastratiosnnivå (mindre än 0,5 ng/ml) inom två till fyra veckor efter behandlingsstart.

I en öppen, multicenter, klinisk studie med flera doser av Politrate 22,5 mg, inskrevs 163 patienter med prostatacancer. Syftet var att bestämma effekt och säkerhet med Politrate när det ges till patienter med prostatacancer som inte kunde dra nytta av androgen deprivationsbehandling. Politrate administrerades intramuskulärt vid två doseringstillfällen med tre månaders mellanrum.

Testosteronvärdena kontrollerades under olika dagar i 168 dagar. Testosteronprovtagning schemalagdes dag 0 (timme 1 och timme 4), 2, 14, 28, 56, 84 före dosering, 84 (timme 1 och timme 4), 86, 112 och 168. Primärt effektmått definierades som testosteronvärden ≤ 50 ng/ml och inga saknade data analyserade dag 28, 84 och 168. Om patienters testosteron översteg 0,5 ng/ml eller om testosterondata saknades för någon av nyckeltidpunkterna (dvs. dag 28, 84 och 168) klassificerades patienterna som misslyckade, såvida inte saknade data berodde på en händelse ej relaterad till studieläkemedlet (t.ex. dödsfall). Mer specifikt, om data saknades vid någon av de kritiska tidpunkterna (Dag 28, 84 och 168) till följd av en biverkan relaterad till studieläkemedlet eller behandlingen, så klassificerades patienten som misslyckad. Efter den första injektionen ökade genomsnittliga testosteronvärdena snabbt från baslinjevärden (4,09±1,79 ng/ml) och uppnådde maximala värden (C_max) på 6,33±3,40 ng/ml på den andra dagen. Efter maximum sjönk testosteronvärdena och vid dag 28 hade 98,8 % (159/161) av de utvärderbara patienterna uppnått medicinsk kastrering (definierad som testosteron mindre än 0,5 ng/ml). Vid den här tidpunkten hade dessutom 77,0 % av patienterna uppnått det stramare kriteriet testosteron ≤ 0,2 ng/ml. (bild 1). Dag 168 hade 99,4 % av utvärderbara patienter (150/151) testosteronvärden under 0,5 ng/ml, och 90,7 % hade värden under ≤ 0,2 ng/ml.

Enligt det primära effektmåttets definition var andelen patienter som upprätthöll kastrering under studien 98,1 % (158/161).

Bild 1. Medelvärde (±SD) för plasmatestosteron under behandling med två intramuskulära injektioner av Politrate 22,5 mg med 3 månaders mellanrum

Resultat från en känslighetsanalys av antingen enstaka testosteronvärden utanför gränsvärdet eller saknade data som misslyckanden, visade kastrationsfrekvenser på omkring eller över 92 % vid varje tidpunkt (dag 28, 97,5 % [157/161]; dag 56, 93,2 % [150/161]; dag 84_{före dos,}96,9 % [156/161]; dag 84_{1 timme efter dos}91,9 % [148/161]; dag 84_{4 timme efter dos}91,9 % [148/161]; dag 86 93,8 % [151/161]; dag 112 92,5 % [149/161] och dag 168 93,2 % [150/161]).

Frekvensen av uteliggande värden strax efter det andra administrationstillfället var 6,8 % och frekvensen för genombrott av testosteron var 6,2 % (10/161). Inget av de övergående uteliggande värdena förknippades med LH-ökning, kliniska symtom eller PSA-stegring.

Inga läkemedelsrelaterade biverkningar som antyder en klinisk testosteronuppblossning (urinretention, ryggmärgskompression eller exacerbation av bensmärta) rapporterades hos patienter som visade genombrottseffekt av testosteron.

Sekundära effektmått inkluderade bestämningen av serum LH-, FSH- och PSA-koncentrationer. Vid dag 14 efter första injektionen av Politrate hade genomsnittliga serumnivåer av LH och FSH sjunkit under baslinjekoncentrationerna. Koncentrationerna förblev under baslinjevärdena från dag 28 till studiens slut. Under behandlingen sjönk median-PSA i serum gradvis (första månaden) och förblev sedan konstant under baslinjenivån till slutet av studien. Som förväntat sågs dock stor variation mellan individernas PSA-koncentrationer genom hela studien.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter två injektioner av Politrate med tre månaders mellanrum var maximal plasmakoncentration leuprorelinacetat, i en provgrupp med prostatacancerpatienter (N=12), snarlika för de två behandlingsscyklerna. Efter den första administreringen (dag 0‑84) var C_max 46,79±18,008 pg/ml. Genomsnittlig tid för att uppnå C_max(T_max ) var 0,07 dagar motsvarande 1,68 tim (intervall 1,008‑4,08 tim).

Distribution

Inga distributionsstudier har utförts med Politrate. Hos friska manliga frivilliga var emellertid medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state för leuprorelinacetat efter en 1,0 mg bolusdos intravenöst (IV) 27 l. Bindning till humana plasmaproteiner in vitrovar mellan 43 % och 49 %.

Eliminering

Inga läkemedelsutsöndringsstudier har utförts med Politrate.

Leuprorelin förväntas metaboliseras till mindre inaktiva peptider vilka kan utsöndras eller kataboliseras vidare.

Hos friska manliga frivilliga visade emellertid en 1,0 mg bolus leuprorelinacetat som administrerades intravenöst att medelvärdet för systemisk clearance var 7,6 l/h med en terminal halveringstid på ungefär 3 timmar baserad på en två-kompartment modell.

Efter administrering av leuprorelinacetat till 3 patienter återvanns emellertid mindre än 5 % av dosen som moder- och M-I-metabolit i urin.

Särskilda patientgrupper

Njur-/leverinsufficiens

Läkemedlets farmakokinetik hos patienter med nedsatt lever- och njurfunktion har inte fastställts.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Som förväntat av läkemedlets kända farmakologiska egenskaper, visade icke-kliniska studier effekter på reproduktionssystemet som var reversibla. I reproduktionstoxicitetsstudier visade leuprorelinacetat inga tecken på teratogenicitet. Embryotoxicitet/-dödlighet observerades emellertid hos kaniner.

Karcinogenicitetsstudier utförda på råttor med leuprorelinacetat administrerat subkutant (0,6 till 4 mg/kg/dag) visade en dosrelaterad ökning av hypofysadenom. Dessutom observerades en signifikant men inte dosrelaterad ökning av ö-cellsadenom i bukspottskörtels hos honor och testikulära interstitialcellsadenom hos hanar och den högsta incidensen observerades i lågdosgruppen. Administrering av leuprorelinacetat resulterade i en hämning av tillväxten av vissa hormonberoende tumörer (prostatatumörer hos Noble och Dunning hanråttor och DMBA-inducerade brösttumörer hos honråttor). Inga sådana effekter observerades i karcinogenicitetsstudier som utförts på möss. Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med Politrate.

Studier med leuprorelinacetat visade att produkten inte var mutagen i en rad in vitro-och in vivo-prövningar. Inga mutagenicitetsstudier har utförts med Politrate.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Hjälpämnen i det frystorkade pulvret (injektionsflaska):

Polysorbat 80

Mannitol (E 421)

Karmellosnatrium (E 466)

Trietylcitrat

Poly(mjölksyra) (PLA)

Hjälpämnen i vätskan (förfylld spruta):

Mannitol (E 421)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Ingen annan vätska än den sterila vätska som medföljer Politrate får användas för att bereda Politrate-pulvret.

Oöppnad: 3 år.

Efter beredning med vätskan ska suspensionen administreras omedelbart.

Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.

En sats innehåller:

Administreringssätt

Injektionsflaskan med Politrate mikrosfärpulver ska beredas omedelbart före administrering som en intramuskulär injektion. Säkerställ att beredningstekniken är aseptisk.

Det färdigställda läkemedlet är en suspension med mjölkvit färg. Ingen annan vätska kan användas för att rekonstituera Politrate.

Bered Politrate enligt följande instruktioner.

1		2		3
Avlägsna det blå locket från injektionsflaskan		Fäst adaptersystemet (i lila) på injektionsflaskan till ett “klickande” ljud hörs		Fäst det vita fingergreppet på sprutan med spädningsvätskan. Avlägsna gummilocket från sprutan och fäst det på adaptersystemet.

4		5		6
Medan sprutan och injektionsflaskan hålls stadigt fästa i varandra i upprätt ställning, tryck långsamt in kolven för att föra över all lösningsvätska i injektionsflaskan.		Medan sprutan ännu är fäst i injektionsflaskan, skaka den försiktigt i ungefär en minut tills en jämn mjölkvit suspension har uppnåtts		Vänd systemet upp och ner och dra försiktigt ut kolven för att dra upp det återupplösta läkemedlet från injektionsflaskan, in i sprutan

7		8
Lösgör sprutan och nålen från adaptersystemet genom att vrida den övre delen av adaptern moturs. Läkemedlet är redo att användas.		Rengör injektionsstället med en spritsudd och låt huden torka. Injicera injektionsvätskan intramuskulärt i den övre kvadranten av gluteus.

Läkemedlet kan bilda en kaka eller klumpa ihop sig på injektionsflaskans väggar. Detta är normalt. När läkemedlet tillverkas fylls injektionsflaskan med överskottsprodukt för att försäkra att en slutlig dos på 22,5 mg leuprorelinacetat administreras.

Läkemedlet är avsett för en enstaka injektion. All återstående lösning ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

GP-PHARM

Pol. Ind. Els Vinyets – Els Fogars,

Sector 2 Carretera Comarcal, C-244, Km. 22

08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona)

Spanien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51171

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 2015-07-02

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-07-02