Prograf
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Prograf 1 mg hårda kapslar
Prograf 5 mg hårda kapslar
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Prograf 0,5 mg hårda kapslar:
En kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).
Hjälpämne med känd effekt: 62,85 mg laktosmonohydrat
Tryckbläcket som används för att märka kapseln innehåller spårmängder av sojalecitin (0,48 % av den totala tryckbläckskompositionen).
Prograf 1 mg hårda kapslar:
En kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).
Hjälpämne med känd effekt: 61,35 mg laktosmonohydrat
Tryckbläcket som används för att märka kapseln innehåller spårmängder av sojalecitin (0,48 % av den totala tryckbläckskompositionen).
Prograf 5 mg hårda kapslar:
En kapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).
Hjälpämne med känd effekt: 123,60 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Prograf 0,5 mg hårda kapslar:
Kapsel, hård
Ogenomskinliga, ljusgula gelatinkapslar, märkta med ”0.5 mg” och ”[f] 607” i rött, innehållande vitt pulver.
Prograf 1 mg hårda kapslar:
Kapsel, hård
Ogenomskinliga, vita gelatinkapslar, märkta med ”1 mg” och ”[f] 617” i rött, innehållande vitt pulver.
Prograf 5 mg hårda kapslar:
Kapsel, hård
Ogenomskinliga, gråröda gelatinkapslar, märkta med ”5 mg” och ”[f] 657” i vitt, innehållande vitt pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Profylax mot transplantatavstötning hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.
Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel.
4.2 Dosering och administreringssätt
Prograf-behandling kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall förskriva läkemedlet och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.
Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan, måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att systemexponeringen för takrolimus bibehålls.
Allmänna synpunkter
De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Prograf-doseringen skall primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av övervakning av blodkoncentrationer (se nedan för rekommenderade målkoncentationer i form av dalvärden i helblod). Vid tydliga kliniska tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den immunsuppressiva regimen.
Prograf kan ges intravenöst eller oralt. Behandlingen kan vanligen inledas oralt; vid behov kan kapseln slammas upp i vatten och ges via nasal sond.
Prograf ges normalt tillsammans med andra immunsuppressiva medel i den initiala postoperativa fasen. Dosen av Prograf varierar beroende på den valda immunsuppressiva regimen.
Administreringssätt
Den orala dygnsdosen bör delas upp på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Kapslarna bör intas genast efter att de tagits ut ur blisterförpackningen. Kapslarna skall sväljas hela med vätska (helst vatten). Kapslarna bör i allmänhet intagas på fastande mage eller minst en timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid för att uppnå maximal absorption (se avsnitt 5.2).
Behandlingstid
För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.
Doseringsrekommendationer – levertransplantation
Profylax mot transplantatavstötning - vuxna
Oral behandling med Prograf bör påbörjas med 0,10-0,20 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas ca 12 timmar efter avslutad kirurgi.
Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall behandlingen påbörjas med intravenös tillförsel av 0,01–0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.
Profylax mot transplantatavstötning - barn
En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn skall ges som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall en initial intravenös dos på 0,05 mg/kg/dygn ges om kontinuerlig intravenös infusion.
Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn
Doserna av Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Prograf. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av Prograf-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Prograf behöva reduceras.
Vid överföring till Prograf bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär immunsuppression.
För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda patientgrupper”.
Doseringsrekommendationer – njurtransplantation
Profylax mot transplantatavstötning - vuxna
Oral behandling med Prograf bör påbörjas med 0,20–0,30 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.
Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall behandlingen påbörjas med intravenös tillförsel av 0,05–0,10 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.
Profylax mot transplantatavstötning - barn
En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn skall ges som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, skall en initial intravenös dos på 0,075–0,100 mg/kg/dygn ges som kontinuerlig intravenös infusion.
Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn
Doserna för Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Prograf-behandling tillsammans med ett annat läkemedel. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av Prograf-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Prograf behöva reduceras.
Vid överföring till Prograf bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för primär immunsuppression.
För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda patientgrupper”.
Doseringsrekommendationer – hjärttransplantation
Profylax mot transplantatavstötning - vuxna
Prograf kan användas tillsammans med antikroppsinduktion (som medger senare start av behandlingen med Prograf) eller alternativt utan antikroppsinduktion hos kliniskt stabila patienter.
Efter antikroppsinduktion bör oral behandling med Prograf påbörjas med en dos på 0,075 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 5 dygn efter avslutad kirurgi när patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens kliniska tillstånd bör intravenös behandling med 0,01 till 0,02 mg/kg/dygn inledas som kontinuerlig infusion.
En alternativ strategi där oralt takrolimus givits inom 12 timmar efter transplantation har publicerats. Detta tillvägagångssätt användes endast hos patienter utan nedsatt organfunktion (t.ex. nedsatt njurfunktion). I dessa fall användes en initial oral dos av takrolimus på 2 till 4 mg per dygn i kombination med mykofenylatmofetil och kortikosteroider eller i kombination med sirolimus och kortikosteroider.
Profylax mot transplantatavstötning - barn
Prograf har använts med eller utan antikroppsinduktion vid hjärttransplantation hos barn.
Till patienter utan antikroppsinduktion och när Prograf-behandlingen påbörjas intravenöst, rekommenderas en initialdos på 0,03–0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion för att erhålla en önskad koncentration på 15–25 ng/ml takrolimus i helblod. Patienter skall överföras till oral behandling så snart detta är kliniskt möjligt. Den första orala dosen bör vara 0,30 mg/kg/dygn från 8 till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.
Efter antikroppsinduktion, om Prograf-behandlingen påbörjas oralt, är den rekommenderade initialdosen 0,10–0,30 mg/kg/dygn som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll).
Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn
Doserna av Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.
Behandling av avstötning – vuxna och barn
Ökning av Prograf-dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning.
Hos vuxna som överförs till Prograf skall en initial dos på 0,15 mg/kg/dygn ges som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll).
Vid överföring till Prograf hos barn bör behandlingen påbörjas med 0,20–0,30 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll).
För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos särskilda patientgrupper”.
Doseringsrekommendationer – avstötning, annat allogent transplantat
Doseringrekommendationerna för lung-, pankreas- och tarmtransplantation är baserade på data från prospektiva kliniska prövningar.
Hos lungtransplanterade patienter har Prograf använts med en initialdos på 0,10–0,15 mg/kg/dygn, hos pankreastransplanterade patienter med en initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid tarmtransplantation med en initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.
Dosjustering hos särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt leverfunktion
Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla rekommenderade dalvärden i blod.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen bör dosjustering inte vara nödvändig, men eftersom Prograf är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning av kreatininclearance och övervakning av urinflöde).
Pediatrisk population
Vid behandling av barn krävs vanligen en dosering som är 1,5-2 gånger doseringen till vuxna för att erhålla likvärdiga blodkoncentrationer.
Äldre patienter
Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre människor..
Överföring från ciklosporin
Försiktighet skall iakttas när patienter överförs från ciklosporin till Prograf-baserad terapi (se avsnitt 4.4 och 4.5). Prograf insättes först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av Prograf. I kliniskt bruk har Prograf insatts 12-24 timmar efter den sista ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring till Prograf eftersom utsöndringen av ciklosporin kan påverkas.
Rekommenderade dalvärden för koncentrationer i helblod
Doseringen skall primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient.
Som hjälp för optimering av doseringen finns flera immunologiska metoder för bestämning av takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga, inklusive semiautomatisk mikropartikelenzymimmunoassay (MEIA). Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de använda analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas blodkoncentrationerna med immunologiska bestämningsmetoder.
Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga post-operativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena mätas ca 12 timmar efter senaste dos, alldeles före nästa dos. Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. Eftersom Prograf är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan förändringar i blodnivåer är märkbara. Dalvärdena för blodkoncentrationerna bör kontrolleras ungefär två gånger per vecka direkt efter transplantationen och därefter regelbundet vid underhållsbehandling, Dalvärdena i blod för takrolimus bör också övervakas efter förändring av dosnivån, vid ändring av immunsuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av andra substanser som kan tänkas påverka takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5).
Resultat från kliniska studier tyder på att en majoritiet av patienterna kan behandlas tillfredsställande om dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms.
Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5-20 ng/ml hos levertransplantationspatienter och 10-20 ng/ml hos njur- och hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har koncentrationerna vanligen varit inom intervallet 5-15 ng/ml hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot takrolimus eller andra makrolider.
Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive avstötning av det transplanterade organet eller andra biverkningar som kan vara en följd av antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen: byte av beredningsform och ändringar i doseringsregimen bör endast ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Regelbundna kontroller skall göras av följande variabler under den tidiga post-operativa perioden: blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser skall justering av den immunsuppressiva terapin övervägas.
Substanser med potential för interaktion
När substanser som har en potential att interagera (se avsnitt 4.5) - särskilt starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin eller klaritromycin) eller inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin) - kombineras med takrolimus, bör blodnivåerna av takrolimus övervakas för att justera takrolimusdosen på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering
Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) eller andra växtbaserade produkter skall undvikas under behandling med Prograf på grund av risken för interaktioner som kan leda till antigen minskade blodkoncentrationer för takrolimus och minskad effekt av takrolimus eller en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimus toxicitet (se avsnitt 4.5 ).
Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttagas när takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).
Vid vissa kombinationer av takrolimus med läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).
Vaccination
Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör undvikas.
Gastrointestinal sjukdom
Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till ett livshotande eller allvarligt tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken uppstår.
Eftersom blodnivåerna av takrolimus kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.
Hjärtsjukdom
Kammarhypertrofi eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har observerats i sällsynta fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit företrädesvis hos barn som haft dalvärden för takrolimus i blodet långt över rekommenderade maximala värden. Andra faktorer som observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande hjärtsjukdom, bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner, vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, speciellt små barn och patienter som får avsevärd immunsuppression kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex. initialt vid 3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör dosreduktion för Prograf-behandlingen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka Torsades de Pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning, med historik av eller misstänkt medfödd QT-förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet skall också iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfött långt QT- syndrom eller förvärvad QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för att orsaka förlängning av QT- intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).
Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter
Utveckling av Epstein-Barr-virus (EBV) -associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter som behandlats med Prograf (se avsnitt 4.8). Patienter som överförs till Prograf skall ej ges samtidig antilymfocytbehandling. Hos EBV-VCA-negativa barn (< 2 år) har en ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar setts. Därför skall EBV-VCA-serologi bestämmas hos denna patientgrupp innan behandling med Prograf påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann uppföljning med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå under månader och är i sig inte någon indikation på lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.
Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponering för solljus och UV-ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.
Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se avsnitt 4.8).
Posteriorreversibelencefalopatisyndrom (PRES)
Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex. huvudvärk, ändrad mental status, epileptiska anfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex. MR) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtryckskontroll samt omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.
Opportunistiska infektioner
Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Prograf, löper ökad risk för opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer). Exempel på sådana tillstånd är nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion. Dessa infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter med progressiv försämring av njurfunktionen eller neurologiska symtom.
Ren erytrocytaplasi
Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.
Hjälpämnen
Eftersom Prograf innehåller laktos bör särskild försiktighet iakttas hos patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Tryckbläcket som används för att märka Prograf kapslarna 0.5 mg och 1 mg, innehåller sojalecitin. För patienter som är överkänsliga mot jordnötter eller soja, bör risken för och graden av överkänslighet vägas mot fördelen av att använda Prograf.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Metaboliska interaktioner
Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av läkemedel eller växtbaserade läkemedel som är kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.
Därför rekommenderas det starkt att blodnivåerna av takrolimus alltid övervakas noggrant, liksom QT förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra biverkningar när substanser som har en potential att påverka CYP3A4-metabolismen används samtidigt och takrolimusdosen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hämmare av metabolism
Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:
Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) eller HCV-proteashämmare (t.ex.. telaprevir, boceprevir). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter. Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och (kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av Schisandra sphenanthera.
Baserat på in vitro-studier kan följande substanser tänkas påverka metabolismen av takrolimus: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenetoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoxifen, troleandomycin.
Grapefruktjuice har rapporterats öka blodnivån för takrolimus och bör därför undvikas.
Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-metabolismen av takrolimus och därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.
Andra interkationer som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet
Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva substanser som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID, orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).
Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel (såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.
Inducerare av metabolism
Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:
Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta interaktioner har även observerats för fenobarbital.
Underhållsdoser av kortikosteroider har visats minska blodnivåerna av takrolimus.
Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.
Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.
Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism
Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus tillsammans med andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av dessa läkemedel. Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidig. Dessutom kan synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och takrolimus ges samtidigt och försiktighet skall iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.
Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder till ökad hormonexponering, skall särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.
Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Tillgängliga data tyder på att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av takrolimus.
Djurexperimentella data har visat att takrolimus kan tänkas minska clearance och öka halveringstiderna för pentobarbital och fenazon.
Andra interaktioner som leder till kliniskt skadliga effekter
Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t ex aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin, trimetoprim/sulfametoxazol, NSAID läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).
Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i tillsammans med takrolimus.
Eftersom takrolimusbehandling kan ge hyperkalemi eller förstärka redan förekommande hyperkalemi bör högt intag av kalium, kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren och spironolakton) undvikas (se avsnitt 4.4).
Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör undvikas (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Data på människa visar att takrolimus passerar placentan. Begränsad information från mottagare av transplantat visar inte på någon ökad risk för skadliga effekter på utvecklingen eller utfallet av graviditeter under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med spontana aborter har dock rapporterats. Till dags dato finns inga andra relevanta epidemiologiska data tillgängliga. På grund av behovet av behandling kan takrolimus övervägas vid behandling av gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och när de förväntade fördelarna överväger risken för fostret.
Vid exponering in utero rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende på möjliga biverkningar av takrolimus (speciellt effekterna på njurarna). Det finns risk för prematur födsel (< 37 veckor) och för hyperkalemi hos det nyfödda barnet, som emellertid normaliseras spontant.
Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren (se avsnitt 5.3).
Amning
Data på människa visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på den nyfödda inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma när de får Prograf.
Fertilitet
En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och motilitet sågs hos råtta (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Takrolimus kan ge synstörningar och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas tillsammans med alkohol.
4.8 Biverkningar
Biverkningsprofilen under bruk av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.
Många av biverkningarna nedan är reversibla och/eller svarar på dosminskning. Oral administrering förfaller ge en mindre incidens av biverkningar jämfört med intravenös användning. Biverkningarna redovisas nedan i sjunkande frekvensordning: mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1.000, <1/100); sällsynta (>1/10.000, <1/1.000); mycket sällsynta (<1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).
Infektioner och infestationer
Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, protozoinfektioner) hos patienter som behandlas med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och lokala infektioner kan förekomma.
Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Prograf.
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkulsive cystor och polyper)
Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.
Blodet och lymfsystemet
vanliga: anemi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytos, onormala analyser av röda blodkroppar
mindre vanliga: koagulationsrubbningar, onormala koagulations- och blödningsanalyser, pancytopeni, neutropeni
sällsynta: trombotisk trombocytopen purpura, hypoprotrombinemi
ingen känd frekvens: sällsynt erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi
Immunsystemet
Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus (se avsnitt 4.4).
Endokrina systemet
sällsynta: hirsutism
Metabolism och nutrition
mycket vanliga: hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi
vanliga: hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalcemi, hyponatremi, vätskeretention, hyperurikemi, minskad aptit, metabolisk acidos, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, andra elektrolytrubbningar
mindre vanliga: dehydrering, hypoproteinemi, hyperfosfatemi, hypoglykemi
Psykiska störningar
mycket vanliga: sömnsvårigheter
vanliga: ångestsymtom, förvirring och desorientering, depression, nedstämdhet, humörpåverkan och humörstörningar, mardrömmar, hallucinationer, psykiska sjukdomar
mindre vanliga: psykotiska sjukdomar
Centrala och perifera nervsystemet
mycket vanliga: tremor, huvudvärk
vanliga: kramper, medvetandestörningar, parestesier och dysestesier, perifera neuropatier, yrsel, nedsatt skrivförmåga, nervsjukdomar
mindre vanliga: koma, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, förlamning och pares, encefalopati, tal- och språkavvikelser, amnesi
sällsynta: hypertoni
mycket sällsynta: myasteni
Ögon
vanliga: dimsyn, fotofobi, ögonsjukdomar
mindre vanliga: katarakt
sällsynta: blindhet
Öron och balansorgan
vanliga: tinnitus
mindre vanliga: hypoacusis
sällsynta: neurosensorisk dövhet
mycket sällsynta: nedsatt hörsel
Hjärtat
vanliga: ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi
mindre vanliga: ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiomyopatier, ventrikulär hypertrofi, supraventrikulära arytmier, hjärtklappning
sällsynta: perikardiell effusion
mycket sällsynta: Torsades de Pointes
Blodkärl
mycket vanliga: hypertension
vanliga: blödning, tromboemboliska och ischemiska tillstånd, perifera blodkärlssjukdomar, vaskulär hypotoni
mindre vanliga: infarkt, djupa ventromboser i ben och armar, chock
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum
vanliga: dyspné, sjukdomar i lungparenkym, pleuraexudat, faryngit, hosta, nästäppa och inflammationer
mindre vanliga: andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma
sällsynta: andnödssyndrom (ARDS)
Magtarmkanalen
mycket vanliga: diarré, illamående
vanliga: inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala sår och perforation, gastrointestinala blödningar, stomatit och sårbildning, ascites, kräkningar, mag- och buksmärtor, tecken och symtom på dyspepsi, förstoppning, flatulens, uppsvälldhet och svullnad, lös avföring, gastrointestinala tecken och symtom
mindre vanliga: paralytisk ileus, akut och kronisk pankreatit, gastroesofageal refluxsjukdom, försämrad tömning av magsäcken
sällsynta: subileus, pseudocystor i pankreas
Lever och gallvägar
vanliga: kolestas och gulsot, hepatocellulär skada och hepatit, kolangit
sällsynta: leverartärtrombos, venös ocklusiv leversjukdom
mycket sällsynta: leversvikt, gallgångsstenos
Hud och subkutan vävnad
vanliga: utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning
mindre vanliga: dermatit, fotosensitivitet
sällsynta: toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)
mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv
vanliga: artralgi, muskelspasmer, smärta i armar eller ben, ryggsmärta
mindre vanliga: ledsjukdomar
sällsynta: minskad rörelseförmåga
Njurar och urinvägar
mycket vanliga: nedsatt njurfunktion
vanliga: njursvikt, akut njursvikt, oliguri, nekros i njurkanalerna, toxisk nefropati, rubbningar i urinvägarna, symtom i urinblåsa eller urinrör
mindre vanliga: anuri, hemolytiskt uremiskt syndrom
mycket sällsynta: nefropati, hemoragisk cystit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
mindre vanliga: dysmenorré och livmoderblödningar
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället
vanliga: tillstånd med asteni, febersjukdomar, ödem, smärta och obehag, störd uppfattning om kroppstemperaturen
mindre vanliga: multiorgansvikt, influensaliknande sjukdom, temperaturintolerans, tryck över bröstet, nervositet, onormal känsla
sällsynta: törst, fall, tryck över bröstet, sår
mycket sällsynta: ökad fettvävnad
Undersökningar
vanliga: onormala leverenzymvärden och funktionsstörningar, ökade alkaliska fosfataser i blodet, viktökning
mindre vanliga: ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls, viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet
mycket sällsynta: onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
vanliga: nedsatt funktion hos primärt transplantat
Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus har rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning, infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt blodurea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.
Det finns ingen särskild antidot mot Prograf. I händelse av överdosering skall gängse understödjande åtgärder vidtagas och symtomatisk behandling sättas in.
Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I några fall där patienter haft mycket höga plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller diafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid förgiftning efter oralt intag kan magsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (t.ex. medicinskt kol) vara av värde, om det genomförs kort tid efter intag.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Kalcineurinhämmere, ATC-kod: L04AD02
Verkningsmekanism och farmakodynamiska egenskaper
På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett protein (FKBP12) i cytoplasman, vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed transkriptionen av ett antal lymfokingener.
Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både in vitro och in vivo.
Takrolimus hämmar speciellt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-beroende proliferation av B-celler liksom bildningen av lymfokiner såsom interleukin-2, -3 och gamma-interferon samt uttrycket av interleukin 2-receptorn.
Resultat från publicerade studier vid andra primära organtransplantationer
Prograf har utvecklats till att bli en accepterad behandling som primärt immunsuppressivt medel efter pankreas-, lung- och tarmtransplantation. I prospektiva publicerade studier har takrolimus studerats som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen hos takrolimus i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig med den som rapporterats i större studier där takrolimus använts som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är sammanfattade nedan.
Lungtransplantation
En interimanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % mot 22,6 %) och en lägre frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % mot 8,57 %). Överlevnaden efter 1 år var 80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus och 71 % i ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09 episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen jämfört med 38.0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p =0,025). Signifikant fler ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
I en ytterligare studie med 2 center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus- mot 79,2 % i ciklosporingruppen, Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen vid 6 månader 57,7 % mot 45,8 %) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50 % mot 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.
Pankreastransplantation
I en multicenterstudie på 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation randomiserades till takrolimus (n=103) eller till ciklosporin (n=102). Den initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml vid dag 5 och 5 till 10 ng/ml efter månad 6. Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus: 91,3 % mot 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus, medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Tarmtransplantation
Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av takrolimus som primär behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein-Barr-virus (EBV) och CMV-infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas över hela magtarmkanalen.
Efter oral administrering av Prograf kapslar erhålls maximal koncentration av takrolimus i blod (Cmax) inom ca 1-3 timmar. Hos vissa patienter förfaller absorptionen av takrolimus vara kontinuerlig över en längre tidsperiod, vilket ger en ganska flack absorptionskurva. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus är 20-25%.
Vid oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) till vuxna levertransplantationspatienter erhölls steady-state-koncentrationer inom 3 dygn hos majoriteten av patienterna.
Hos friska frivilliga har Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg och Prograf 5 mg hårda kapslar visats vara bioekvivalenta när de administreras i ekvivalent dos.
Hastigheten och absorptionsgraden för takrolimus är stört under fastande förhållanden. Närvaro av föda minskar både hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus och effekten är mest uttalad efter en fettrik måltid. Effekten av en kolhydratrik måltid är mindre uttalad.
Hos stabila levertransplantationspatienter minskade den orala biotillgängligheten när Prograf gavs tillsammans med en måltid med måttligt fettinnehåll (34 % av kalorierna). Minskningar i AUC (27 %) och Cmax (50 %), ökning i tmax (173 %) var tydlig i helblod.
I en studie på stabila njurtransplantationspatienter som gavs Prograf direkt efter en kontinental standardfrukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad. Minskningarna i AUC (2 till 12 %) och Cmax (15 till 38 %) ökningen i tmax (38 till 80 %) i helblod var uppenbara.
Absorption av takrolimus är ej beroende av gallflödet.
Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state. Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.
Distribution och elimination
Blodkoncentrationen av takrolimus har ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion hos människa. Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca 20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8 %) och binds huvudsakligen till serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.
Takrolimus har hög distributionsvolym. Distributionsvolymen vid steady-state baserat på plasmakoncentrationer är ca 1300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i genomsnitt 47,6 l.
Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance (TBC) 2,25 l/timme, beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har totalclearance på 4,1 l/timme, 6,7 l/timme respektive 3,9 l/timme observerats. Hos barn som genomgått levertransplantation är clearance ungefär fördubblat jämfört med hos vuxna levertransplantationspatienter. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism anses vara orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.
Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medel-halveringstiden i helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation är den i genomsnitt 11,7 respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna njurtransplantationspatienter. Ökat clearance bidrar till kortare halveringstider som observerats hos transplantationspatienter.
Metabolism och biotransformering
Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4. Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast en av dessa har in vitro visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den farmakologiska effekten hos takrolimus.
Utsöndring
Efter intravenös och oral administrering av 14C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av dosen återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian. Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus. När Takrolimus administreras intrevenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0.1 till 1.0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över 150 ng/ml vilket är mer än 6 gånger högre än genomsnittliga toppkoncentrationer som observerats med Prograf i kliniska transplantationer.
Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.
En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad motilitet sågs hos råtta.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Prograf 0,5 mg hårda kapslar
Kapselinnehåll:
Hypromellos
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Kapselhölje:
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Gelatin
Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, lecitin (soja), hydroxipropylcellulosa,, simetikon, röd järnoxid (E 172).
Prograf 1 mg hårda kapslar
Kapselinnehåll:
Hypromellos
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Kapselhölje:
Titandioxid (E171)
Gelatin
Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, lecitin (soja), hydroxipropylcellulosa,, simetikon, röd järnoxid (E 172).
Prograf 5 mg hårda kapslar
Kapselinnehåll:
Hypromellos
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Kapselhölje:
Titandioxid (E171)
Röd järnoxid (E 172)
Gelatin
Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, titandioxid (E 171) och propylenglykol.
6.2 Inkompatibiliteter
Takrolimus är inte kompatibelt med PVC. Slangar, sprutor och annan utrustning som används för att ge en suspension av kapselinnehållet i Prograf får ej innehålla PVC.
6.3 Hållbarhet
3 år
Bruten aluminiumförpackning: 1 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Läkemedlet kräver inte särskilda temperaturförhållanden.
Förvaras i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
De hårda kapslarna skall intas omedelbart efter att ha tagits ut ur tryckförpackningen.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PVC/PVDC/Aluminiumblister eller PVC/PVDC/Aluminium perforerat endosblister med 10 kapslar i varje.
Två, tre, fem, sex, nio eller tio tryckförpackningar i en ytterförpackning av aluminium tillsammans med torkmedel.
Förpackningsstorlekar:
Prograf 0,5 mg hårda kapslar
Förpackningar med 20, 30, 50, 60 och 100 hårda kapslar i blister och förpackningar med 20x1, 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister.
Prograf 1 mg hårda kapslar
Förpackningar med 20, 30, 50, 60, 90 och 100 hårda kapslar i blister och förpackningar med 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister.
Prograf 5 mg hårda kapslar
Förpackningar med 30, 50, 60 och 100 hårda kapslar i blister och förpackningar med 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Astellas Pharma a/s
Kajakvej 2
2770 Kastrup
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Prograf 0,5 mg hårda kapslar: 13903
Prograf 1 mg hårda kapslar: 12233
Prograf 5 mg hårda kapslar: 12234
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Prograf 0,5 mg hårda kapslar
Datum för det första godkännandet: 29 maj 1998
Datum för den senaste förnyelsen: 27 november 2007
Prograf 1 mg och 5 mg hårda kapslar
Datum för det första godkännandet: 20 december 1995
Datum för den senaste förnyelsen: 27 november 2007
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-03-14