Information för alternativet: Puri-Nethol 50 Mg Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Puri-Nethol 50 Mg Tablett
2. Puri-Nethol 50 Mg Tablett

PRODUKTRESUMÉ

Puri-nethol 50 mg tabletter.

Varje tablett innehåller 50 mg 6-merkaptopurin.

Hjälpämnemed känd effekt

Laktosmonohydrat59 mg per tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett.

Gul med skåra, märkt GX/EX2 på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

6-merkaptopurin är avsett för behandling av akut leukemi hos vuxna, ungdomar och barn.

Det kan användas vid:

• Akut lymfatisk leukemi (ALL)

• Akut promyeloisk leukemi (APL)/Akut myeloisk leukemi M3 (AML M3).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling med 6-merkaptopurin ska ske under överinseendeav läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av behandling av patienter med ALL och APL (AML M3).

6-merkaptopurin kan tas tillsammans med mateller på fastande mage, men patienten bör hålla sig till ett administreringssätt. Läkemedlet bör inte tas tillsammans med mjölk eller mjölkprodukter (se avsnitt 4.5). 6-merkaptopurin bör tas minst 1 timme före eller 2 timmar efter intag av mjölk eller mjölkprodukter.

Särskilda populationer

Vuxna och pediatrisk population

Rekommenderad dos för vuxna och barn är 2,5 mg/kg kroppsvikt per dygn, eller 50 till 75 mg/m²kroppsyta per dygn, men dosen och behandlingstidens längd är beroendeav typoch doseringav andra cytotoxiska medel som ges i kombination med 6-merkaptopurin.

Dosen ska noggrant justeras för att anpassas till den enskilda patienten.

6-merkaptopurin har använts vid kombinationsbehandling för akut leukemi med varierande scheman, och litteratur samt aktuella behandlingsriktlinjerbör konsulteras för ytterligare information.

Studier som utförtspå barn med akut lymfatiskleukemi visadeatt administrering av 6-merkaptopurin på kvällen minskaderisken för recidivjämfört med administreringpå morgonen.

Äldre

Njur- och leverfunktion bör övervakas hos dessa patienter, och vid eventuell nedsättning av funktionen bör man överväga reducering av 6-merkaptopurindosen.

Nedsatt njurfunktion

För patienter med nedsatt njurfunktion bör man överväga reducering av dosen (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

För patienter med nedsatt leverfunktion bör man överväga reducering av dosen (se avsnitt 5.2).

Läkemedelsinteraktioner

Vid samtidig administrering av xantinoxidashämmarna allopurinol, oxipurinol eller tiopurinol med 6-merkaptopurin, är det viktigt att endast ge 25 % av den rekommenderade dosen av 6-merkaptopurin, eftersom dessa läkemedel minskar nedbrytningen av 6-merkaptopurin. Samtidig administrering av andra xantinoxidashämmare, till exempel febuxostat, bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Patienter med TPMT-brist

Patienter med nedärvd låg eller ingen tiopurin-S-metyltransferas-aktivitet (TPMT) löper ökad risk för svår 6-merkaptopurintoxicitet vid konventionella doser av 6-merkaptopurin och kräver i allmänhet kraftig dosreducering. Optimal startdos för patienter med homozygot brist har inte fastställts. De flesta patienter med heterozygot TPMT-brist tolererar rekommenderade doser av 6-merkaptopurin, men för vissa kan dosreducering vara nödvändig (se avsnitt 4.4 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Med anledning av indikationernas allvarlighetsgrad finns inga andra absoluta kontraindikationer.

4.4 Varningar och försiktighet

6-merkaptopurin är ett aktivt cytotoxiskt medel som endast är avsett för användning under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling med sådana medel.

Immunisering med levande vaccin kan potentiellt orsaka infektion hos immunsupprimerade patienter. Med anledning av detta rekommenderas inte immunisering med levande vacciner för patienter med ALL eller AML. Patienter i remission bör under inga omständigheter behandlas med levande vacciner förrän patienten anses kunna svara på vaccinet. Tidsintervallet mellan utsättande av kemoterapi och återställande av patientens förmåga att svara på vaccinet beror på typen av läkemedel som används och som orsakar immunsuppression samt deras intensitet, bakomliggande sjukdom samt andra faktorer.

Samtidig administrering av ribavirin och 6-merkaptopurin rekommenderas inte. Ribavirin kan ge minskad effekt och ökad toxicitet av 6-merkaptopurin (se avsnitt 4.5).

Säker hantering av 6-merkaptopurin tabletter

Se avsnitt 6.6.

Övervakning

Då 6-merkaptopurin är kraftigt myelosuppressivt måste fullständigt blodstatus tas dagligen under remissionsinduktion. Patienten måste övervakas noggrant under behandlingen.

Benmärgssuppression

Behandling med 6-merkaptopurin orsakar benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni samt,mer sällan,anemi. Fullständig blodstatus måste tas oftaunder remissionsinduktion. Under underhållsbehandling bör fullständig blodstatus, inklusive trombocyter, följas upp regelbundet. Vidbehandling med höga doser, eller vid förekomst av gravt nedsatt njur- och/eller leverfunktion behövs tätare uppföljning.

Ökad hematologisk uppföljning av patienten rekommenderas vid byte mellan olika läkemedelsformer av merkaptopurin.

Antalet leukocyter och trombocyter fortsätter att minskaefter avslutad behandling, därför ska behandlingen avbrytas omedelbart vid första tecken på enonormalt kraftig minskning i antalet.

Benmärgssuppressionen är reversibel om 6-merkaptopurin sätts ut i tid.

Under remissionsinduktion vid akut myeloisk leukemi kan patienten drabbas av frekventa perioder av relativ benmärgsaplasi,och det är viktigt att adekvata stödjande resurser finns tillgängliga.

Dosen av 6-merkaptopurin kan behöva reduceras när detta läkemedel kombineras med andra läkemedel vars primära eller sekundära toxicitet är myelosuppression (se avsnitt 4.5).

Hepatotoxicitet

6-merkaptopurin är hepatotoxiskt och leverfunktionsprover bör följas upp varjevecka under behandlingen. Nivån av gammaglutamyltransferas (GT) i plasma kan vara särskilt prediktivt för utsättande på grund av hepatotoxicitet. Mer frekvent uppföljning kan vara tillrådligt hos patienter med preexisterande leversjukdom eller som behandlas med annan potentiellt hepatotoxisk behandling. Patienten bör informerasom att sätta ut 6-merkaptopurin omedelbart vid tecken på ikterus.

Tumörlyssyndrom

Under remissionsinduktion när snabb cellys sker, bör nivån av urinsyrai blod och urin följas upp, eftersom hyperurikemi och/eller hyperurikosuri kan utvecklas, med risk för urinsyranefropati.

TPMT-brist

Det finns individer med en nedärvd brist på enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) som kan vara särskiltkänsliga för 6-merkaptopurins myelosuppressiva effektoch benägna attutveckla snabb benmärgsdepression efter insättande avbehandling med 6-merkaptopurin. Detta besvär kan förvärras vid samtidig administreringav läkemedel som hämmar TPMT, till exempel olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Dessutom har ettmöjligt samband mellan minskad TPMT-aktivitet och sekundära leukemier och myelodysplasi rapporterats hos patientersom behandlats med 6-merkaptopurin i kombination med andra cytotoxiska medel (se avsnitt 4.8). Cirka 0,3 % (1:300) av patienterna har låg eller ingen spårbar enzymaktivitet. Cirka 10 % av patienterna har låg eller intermediär TPMT-aktivitet, och 90 % av patienterna har normal TPMT-aktivitet. Det kan även finnas en grupp på cirka 2 % med mycket hög TPMT-aktivitet. Vissa laboratorier erbjuder tester för TPMT-brist, men dessa tester har inte påvisats identifiera samtligapatienter som löper risk för svårtoxicitet. Med anledning av detta är noggrann uppföljning av blodstatus fortfarande nödvändig.

Korsresistens

Korsresistens förekommer vanligtvis mellan 6-merkaptopurin och 6-tioguanin.

Överkänslighet

Patienter som misstänks ha drabbats av en överkänslighetsreaktion mot 6-merkaptopurin tidigare ska inte rekommenderas att använda dess prodrug azatioprin, såvida inte patienten har bekräftats vara överkänslig mot 6-merkaptopurin genom allergologiska tester, och testats negativt för azatioprin. Då azatioprin är en prodrug till 6-merkaptopurin, måste patienter med överkänslighet mot azatioprin i anamnesen bedömas gällande överkänslighet mot 6-merkaptopurin före insättande av behandling.

Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Försiktighet rekommenderas vid administrering av 6-merkaptopurin till patienter med nedsatt njurfunktion och/eller nedsatt leverfunktion. Dosreducering bör övervägas hos dessa patienter och hematologisk respons bör följas upp noggrant (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Patienter som genomgår immunsuppressiv behandling, inräknat merkaptopurin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och icke-melanom), sarkom (Kaposis och icke-Kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunsuppressionens grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen.

En behandlingskur med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) bör därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera och samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barr virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa störningar.

Ökningar av kromosomavvikelser har observerats i de perifera lymfocyterna hos leukemipatienter, hos en patient med hypernefrom som behandlades med en icke angiven dos av 6-merkaptopurin samt hos patienter med kronisk njursjukdom som behandlades med doser på 0,4 till 1,0 mg/kg/dygn.

Två fall med utveckling av akut icke-lymfatisk leukemi har dokumenterats hos patienter som behandlats med 6-merkaptopurin, i kombination med andra läkemedel, för icke neoplastiska sjukdomar. Ett enskilt fall har rapporterats där en patient behandlades med 6-merkaptopurin för pyoderma gangrenosum och senare utvecklade akut icke-lymfatisk leukemi. Det är dock inte klarlagt om detta var en del av sjukdomens naturliga utveckling eller om 6-merkaptopurin varit en bidragande orsak.

En patient med Hodgkins sjukdom som behandlades med 6-merkaptopurin och flera andra cytotoxiska medel utvecklade akut myeloisk leukemi.

En kvinnlig patient som behandlats med 6-merkaptopurin för myasthenia gravis, utvecklade kronisk myeloisk leukemi 12,5 år efter behandlingen.

Rapporter om hepatosplenärt T‑cellslymfom bland patientpopulationen med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (icke godkändindikation) har förekommit vid användning av 6-merkaptopurin i kombination med läkemedel mot TNF (se avsnitt 4.8).

Pediatrisk population

Fall av symtomatisk hypoglykemi har rapporterats hos barn med ALL som behandlats med 6‑merkaptopurin (se avsnitt 4.8). Majoriteten av de rapporterade fallen gällde barn under sex års ålder eller barn med ett lågt BMI.

Infektioner

Patienter som behandlats med 6-merkaptopurin som monoterapi eller i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel, inklusive kortikosteroider, har uppvisat ökad känslighet för virus-, svamp- och bakteriella infektioner, inklusive svåra eller atypiska infektioner, samt reaktivering av virus. Infektionssjukdomen och komplikationerna kan vara mer allvarliga hos dessa patienter än hos patienter som inte genomgått behandling.

Tidigare exponering för eller infektion med varicella zoster bör tas i beaktande före insättande av behandling. Lokala riktlinjer kan tas i beaktande, inklusive profylaktisk behandling om nödvändigt. Serologiska tester innan behandlingens start bör övervägas med avseende på hepatit B. Lokala riktlinjer kan tas i beaktande, inklusive profylaktisk behandling i de fall där serologiska tester gett positiv bekräftelse. Om patienten drabbas av infektion under behandlingen ska lämpliga åtgärder vidtas, vilket kan innefatta antiviral behandling och understödjande behandling.

Makrofagaktiveringssyndrom

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (ej godkänd indikation), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när merkaptopurin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med merkaptopurin avbrytas. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS.

Lesch-Nyhans syndrom

Begränsad evidens tyder på att varken 6-merkaptopurin eller dess prodrug azatioprin är effektiva hos patienter med den sällsynta nedärvda sjukdomen totalhypoxantinguaninfosforibosyltransferas-brist (Lesch-Nyhans syndrom). Användning av 6-merkaptopurin eller azatioprin rekommenderas inte hos dessa patienter.

UV-exponering

Patienter som behandlas med 6-merkaptopurin är mer känsliga för solljus. Exponering för solljus och UV-ljus bör begränsas, och patienten bör rekommenderas att bära skyddande kläder samt att använda solskyddskräm med hög skyddsfaktor.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillståndbör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Xantinoxidashämmare

Patienter som behandlas med xantinoxidashämmarna allopurinol, oxipurinol eller tiopurinol och 6‑merkaptopurin bör endast ges 25 % av den rekommenderade dosen av 6-merkaptopurin, då allopurinol minskar nedbrytningen av 6-merkaptopurin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Antikoagulantia

Hämning av warfarins och acenokumarols antikoagulativa effekt har rapporterats vid samtidig administrering med 6-merkaptopurin, och därför kan högre doser av antikoagulantia vara nödvändigt (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vaccination med levande vaccinerrekommenderas inte hos immunsupprimeradepatienter (se avsnitt 4.4).

Intag av 6-merkaptopurin tillsammans med mat kan minska den systemiska exponeringen något. 6‑merkaptopurin kan tas tillsammans med mat eller på fastande mage, men patienten bör hålla sig till ett administreringssätt för att undvika stora variationer i exponeringen. Dosen bör inte tas tillsammans med mjölk eller mjölkprodukter eftersom dessa innehåller xantinoxidas, ett enzym som metaboliserar 6-merkaptopurin och som därför kan leda till minskade plasmakoncentrationer av merkaptopurin.

Effekten på 6-merkaptopurin av samtidig behandling med andra läkemedel

Ribavarin

Ribavarin hämmar enzymet inosin-monofosfat-dehydrogenas (IMPDH), vilket leder till minskad produktion av aktiva 6-tioguaninnukleotider. Svår myelosuppression har rapporterats efter samtidig administrering av en prodrug till 6-merkaptopurin och ribavarin, och därför rekommenderas inte samtidig administrering av ribavarin och 6-merkaptopurin (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Myelosuppressiva läkemedel

Försiktighet bör iakttas vid kombination av 6-merkaptopurin och andra myelosuppressiva läkemedel. Dosreducering kan bli nödvändigt baserat på hematologisk uppföljning (se avsnitt 4.4).

Allopurinol/ oxipurinol/ tiopurinol och övriga xantinoxidashämmare

Xantinoxidas-aktiviteten hämmas av allopurinol, oxipurinol och tiopurinol, vilket leder till minskad omvandling av biologiskt aktiv 6-tioinosinsyra till biologiskt inaktiv 6-tiourinsyra. Vid samtidig administrering av allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol med 6-merkaptopurin, är det viktigt att endast ge 25 % av den rekommenderade dosen av 6-merkaptopurin (se avsnitt 4.2: Läkemedelsinteraktioner).

Övriga xantinoxidashämmare, till exempel febuxostat, kan minska metabolismen av 6-merkaptopurin. Samtidig administrering rekommenderas inte, då data inte är tillräckliga för att fastställa en lämplig dosreducering.

Aminosalicylater

Det finns in vitro-och in vivo-evidens som visar att aminosalicylatderivat (t.ex.olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hämmar enzymet TPMT. Med anledning av detta kan man behöva överväga lägre doser av 6-merkaptopurin vidsamtidig administrering av aminosalicylatderivat(se avsnitt 4.4).

Metotrexat

Metotrexat (20 mg/m²peroralt) ökade AUC för 6-merkaptopurin med cirka 31 % och metoxtrexat (2 eller 5 g/m²intravenöst) ökade AUC för 6-merkaptopurin med 69 respektive 93 %. Då 6‑merkaptopurin administreras i kombination med metotrexat i hög dos, bör dosen justeras för att bibehålla ett lämpligt antal vita blodkroppar.

Infliximab

Interaktioner har observerats mellan azatioprin, en prodrug till 6-merkaptopurin, och infliximab. Patienter som behandlades med azatioprin drabbades av övergående ökningar i nivåerna av 6-TGN (6-tioguaninnukleotid, en aktiv metabolit av azatioprin) och minskningar i det genomsnittliga antalet leukocyter under de första veckorna efter infusion av infliximab, vilka återgick till tidigare nivåer efter 3 månader.

Effekten av 6-merkaptopurin på andra läkemedel

Antikoagulantia

Hämning av warfarins och acenokumarols antikoagulativa effekt har rapporterats vid samtidig administrering med 6-merkaptopurin, och därför kan högre doser av antikoagulantia vara nödvändigt. Noggrann uppföljning med koagulationsprover rekommenderas vid samtidig behandling med antikoagulantia och 6-merkaptopurin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Effekten av behandling med 6-merkaptopurin på fertiliteten hos människa är inte känd.

Dethar förekommit rapporter om faderskap/moderskapefter behandling under barndomen eller ungdomstiden.

Övergående oligospermi har rapporterats efter exponering för 6-merkaptopurin.

Graviditet

Omfattande överföring av 6-merkaptopurin och dess metaboliter från moder till foster genom placenta och amnion har påvisats.

Användning av 6-merkaptopurin bör undvikas under graviditet när så är möjligt, särskilt under den första trimestern. Den potentiella risken för fostret måste i det enskilda fallet vägas mot den förväntade nyttan för modern.

Liksom vid all cytotoxisk kemoterapi, bör effektiv preventivmetod rekommenderas, om endera partnern behandlas med 6-merkaptopurin tabletter, under och minst tre månader efter avslutad behandling.

Djurtudier med 6-merkaptopurin har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är i hög grad okänd.

Moderns exponering:

Friska barn har fötts efter behandling med 6-merkaptopurin som enda cytostatika under graviditet hos människa, i synnerhetvid behandling före befruktningeller efter denförsta trimestern.

Det har förekommit rapporter om aborter och prematuritet efter moderns exponering. Flertalet kongenitala missbildningar har rapporterats efter att modern behandlats med 6-merkaptopurin i kombination med andra cytostatika.

Faderns exponering:

Det har förekommit rapporter om kongenitalamissbildningar och spontana aborterefter faderns exponering för6-merkaptopurin.

Amning

6-merkaptopurin har spåratsi bröstmjölk hosnjurtransplanterade patienter som genomgått immunsuppressivbehandling med en prodrugtill 6-merkaptopurin. 6-merkaptopurinska inte användasunder amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns inga data gällande 6-merkaptopurins effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Någon påverkan på förmågan att utföra dessa aktiviteter kan inte förutsägas utifrån läkemedlets farmakologiska effekt.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Detfinns inte tillräckligt med modern klinisk dokumentation gällande 6-merkaptopurin, som kan fungera som stödför exakt fastställande av frekvensen avbiverkningar. De frekvenskategorier som tilldelats nedanstående biverkningar är uppskattningar: för de flesta reaktioner finns inga tillgängliga, lämpliga data för beräkning avincidens. Biverkningarkan variera i incidens beroende på given dos samt även vid behandling i kombination med andra läkemedel.

Den främsta biverkningen av behandling med 6-merkaptopurin är benmärgssuppression som leder till leukopeni och trombocytopeni.

Lista i tabellform över biverkningar

Följande konvention har använts för klassificering av frekvens:
Mycket vanliga ≥1/10
Vanliga ≥1/100, <1/10
Mindrevanliga ≥1/1 000,<1/100
Sällsynta ≥1/10 000,<1/1 000
Mycketsällsynta <1/10 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Organsystem		Biverkningar
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Sällsynta	Neoplasier inräknat lymfoproliferativa störningar, hudcancer (melanom och icke-melanom), sarkom (Kaposis och icke-Kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. (se avsnitt 4.4).
	Mycket sällsynta	Sekundär leukemi och myelodysplasi (se avsnitt 4.4), hepatosplenärt T-cellslymfom hos patienter med IBD (en icke godkänd indikation) vid användning i kombination med läkemedel mot TNF (se avsnitt 4.4).
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Benmärgssuppression, leukopeni och trombocytopeni.
	Vanliga	Anemi
Immunsystemet	Sällsynta	Överkänslighetsreaktioner med följande manifestationer har rapporterats: Artralgi, hudutslag, läkemedelsutlöst feber.
	Mycket sällsynta	Överkänslighetsreaktioner med följande manifestationer har rapporterats: Ansiktsödem
Metabolism och nutrition	Mindre vanliga	Anorexi
	Ingen känd frekvens	Hypoglykemi#
Magtarmkanalen	Vanliga	Illamående, kräkningar, pankreatit hos IBD-populationen (en icke godkänd indikation)
	Sällsynta	Orala sår, pankreatit (vid godkända indikationer)
	Mycket sällsynta	Intestinala sår
Lever och gallvägar	Vanliga	Gallvägsstas, hepatotoxicitet
	Sällsynta	Levernekros
Hud och subkutan vävnad	Sällsynta	Alopeci
	Ingen känd frekvens	Ljusöverkänslighet
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mycket sällsynta	Övergående oligospermi

# I den pediatriska populationen

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Lever och gallvägar

6-merkaptopurinär hepatotoxiskt hos djur och människa. Histologiska fynd hos människa har påvisatlevernekros och gallvägsstas.

Incidensen av hepatotoxicitet varierar avsevärt och kan förekomma vid alla doser, men mer frekvent när den rekommenderade dosen på 2,5 mg/kg kroppsvikt per dygn eller 75 mg/m²kroppsyta per dygn överskrids.

Uppföljning med leverfunktionsprover kan möjliggöra tidig upptäckt av hepatotoxicitet. Nivån av gammaglutamyltransferas (GT) i plasma kan vara särskilt prediktivt för utsättande på grund av hepatotoxicitet. Hepatotoxicitet är vanligtvis övergående om behandlingen med 6-merkaptopurin avslutas i tid, men fatala leverskador har förekommit.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom:

Gastrointestinala effekter, inklusive illamående, kräkningar och diarré samt anorexikan vara tidiga symtom på överdosering. Den huvudsakliga toxiska effekten drabbar benmärgen, vilket leder till myelosuppression. Hematologisk toxicitet är sannoliktmer uttaladvid kronisk överdosering jämfört med ett enskiltintag av 6-merkaptopurin. Även nedsatt leverfunktionoch gastroenterit kan förekomma.

Risken för överdosering är även förhöjd vid samtidig behandling med allopurinol och 6‑merkaptopurin(se avsnitt 4.5).

Behandling:

Dådet inte finns någon känd antidot, bör blodstatusföljas noggrant och allmänna stödjandeåtgärder,tillsammans med tillämpligblodtransfusion, sättas in vid behov. Aktiva åtgärder (till exempel användning av aktivt kol) kanskeinte är effektiva vid överdosering av 6-merkaptopurin, såvida inte åtgärden kan vidtasinom 60 minuter efter intag.

Ytterligare behandling sätts in efter klinisk indikationeller enligt rekommendationer från Giftinformationscentralen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, antimetaboliter, purinanaloger, ATC-kod:L01BB02.

Verkningsmekanism

6-merkaptopurin är en sulfhydrylanalog av purinbaserna adenin och hypoxantin, och verkar som en cytotoxisk antimetabolit.

6-merkaptopurin är en inaktiv prodrugsom verkar som en purinantagonist, men som krävercellulärt upptag och intracellulär anabolismtill tioguaninnukleotider (TGN) för att bli cytotoxiskt. TGN och andra metaboliter (t.ex. 6-metyl-merkaptopurin-ribonukleotider)hämmar de novo purinsyntes och omvandling av purinnukleotider. TGN finns äveni nukleinsyror och detta bidrar till läkemedlets cytotoxiska effekter.

Farmakodynamisk effekt

6-merkaptopurins cytotoxiska effektkan relateras till nivån av 6-merkaptopurinrelaterade tioguaninnukleotideri röda blodkroppar, men inte till plasmakoncentrationen av 6-merkaptopurin.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Biotillgängligheten av peroralt 6-merkaptopurin uppvisarbetydande variationmellan individer. Vid administrering av en dos på 75 mg/m²till sju pediatriska patienter, var den genomsnittliga biotillgängligheten 16 % av den administrerade dosen,med ett intervall på 5 till 37 %. Variationen i biotillgänglighet är troligen ett resultat av metabolismen av en signifikant andel av 6-merkaptopurin under förstapassagemetabolismen i levern.

Efter peroral administrering av 6-merkaptopurindosen 75 mg/m²till 14 barn med akut lymfatisk leukemi, var genomsnittligt C_max0,89 µM, med ett intervall på 0,29–1,82 µM och T_maxvar 2,2 timmar med ett intervall på 0,5–4 timmar.

6-merkaptopurins genomsnittliga relativabiotillgänglighet var cirka 26 % lägre efter administrering tillsammans med mat och mjölk, jämfört med på fastande mage. 6-merkaptopurin är inte stabilt i mjölk på grund av förekomsten av xantinoxidas (30 % nedbrytning inom 30 minuter) (se avsnitt 4.2).

Distribution

Koncentrationen av 6-merkaptopurin i cerebrospinalvätska (CSV) är låg eller försumbar efter intravenös eller peroral administrering (CSV/plasmakvoter på 0,05 till 0,27). Koncentrationen i CSV är högre efter intratekal administrering.

Metabolism

6-merkaptopurin metaboliseras i stor utsträckning genom många vägar i flera steg till aktiva och inaktiva metaboliter. På grund av den komplexa metabolismen ger hämningen av ett enzym ingen förklaring till alla fall av bristande effekt och/eller uttalad myelosuppression. De dominerande enzymer som ansvarar för metabolismen av 6-merkaptopurin eller dess senare metaboliter är: det polymorfa enzymet tiopurin-S-metyltransferas (TPMT), xantinoxidas, inosin-monofosfat-dehydrogenas (IMPDH) samt hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (HPRT). Ytterligare enzymer som är involverade i bildningen av aktiva och inaktiva metaboliter är: guanosin-monofosfat-syntetas (GMPS, som bildar TGN) samt inosin-trifosfat-pyrofosfatas (ITPase). Det finns även flera inaktiva metaboliter som bildas via andra vägar.

Det finns evidens som tyder på att polymorfism i de gener som kodar de olika enzymsystem som är involverade i metabolismen av 6-merkaptopurin, kan vara prediktiva för läkemedelsbiverkningar vid behandling med 6-merkaptopurin. Individer med TPMT-brist utvecklar till exempel mycket höga, cytotoxiska koncentrationer av tioguaninnukleotider (se avsnitt 4.4).

Eliminering

I en studie på 22 vuxna patienter var 6-merkaptopurins genomsnittliga clearance och halveringstid efter intravenös infusion 864 mL/min/m²respektive 0,9 timmar. Den genomsnittliga njurclearance som rapporterades hos 16 av dessa patienter var 191 mL/min/m². Endast cirka 20 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat läkemedel efter intravenös administrering. I en studie på 7 pediatriska patienter var 6-merkaptopurins genomsnittliga clearance och halveringstid efter intravenös infusion 719 (+/-610) mL/min/m²respektive 0,9 (+/-0,3) timmar.

Särskilda patientpopulationer

Äldre

Inga specifika studier på äldre har utförts (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Studier med en prodrug till 6-merkaptopurin har inte påvisat någon skillnad i 6-merkaptopurins farmakokinetik hos patienter med uremi jämfört med njurtransplanterade patienter. Lite är känt om 6‑merkaptopurins aktiva metaboliter vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

6-merkaptopurin och/eller dess metaboliter elimineras genom hemodialys, där cirka 45 % av radioaktiva metaboliter elimineras under dialys på 8 timmar.

Nedsatt leverfunktion

En studie med en prodrug till 6-merkaptopurin har utförts på tre grupper av njurtransplanterade patienter: patienter utan leversjukdom, patienter med nedsatt leverfunktion (men utan cirros) och patienter med nedsatt leverfunktion och cirros. Studien påvisade att exponeringen av 6-merkaptopurin var 1,6 gånger högre hos patienter med nedsatt leverfunktion (utan cirros) och 6 gånger högre hos patienter med nedsatt leverfunktion och cirros, jämfört med patienter utan leversjukdom (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenes, mutagenes

6-merkaptopurin är liksom andra antimetaboliter potentiellt mutagent hos människa och kromosomskador har rapporterats hos mus och råtta, samt människa.

Med anledning av dess verkan på cellulär deoxirubonukleinsyra (DNA) är6-merkaptopurin potentiellt karcinogent, och man bör överväga den teoretiska risken för karcinogenes med denna behandling.

Teratogenicitet:

6-merkaptopurin orsakar embryodödlighetoch allvarliga teratogena effekter hos mus, råtta, hamster och kanin vid doser som inte är toxiskaför modern. Hos alla arter beror graden av embryotoxicitet och typenav missbildningar på dosering och dräktighetsstadiumvid tidpunkten för administrering.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Stearinsyra, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, majsstärkelse och hydrolyserad stärkelse.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Förvaras i originalförpackningen.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

25 tabletter i brun glasburk.

6.6 Särskilda anvisningarför destruktion

Säkerhantering

Puri-Nethol ska hanteras i enlighet med gällande lokala rekommendationer och/ellerföreskrifter för hantering och destruktion av cytotoxiska medel.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin24, Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5518

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för detförsta godkännandet: 27 januari 1958

Datum för den senaste förnyelsen: 01 juli 2007

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-15