Document: Quetiapin Orion film-coated tablet SmPC change

• Quetiapin Orion film-coated tablet SmPC
• Quetiapin Orion film-coated ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Quetiapin Orion 25 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Orion 100 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Orion 200 mg filmdragerade tabletter

Quetiapin Orion 300 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

25 mg tablett: Var filmdragerad tablett innehåller 25 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

100 mg tablett: Var filmdragerad tablett innehåller 100 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

200 mg tablett: Var filmdragerad tablett innehåller 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

300 mg tablett: Var filmdragerad tablett innehåller 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat)

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat (30,7 mg i 100 mg tabletter, 41,4 mg i 200 mg tabletter, 62,1 mg i 300 mg tabletter).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Quetiapin Orion 25 mg: Brun/mörkrosa, rund, konvex, filmdragerad tablett, diameter 6 mm, märkt ‘OR41’ på ena sidan och slät på andra sidan.

Quetiapin Orion 100 mg: Ljusgul, rund konvex, filmdragerad tablett, diameter 8 mm, märkt ‘OR411’ på ena sidan och slät på andra sidan.

Quetiapin Orion 200 mg: Vit, rund, konvex, filmdragerad tablett, diameter 11 mm, märkt ‘OR412’ på ena sidan och slät på andra sidan.

Quetiapin Orion 300 mg: Vit, kapsel-formad, filmdragerad tablett, längd 19 mm, märkt ‘OR413’ på ena sidan och slät på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Quetiapin Orion är inducerat för:

• Behandling av schizofreni

• Behandling av bipolär sjukdom:

4.2 Dosering och administreringssätt

Olika doseringsscheman finns för olika indikationer. Det måste därför säkerställas att patienten får tydlig information om den lämpliga doseringen för deras sjukdom.

Quetiapin Orion kan ges med eller utan föda.

Vuxna

För behandling av schizofreni

För behandling av schizofreni ska Quetiapin Orion ges 2 gånger dagligen. Den totala dygnsdosen de fyra första behandlingsdagarna är: 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4).

Från dag fyra och framåt ska dosen titreras till den vanligen effektiva dosen om 300 till 450 mg/dag. Beroende på det kliniska svaret och den enskilda patientens tolerans ska dosen justeras inom intervallet150 till 750 mg/dag.

För behandling av måttliga till svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom

För behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska Quetiapin Orion ges två gånger per dag. Den totala dygnsdosen de fyra första behandlingsdagarna är 100 mg (dag 1). 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) och 400 mg (dag 4).

Ytterligare dosjustering upp till 800 mg/dag vid dag 6 ska ske med dosökningar om maximalt 200 mg/dag. Dosen kan justeras beroende på det kliniska svaret och den enskilda patientens tolerans, inom intervallet 200 till 800 mg/dag. Effektiv dos ligger vanligen mellan 400 mg och 800 mg/dag.

För behandling av egentliga depressiva episoder vid bipolär sjukdom

Quetiapin Orion ska ges en gång dagligen vid sänggående. Den totala dygnsdosen de fyra första behandlingsdagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4).

Rekommenderad daglig dos är 300 mg. I kliniska studier sågs ingen ytterligare fördel för gruppen som fick 600 mg jämfört med gruppen som fick 300 mg (se avsnitt 5.1). Den enskilda patienten, kan dra fördel av en dos på 600 mg. Doser högre än 300 mg ska ordineras av läkare med erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom. Om oro för tolerans uppstår hos enskild patient har kliniska studier visat att en dosreduktion till 200 mg kan övervägas.

För att förhindra återfall vid bipolär sjukdom

För att förhindra återfall i maniska, depressiva eller blandade episoder vis bipolär sjukdom, ska patienter som svarat på behandling med quetiapin vid akut behandling av bipolär sjukdom, fortsätta behandling med samma dos. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan dosen justeras mellan 300 och 800 mg/dag, administrerat två gånger dagligen. Det är viktigt att den lägsta effektiva dosen används för underhållsbehandling.

Äldre

Liksom med andra antipsykotika ska quetiapin användas med försiktighet hos äldre, särskilt under den initiala doseringsperioden. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans kan en långsammare dostitreringshastighet av quetiapin vara nödvändig, och den dagliga terapeutiska dosen vara lägre, än vid behandling av yngre patienter. Medelvärdet för plasma-clearance för quetiapin är 30-50 % lägre hos äldre än hos yngre patienter.

Effekt och säkerhet har inte utvärderats för patienter över 65 år med depressiva episoder vid bipolär sjukdom.

Pediatrisk population Quetiapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Tillgänglig evidens från placebokontrollerade kliniska studier presenteras i avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Quetiapin ska därför användas med försiktighet hos patienter med känd leverfunktionsnedsättning, särskilt under den initiala doseringsperioden. Patienter med känd leverfunktionsnedsättning ska starta behandlingen med 25 mg/dag. Beroende på den enskilda patientens terapisvar och tolerans bör dosen ökas med 25-50 mg/dag tills en effektiv dos har uppnåtts.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i denna produkt.

Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4 hämmare, såsom HIV-proteashämmare, azol-antimykotika, erytromycin, klaritromycin och nefazodon är kontraindicerat (se även avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Eftersom quetiapin har flera indikationer ska säkerhetsprofilen tas i beaktande i förhållande till den enskilde patientens diagnos and dosering.

Pediatrisk population

Quetiapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data som stöder användning i denna grupp. Kliniska studier med quetiapin har visat att det utöver den kända säkerhetsprofilen som identifierats för vuxna (se avsnitt 4.8) vissa biverkningar uppträdde i en högre frekvens hos barn och ungdomar jämfört med vuxna (ökad aptit, förhöjt serumprolaktin, kräkningar, rinit och synkope) eller kan få andra konsekvenser för barn och ungdomar (extrapyramidala symtom och irritabilitet), , och en biverkning identifierades som ej tidigare hade setts i studierna på vuxna (blodtryckshöjning). Förändringar i sköldkörtelns funktion har även observerats hos barn och ungdomar.

Dessutom har man ej studerat de långsiktiga säkerhetseffekterna på tillväxt och mognad av behandling med quetiapin längre än 26 veckor. De långsiktiga effekterna på kognitiv och beteendemässig utveckling är ej kända.

I placebokontrollerade kliniska studier på barn och ungdomar var quetiapin associerat med en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlades för schizofreni bipolär mani, och bipolär depression (se avsnitt 4.8).

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression vid bipolär sjukdom är förknippade med en ökad risk för suicidtankar, självskadebeteende och suicid (suicid-relaterade händelser). Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första veckorna eller ännu längre tid efter påbörjad behandling, bör patienten följas noggrant tills dess att förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under den tidiga förbättringsfasen.

Dessutom bör läkare beakta den eventuella risken för suicidrelaterade händelser efter abrupt utsättande av quetiapinbehandling, med hänsyn till de kända riskfaktorerna för den behandlade sjukdomen. Andra psykiatriska tillstånd för vilka quetiapin är förskrivet kan också associeras med en ökad risk för suicid-relaterade händelser. Dessutom kan dessa tillstånd vara komorbida med depressiva episoder. De försiktighetsåtgärder som genomförs vid behandlig av patienter med egentlig depressionsepisod ska därför genomföras vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

För patienter med en bakgrund av suicid-relaterade händelser eller de som visar en betydande grad av självmordstankar innan påbörjad behandling är det känt att det finns en större risk för självmordstankar eller självmordsförsök, och ska följas noggrant under behandling. En meta analys av placebokontrollerade kliniska studier på antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar visade en högre risk för suicidalt beteende hos patienter under 25 år behandlade med antidepressiva jämfört med placebo.

Nära övervakning av patienter ska följa läkemedelsbehandlingen, framförallt de patienterna med hög risk och framförallt under tidig behandling och vid doseringsändringar. Patienter (och vårdgivare) ska informeras om behovet att övervaka klinisk försämring, suicidalt beteende och tankar, och ovanliga förändringar i beteende och söka medicinsk rådgivning direkt om något av dessa symtom uppstår.

I kortsiktiga placebokontrollerade kliniska studier på patienter med egentlig depressionsepisod vid bipolär sjukdom sågs en ökad risk för suicidrelaterat beteende under behandling med quetiapin för vuxna patienter (yngre än 25 år) jämfört med placebo (3.0 % respektive 0 %).

Metabolisk risk

Med tanke på den observerade risken för försämrad metabolisk profil, t.ex. förändringar i vikt, blodglukos (se Hyperglykemi) och lipider, som setts i kliniska studier, ska patienternas metabola parametrar mätas när behandlingen sätts in och förändringar av dessa parametrar ska regelbundet kontrolleras under hela behandlingstiden. Försämring av dessa parametrar ska hanteras enligt klinisk praxis (se även avsnitt 4.8).

Extrapyramidala symtom

I placebokontrollerade kliniska studier på vuxna patienter sågs en ökad förekomst av extrapyramidala symtom (EPS) vid behandling med quetiapin jämfört med placebo hos patienter med egentlig depressionsepisod vid bipolär sjukdom (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Användningen av quetiapin har förknippats med utvecklingen av akatisi, vilket karakteriseras av ett subjektivt obehag eller plågsamt obehag och ett behov av att röra sig ofta åtföljt av en oförmåga att sitta eller stå still. Detta inträffar med största sannolikhet inom de första veckorna av behandling. Det kan vara skadligt att öka dosen för de patienter som utvecklar dessa symtom.

Tardiv dyskinesi

Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi uppträder bör man överväga att reducera dosen eller avbryta behandlingen med Quetiapin Orion. Symtom på tardiv dyskinesi kan förvärras eller uppstå även efter avbruten behandling (se avsnitt 4.8).

Somnolens och yrsel

Behandling med quetiapin har förknippats med somnolens och relaterade symtom, såsom sedering (se avsnitt 4.8). I kliniska studier med behandling av patienter med bipolär depression kom symtomdebuten vanligtvis inom de tre första dagarna av behandling och var övervägande av mild till måttlig intensitet. Patienter som får somnolens med betydande intensitet kan behöva mer frekvent läkarkontakt i minst 2 veckor från tillslag av somnolens eller till dess att symtomen avtar, och utsättning av behandlingen kan behöva övervägas.

Ortostatisk hypotension

Behandling med quetiapin har förknippats med ortostatisk hypotension och relaterad yrsel (se avsnitt 4.8) vilka, så som somnolens, vanligtvis har sin symtomdebut under den initiala dostitreringsperioden. Detta skulle kunna öka förekomsten av oavsiktlig skada (fall), framförallt i den äldre populationen. Patienter ska därför rådas till försiktighet till dess att de är välbekanta med medicinens potentiella effekt.

Quetiapin Orion ska användas med försiktighet hos patienter med känd kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller andra tillstånd som predisponerar för hypotoni. Dosreduktion eller en mer gradvis titrering bör övervägas om patienten får ortostatisk hypotension, särskilt för patienter med underliggande kardiovaskulär sjukdom.

Kramper

I kontrollerade kliniska studier sågs ingen skillnad i krampincidens hos patienter behandlade med quetiapin eller placebo. Inga data finns tillgängligt om krampincidens hos patienter med en anamnes av krampanfall. Liksom med andra antipsykotika bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med anamnes av krampanfall (se avsnitt 4.8).

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

Malignt neuroleptikasyndrom har setts i samband med antipsykotisk behandling, inklusive quetiapin (se avsnitt 4.8). Kliniska symptom innefattar hypertermi, förändrad mental status, muskelstelhet, autonom instabilitet och stegring av kreatinfosfokinas. Om detta inträffar bör behandlingen med Quetiapin Orion avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas.

Svår neutropeni och agranulocytos

Svår neutropeni (neutrofilantal <0,5x10⁹/l) har rapporterats i kliniska prövningar med quetiapin. De flesta fallen av svår neutropeni har uppkommit inom de första behandlingsmånaderna med quetiapin. Det fanns inget tydligt dossamband. Erfarenhet efter marknads­introduktion har visat att vissa fall var fatala. . Möjliga riskfaktorer för neutropeni inkluderar redan låg halt av vita blodkroppar och tidigare läkemedelsinducerad neutropeni. Vissa fall förekom dock hos patienter utan befintliga riskfaktorer. Behandling med quetiapin ska avbrytas hos patienter med neutrofilantal <1,0x10⁹/l. Patienterna ska observeras med avseende på tecken och symtom på infektion och neutrofilantalet ska följas (tills det överstiger 1,5x10⁹/l) (se avsnitt 5.1).

Neutropeni bör övervägas hos patienter med infektion eller feber, i synnerhet om det inte finns uppenbar(a) predisponerande faktor(er), och bör behandlas enligt klinisk praxis.

Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera tecken och symtom som tyder på agranulocytos eller infektion (t.ex. feber, svaghet, letargi eller halsont) under behandlingen med Quetiapin Orion. Räkning av vita blodkroppar och absolut neutrofiltal (ANC) ska göras omedelbart på dessa patienter, särskilt i frånvaro av predisponerande faktorer.

Interaktioner

Se också avsnitt 4.5.

Samtidig administrering av quetiapin och en kraftfull inducerare av leverenzym, såsom karbamazepin eller fenytoin, sänker avsevärt plasmakoncentrationen av quetiapin, vilket kan påverka effekten av quetiapin behandlingen. Quetiapin behandling av patienter som använder enzyminducerare bör bara initieras om läkaren anser att fördelarna med quetiapin överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat).

Vikt

Viktuppgång har rapporterats hos patienter som har behandlats med quetiapin och bör övervakas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, ibland förenad med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall, inklusive några fatala fall (se avsnitt 4.8). I vissa fall har en tidigare viktökning rapporterats som kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika. Patienter som behandlas med någon typ av antipsykotiska medel, inklusive quetiapin, ska observeras med avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet) och patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för diabetes mellitus ska kontrolleras regelbundet, med avseende på försämrad glukoskontroll. Patientens vikt skall kontrolleras regelbundet.

Lipider

Förhöjda nivåer av triglycerider, LDL- och totalt kolesterol, samt sänkta nivåer av HDL-kolesterol har observerats i kliniska prövningar med quetiapin (se avsnitt 4.8). Förändrade lipidnivåer ska hanteras enligt klinisk praxis.

QT-förlängning

I kliniska studier och användning i enlighet med produktresumén förknippades inte quetiapin med en bestående ökning av absoluta QT-intervall. Förlängt QT-intervall har rapporterats för quetiapin i terapeutiska doser (se avsnitt 4.8) och vid överdosering (se avsnitt 4.9). I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man vara försiktig då quetiapin förskrivs till patienter med kardiovaskulär sjukdom eller med QT-förlängning i familjehistoriken. Försiktighet bör också iakttas när quetiapin antingen förskrivs tillsammans med läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet, eller vid samtidig administrering av neuroleptika, särskilt hos äldre, hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, kronisk hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).

Kardiomyopati och myokardit

Kardiomyopati och myokardit har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsintroduktionen men något orsakssamband med quetiapin har inte fastställts. Behandlingen med quetiapin ska bedömas på nytt hos patienter med misstänkt kardiomyopati eller myokardit.

Utsättning

Akuta utsättningssymtom såsom sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, yrsel och irritabilitet har beskrivits efter abrupt utsättning av quetiapin. En gradvis utsättning under en period på minst en till två veckor rekommenderas (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Quetiapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos.

I randomiserade placebokontrollerade studier har man för några atypiska antipsykotika sett en cirka trefaldigt ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar i demensgruppen. Verkningsmekanismen för denna ökade risk är okänd. En ökad risk kan inte exkluderas för andra antipsykotika eller för andra patientgrupper. Quetiapin bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

I en meta-analys med atypiska antipsykotika har det rapporterats att äldre patienter med demensrelaterad psykos löper högre risk att dö jämfört med placebo. I två 10-veckors placebokontrollerade quetiapin-studier med samma patientgrupp (n=710; medelålder: 83 år; räckvidd: 56-99 år) var dock dödligheten bland patienter behandlade med quetiapin 5,5 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen. Patienterna i dessa studier dog av en mängd olika skäl, i enligt med vad som kunde förväntas för denna grupp. Dessa data ger inget stöd för ett direkt samband mellan behandling med quetiapin och dödsfall hos äldre patienter med demens.

Dysfagi

Dysfagi (se avsnitt 4.8) har rapporterats vid användning av quetiapin. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Förstoppning och tarmobstruktion

Förstoppning är en riskfaktor för tarmobstruktion. Förstoppning och tarmobstruktion har rapporterats med quetiapin (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Detta inkluderar rapporterade dödsfall hos patienter som löper större risk för tarmobstruktion, inklusive de som får flera läkemedel samtidigt vilka minskar tarmmotiliteten och/eller kanske inte rapporterar symtom på förstoppning. Patienter med tarmobstruktion/ileus ska övervakas noga och behandlas akut.

Venös tromboembolism (VTE)

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats under behandling med antipsykotika. Eftersom patienter som behandlas med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE bör alla eventuella riskfaktorer för VTE utredas före och under behandling med quetiapin och förebyggande åtgärder vidtas.

Pankreatit

I kliniska studier och för marknadsförd produkt har pankreatit rapporterats. Även om inte samtliga fall i rapporterna efter marknadsintroduktionen uppvisade riskfaktorer, , hade många patienter riskfaktorer kända för att vara förknippade med pankreatit till exempel ökad mängd triglycerider (se avsnitt 4.4 ), gallsten och alkoholkonsumtion.

Felaktig användning och missbruk

Fall av felaktig användning och missbruk har rapporterats. Försiktighet kan behöva iakttas vid förskrivning av quetapin till patienter med en historia av alkohol- eller drogmissbruk.

Ytterligare information

Det finns begränsade data angående quetiapin i kombination med valproat eller litium vid behandling av akuta maniska episoder. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl (se avsnitt 4.8 och 5.1). Additiv effekt visades i 3:e behandlingsveckan.

Laktos

Quetiapin Orion 100 mg, 200 mg och 300 mg tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

På grund av quetiapins effekter på det centrala nervsystemet, bör försiktighet iakttas vid kombination av quetiapin med andra centralt verkande läkemedel och alkohol.

Cytokrom P450 (CYP) 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. I en interaktionsstudie på friska frivilliga sågs en 5- till 8-faldig ökning av AUC vid samtidig administrering av quetiapin (25 mg) och ketokonazol, en hämmare av CYP 3A4. Samtidig användning av quetiapin och hämmare av CYP 3A4 är därför kontraindicerat. Det är inte heller rekommenderat att konsumera grapefruktjuice under pågående terapi med quetiapin.

En multipeldos-studie på patienter utfördes med syfte att utreda farmakokinetiken för quetiapin givet före och under behandling med karbamazepin (en känd inducerare av leverenzym.), samtidig administering av karbamazepin ökade signifikant clearance för quetiapin. Denna ökning av clearance minskade systemisk exponering för quetiapin (mätt som AUC) till ett medelvärde på 13 % av den exponering som ses vid administrering av enbart quetiapin, och en ännu kraftigare minskning sågs hos vissa patienter. Denna interaktion kan leda till lägre plasma-koncentrationer, vilket kan påverka effekten av quetiapinbehandlingen.

Samtidig administrering av quetiapin och fenytoin (en annan mikrosomal enzyminducerare) gav kraftigt ökat clearance för quetiapin med ca 450 %.

Quetiapin-behandling av patienter som använder enzyminducerare, bör bara inledas om läkaren anser att fördelarna med överväger risken vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar av dosen enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t ex natriumvalproat) (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av de antidepressiva substanserna imipramin (en känd CYP 2D6-hämmare) eller fluoxetin (en känd CYP 3A4- och CYP 2D6-hämmare).

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte signifikant vid samtidig administrering av risperidon eller haloperidol. Vid samtidig användning av quetiapin och tioridazin sågs en ökning i quetiapinclearance med ca 70 %.

Farmakokinetiken för quetiapin påverkades inte vid samtidig administrering med cimetidin.

Litiums farmakokinetik påverkades inte av samtidig administrering av quetiapin.

I en 6-veckors randomiserad studie av litium och quetiapin depottablett jämfört med placebo och quetiapin depottablett hos vuxna patienter med akut mani, observerades en högre incidens av extrapyramidalt relaterade händelser (särskilt tremor), somnolens och viktökning i gruppen med litium som tillägg jämfört med gruppen med placebo som tillägg (se avsnitt 5.1).

Farmakokinetiken för natriumvalproat och quetiapin påverkades inte i någon kliniskt relevant utsträckning vid samtidig administrering. En retrospektiv studie på barn och ungdomar som fick valproat, quetiapin eller båda, visade en högre incidens av leukopeni och neutropeni hos gruppen med kombinerad behandling jämfört med gruppen med monobehandling.

Några formella interaktionsstudier på vanligt använda kardiovaskulära läkemedel har inte genomförts.

Försiktighet bör iakttas när quetiapin används tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka elektrolytrubbningar eller öka QT-intervallet.

Det har förekommit rapporter om falskt positiva resultat i enzymimmunanalyser för metadon och tricykliska antidepressiva hos patienter som behandlats med quetiapin. Vid tveksamma resultat från immunanalysscreening rekommenderas att man säkerställer analysen med lämplig kromatografisk metod.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Första trimestern

Den måttliga mängd data som publicerats om exponering under graviditet (dvs. 300–1 000 graviditetsutfall), inklusive individuella rapporter och några observationsstudier, tyder inte på någon ökad risk för missbildningar orsakade av behandlingen. Någon definitiv slutsats grundad på samtliga tillgängliga data kan emellertid inte dras. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Quetiapin ska därför endast ges under graviditet om nyttan överväger de potentiella riskerna.

Tredje trimestern

Nyfödda som exponeras mot antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens tredje trimester löper risk att få extrapyramidala och/eller utsättningssymtom vilka kan variera i allvarlighetsgrad och varaktighet efter födseln. Den finns rapporter om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd och ätstörning. Nyfödda ska därför följas noggrant.

Amning

Baserat på mycket begränsade data i publicerade rapporter om quetiapinutsöndring i bröstmjölk tycks utsöndringen av quetiapin vid terapeutiska doser variera. I avsaknad av tillförlitliga data måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Quetiapin Orion efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan. Fertilitet

Effekterna av quetiapin på fertiliteten hos människa har inte undersökts. Effekter relaterade till förhöjda prolaktinnivåer har observerats hos råtta, men dessa resultat har ingen direkt relevans för människa (se avsnitt 5.3 prekliniska säkerhetsuppgifter).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin påverka reaktionsförmågan. Patienten bör därför uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner, förrän det är klarlagt hur han eller hon påverkas.

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapin (≥10 %) är somnolens, yrsel, huvudvärk, muntorrhet, utsättningssymtom, höjningar av serumtriglyceridnivåer, höjningar av totalt kolesterol (främst LDL-kolesterol), sänkningar av HDL-kolesterol, viktökning, sänkt hemoglobinvärde och extrapyramidala symtom.

Frekvensen för de biverkningar som förknippas med quetiapinbehandling har tabellerats nedan (tabell 1) enligt det format som rekommenderas av Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabell 1 Biverkningar förknippade med quetiapinbehandling

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Vid användning av neuroleptika har fall av QT-förlägning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd och torsades de pointes rapporterats. Dessa är att betrakta som klasseffekter.

Pediatrisk population

Samma biverkningar som beskrivits ovan för vuxna måste beaktas för barn och ungdomar. Nedanstående tabell sammanfattar biverkningar som uppträder i en högre frekvenskategori hos barn och ungdomar (10‑17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som ej har identifierats i den vuxna populationen.

Tabell 2 Biverkningar hos barn och ungdomar förknippade med quetiapinbehandling, vilka förekommer i högre frekvens än hos vuxna eller inte har identifierats i den vuxna populationen

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga
Endokrina systemet	Förhöjda prolaktinvärden1
Metabolism och nutrition	Ökad aptit	Synkope
Centrala och perifera nervsystemet	Extrapyramidala symtom3, 4
Blodkärl	Blodtryckshöjning2
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Rinit
Magtarmkanalen	Kräkningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Irritabilitet3

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan)

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Rapporterade symtom har i allmänhet varit förstärkningar av den aktiva substansens kända farmakologiska effekter, dvs. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni. Överdosering kan leda till förlängt QT-intervall, kramper, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium och/eller agitation, koma och död. Patienter med befintlig svår kardiovaskulär sjukdom kan löpa högre risk för effekter av överdosering. (Se avsnitt 4.4 Ortostatisk hypotension).

Hantering av överdosering

Det finns ingen specifik antidot till quetiapin.

Vid allvarliga symtom bör möjligheten att flera läkemedel är involverade utredas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas, inklusive etablera och underhålla säkrade luftvägar, säkrad syretillförsel och andning, övervakning samt understödjande åtgärder av kardiovaskulära systemet.

Baserat på publicerad litteratur kan patienter med delirium och agitation och tydligt antikolinergt syndrom behandlas med fysostigmin 1-2 mg (under kontinuerlig EKG-övervakning). Detta rekommenderas inte som standardbehandling på grund av en potentiell negativ effekt av fysostigmin på hjärtats fortledning. Fysostigmin kan användas om det inte finns några EKG-avvikelser. Använd inte fysostigmin vid arytmier, någon grad av hjärtblock eller QRS-breddning.

Förhindrande av absorption vid överdos har inte studerats, men magsköljning kan vara indicerat vid allvarligare fall av förgiftning och ska om möjligt utföras inom 1 timme efter intag. Administrering av aktivt kol bör övervägas.

Om quetiapinöverdosering sker bör refraktär hypotension behandlas med lämpliga åtgärder så som intravenös vätska och/eller sympatomimetika. Adrenalin och dopamin ska undvikas eftersom betastimulering kan förvärra hypotensionen vid quetiapininducerad alfa-blockad.

Noggrann medicinsk övervakning skall fortgå tills patienten återhämtat sig.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antipsykotikum.

ATC-kod: N05AH04

Verkningsmekanism

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum. Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin interagerar med ett flertal neurotransmittor-receptorer. Quetiapin och -norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT₂)-, dopamin D₁- och D₂-receptorer i hjärnan. Denna kombination av receptorantagonism, med en högre affinitet för 5HT₂- än D₂-receptorer, förmodas medverka till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga benägenheten för extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Quetiapin och norquetiapin har ingen märkbar affinitet till bensodiazepinreceptorer men hög affinitet till histaminerga och adrenerga alfa₁-receptorer, måttlig affinitet till adrenerga alfa₂-receptorer och måttlig till hög affinitet till flera olika muskarina receptorer. Norquetiapins hämning av NET och partiella agonisteffekt på 5HT_1A-receptorer kan bidra till quetiapins terapeutiska effekt som ett antidepressivum.

Farmakodynamiska effekter

Quetiapin har visat effekt i antipsykotiska aktivitetstest, såsom betingat undvikande . Det motverkar också effekten av dopaminagonister, studerat antingen med avseende på beteende eller elektrofysiologi, och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, ett neurokemiskt index för D₂-receptorblockad.

I prekliniska test, med syfte att undersöka risk för EPS, liknar quetiapin inte typiska antipsykotika utan uppvisar en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D₂-receptor-hypersensitivitet vid kronisk administrering och ger endast svag katalepsi vid effektiva D₂-receptor-blockerande doser. Quetiapin uppvisar selektivitet för det limbiska systemet genom depolariserande blockad av mesolimbiska men inte nigrostriatala dopamininnehållande neuroner vid kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal dystoni hos haloperidol-sensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebusapor efter både akut och kronisk administrering (se avsnitt 4.8).

Klinisk effekt

Schizofreni

I tre placebokontrollerade kliniska studier på patienter med schizofreni, där varierande doser av quetiapin användes, sågs ingen skillnad mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller samtidigt behov av antikolinerg medicinering. Ingen ökning i EPS eller samtidig användning av antikolinergika sågs i en placebokontrollerad studie med syfte att utvärdera effekten av quetiapin i förutbestämda doser från 75 mg/dag till 750 mg/dag. Långtidseffekten av quetiapin tabletter för att på återfallsprevention vid schizofreni har inte verifierats i blinda kliniska studier. Öppna studier på patienter med schizofreni har dock visat att quetiapin effektivt upprätthåller den kliniska förbättringen under fortsatt behandling av patienter som initialt svarade på behandlingen. Detta tyder på långtidseffekt.

Bipolär sjukdom

I fyra placebokontrollerade kliniska studier utvärderades quetiapindoser på upp till 800 mg/dag för behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad. I två av studierna användes monoterapi och i två studier användes en kombination med litium eller valproat. Ingen skillnad sågs mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på EPS-frekvens eller behov av antikolinerg medicinering.

Vid behandling av maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad i två monoterapistudier, visade sig quetiapin vara effektivare än placebo med avseende på reduktion av maniska symtom vid behandlingsvecka 3 och 12. Det finns ingen information från långtidsstudier som visar på quetiapins effekt beträffande förebyggande av efterföljande maniska eller depressiva episoder. Data från kombinationsbehandling med quetiapin och valproat eller litium vid akuta maniska episoder av måttlig till allvarlig svårighetsgrad vid behandlingsvecka 3 och 6 är begränsad. Kombinationsbehandlingen tolererades emellertid väl. Additiv effekt visades i 3:e behandlingsveckan. En andra studie visade inte någon additiv effekt i 6:e behandlingsveckan. Hos patienter som svarade på behandlingen, var medeldosen quetiapin under sista veckan cirka 600 mg/dag, och cirka 85 % av de som svarade på behandlingen fick doser i intervallet 400 till 800 mg/dag.

I fyra kliniska studier, med 8 veckors behandling av patienter med måttliga till svåra depressiva episoder vid bipolär I och bipolär II var quetiapin tabletter 300 mg och 600 mg signifikant överlägsna placebo för de relevanta effektmåtten: genomsnittlig förbättring enligt MADRS och för behandlingssvar definierat som minst 50 % förbättring i MADRS-skalans poängvärde från baslinjen. Det var ingen skillnad i effektstyrka mellan patienter som fick 300 mg quetiapin tabletter och dem som fick 600 mg.

I två av dessa studier visade det sig vid uppföljning att långtidsbehandling av patienter som svarat på quetiapin tabletter 300 mg eller 600 mg var effektivare än placebo med avseende på depressiva symtom, men inte med avseende på maniska symtom.

I två studier av återfallsprevention då quetiapin har utvärderats i kombination med andra stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara överlägsen monoterapi av stämningsstabiliserare avseende ökad tid till återfall (maniska, depressiva eller blandade episoder). Quetiapin administrerades två gånger dagligen med en total dos på 400 till 800 mg per dag i kombination med litium eller valproat.

I en 6-veckors, randomiserad studie av litium och quetiapin depotberedning jämfört med placebo och quetiapin depotberedning hos vuxna patienter med akut mani var skillnaden i genomsnittlig förbättring av YMRS mellan gruppen med litium som tillägg och gruppen med placebo som tillägg 2,8 poäng och skillnaden i % som svarade (definierad som 50 % förbättring från baseline för YMRS) var 11 % (79 % i gruppen med litium som tillägg mot 68 % i gruppen med placebo som tillägg).

I en långtidsstudie (upp till två års behandling) där återfallsprofylax utvärderades för patienter med maniska, depressiva eller blandade stämningsepisoder var quetiapin överlägsen placebo avseende ökad tid till återfall i skov (maniska, depressiva eller blandade episoder) hos patienter med bipolär sjukdom typ I. Antalet patienter med skov var 91 (22,5 %) i quetiapin-gruppen, 208 (51,1 %) i placebo-gruppen respektive 95 (26,1 %) i litium-gruppen. När man jämförde behandlingsresultaten av fortsatt quetiapin-behandling med behandlingsresultaten vid preparatbyte till litium för patienter som svarat på quetiapin, visade sig byte till litium inte leda till ökad tid till återfall i skov.

Kliniska prövningar har visat att quetiapin är effektivt vid schizofreni och mani när det ges två gånger dagligen, trots att quetiapin har en halveringstid på ca 7 timmar. Detta stöds också av data från en PET (positron emission tomography)-studie, i vilken det framkom att quetiapin blockerar 5HT₂- och D₂-receptorer i upp till 12 timmar. Säkerhet och effekt för högre doser än 800 mg/dag har inte utvärderats.

Klinisk säkerhet

I kortsiktiga, placebokontrollerade kliniska studier på schizofreni och bipolär mani var den sammanlagda incidensen av extrapyramidala symtom lika mellan placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8% för placebo; bipolär mani: 11,2% för quetiapin och 11,4% för placebo). I kortsiktiga placebokontrollerade studier på egentlig depression och bipolär depression observerades en högre frekvens av pyramidala symtom hos patienter behandlade med quetiapin än hos de behandlade med placebo. I kortsiktiga placebokontrollerade studier på bipolär depression var den sammanlagda incidensen extrapyramidala symtom 8,9% för quetiapin jämfört med 3,8% för placebo. I kortsiktiga placebokontrollerad kliniska studier på patienter med egentlig depression behandlad med monoterapi var den sammanlagda incidensen extrapyramidala symtom 5,4% för quetiapin depottablett och 3,2 för placebo. I en kortsiktig placebokontrollerad studie på äldre patienter med egentlig depression behandlade med monoterapi var den sammanlagda incidensen extrapyramidala symtom 9,0% för quetiapin depottablett och 2,3 för placebo. Vid vare sig bipolär depression eller egentlig depression översteg incidensen individuella biverkningar (t.ex. akatsi, extrapyramidala sjukdomar, tremor, dyskinesi, dystoni, orolighet, ofrivillig muskelkontraktion, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) 4% i någon behandlingsgrupp.

I kortsiktiga placebokontrollerade studier (vilka sträckte sig mellan 3 till 8 veckor) med konstant dos av 50 mg/dag till 800 mg/dag, var patienternas viktuppgång i genomsnitt mellan 0,8 kg hos patienter behandlade med 50 mg/dag och 1,4 kg hos patienter behandlade med 600 mg/dag, en lägre viktökning sågs hos patienter behandlade med 800 mg/dag. Viktuppgången för patienter som fick placebo var 0,2 kg. Den procentuella andel quetiapinbehandlade patienter vilka gick upp ≥7% av sin kroppsvikt varierade mellan 5,3% för de behandlade med 50 mg/dag till 15,5% för de behandlade med 400 mg/dag, med en lägre viktuppgång för de behandlade med 600 och 800 mg/dag. Procentandel patienter behandlade med placebo som gick upp ≥7% av sin kroppsvikt var 3,7%.

En 6-veckors, randomiserad studie av litium och quetiapin depotberedning jämfört med placebo och quetiapin depotberedning hos vuxna patienter med akut mani indikerade att kombinationen av quetiapin depotberedning och litium leder till fler biverkningar (63 % mot 48 % för quetiapin depotberedning i kombination med placebo). Säkerhetsresultaten visade en högre incidens av extrapyramidala symtom, som rapporterades hos 16,8 % av patienterna i gruppen med litium som tillägg och 6,6 % i gruppen med placebo som tillägg, varav de flesta bestod av tremor som rapporterades hos 15,6 % av patienterna i gruppen med litium som tillägg och 4,9 % i gruppen med placebo som tillägg. Incidensen av somnolens var högre i gruppen med quetiapin depotberedning med litium som tillägg (12,7 %) jämfört med gruppen med quetiapin depotberedning med placebo som tillägg (5,5 %). Dessutom hade en högre procentuell andel av de patienter som behandlades i gruppen med litium som tillägg (8,0 %) en viktökning (≥7 %) i slutet av behandlingen jämfört med patienter i gruppen med placebo som tillägg (4,7 %).

Långsiktiga studier på återfallsprevention hade en öppen studieperiod (mellan 4 till 36 veckor) under vilka patienten behandlades med quetiapin. Dessa veckor åtföljdes av en randomiserad utsättningsperiod under vilken patienterna randomiserades till quetiapin- eller placebobehandling. Den genomsnittliga viktuppgången var 2,56 kg under den öppna studieperioden för de patienter som randomiserats till quetiapinbehandling. Vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktuppgången 3,22 kg jämfört med den öppna studieperiodens utgångsvärde. Den genomsnittliga viktuppgången för de patienter som randomiserats till placebo var 2,39 kg under den öppna studieperioden. Vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 0,89 kg jämfört med den öppna studieperiodens utgångsvärde. I placebokontrollerade studier på äldre patienter med demensrelaterad psykos var incidensen cerebrovaskulära biverkningar per 100 patient-år inte högre hos patienter behandlade med quetiapin än med placebo.

I alla kortsiktiga placebokontrollerade monoterapistudier på patienter med ett neutrofilantal ≥1.5 x 10⁹/l vid baslinjen var incidensen av minst en händelse av neutrofilantal <1.5 x 10⁹/L 1,9 % hos patienter behandlade med quetiapin jämfört med 1,5 % hos patienter behandlade med placebo. Förändringsincidensen till >0.5-<1.0 x 10⁹/l var den samma (0,2%) för patienter behandlade med quetiapin som för patienter behandlade med placebo. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm) på patienter med ett neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinjen var incidensen 2,9% för åtminstone en förekomst av neutrofilantal <1.5 x 10⁹/l hos och 0,21% för åtminstone en förekomst av neutrofilantal <0.5 x 10⁹/l hos patienter behandlade med quetiapin.

Behandling med quetiapin förknippades med dosrelaterade sänkningar av tyroideahormonnivåer. Incidensen förändringar i TSH var 3,2% för quetiapin och 2,7% för placebo. Incidensen av ömsesidig, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar i både T₃ och T₄ och TSH i dessa kliniska studier var sällsynt och de observerade förändringarna i tyroideahormonnivåerna förknippades inte med kliniskt symtomatisk hypotyroidism.

Efter de första sex veckorna med quetiapinbehandlig hade reduktionen av total och fritt T₄ nått sitt max, ingen ytterligare reduktion vid långtidsbehandling. Avslutad quetiapinbehandling var för ungefär 2/3 av alla fall, associerad med en reversibel effekt på total och fritt T₄ oberoende av behandlingens längd.

Katarakter/linsgrumlingar

I en klinisk studie för att utvärdera den eventuellt kataraktogena effekten av quetiapin (200–800 mg/dygn) vs. risperidon (2–8 mg/dygn) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom var den procentuella andelen patienter med ökad grad av linsgrumling inte högre för quetiapin (4 %) än för risperidon (10 %), för patienter med minst 21 månaders exponering.

Pediatrisk population

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet för quetiapin studerades i en 3-veckors placebokontrollerad studie med behandling av mani (n=284 patienter från USA, i åldern 10‑17 år). Cirka 45 % av patientpopulationen hade dessutom diagnosen ADHD. Dessutom genomfördes en 6-veckors placebokontrollerad studie med behandling av schizofreni (n=222 patienter, i åldern 13‑17 år). I båda studierna uteslöts patienter med känd frånvaro av behandlingsvar på quetiapin. Behandlingen med quetiapin inleddes med 50 mg/dag och ökades på dag 2 till 100 mg/dag; därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400‑600 mg/dag; schizofreni 400‑800 mg/dag) i steg på 100 mg/dag administrerat två eller tre gånger dagligen.

I manistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på YMRS (aktiv minus placebo) ‑5,21 för quetiapin 400 mg/dag och ‑6,56 för quetiapin 600 mg/dag. Svarsfrekvensen (YMRS-förbättring ≥50 %) var 64 % för quetiapin 400 mg/dag, 58 % för 600 mg/dag och 37 % i placeboarmen.

I schizofrenistudien var medelvärdet för förändringen från baseline av totalpoängen på PANSS (aktiv minus placebo) ‑8,16 för quetiapin 400 mg/dag och ‑9,29 för quetiapin 800 mg/dag. Varken lågdos- (400 mg/dag) eller högdosregim (800 mg/dag) av quetiapin var överlägset placebo vad gäller andel patienter som uppnådde svar, definierat som ≥30 % sänkning från baseline av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och vid schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser.

I en tredje placebokontrollerad korttidsstudie med quetiapin depotberedning som monoterapi hos barn och ungdomar (10-17 år) med bipolär depression visades ingen effekt.

Det finns inga data angående kvarstående effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp.

Klinisk säkerhet

I de pediatriska korttidsstudier med quetiapin som beskrivs ovan var frekvenserna av EPS i den aktiva armen jämfört med placebo 12,9 % mot 5,3 % i studien av schizofreni, 3,6 % mot 1,1 % i studien av bipolär mani och 1,1 % mot 0 % i studien av bipolär depression. Viktökningsfrekvenser på ≥7 % av baselinevikten i den aktiva armen jämfört med placebo var 17 % mot 2,5 % i studierna av schizofreni och bipolär mani, och 12,5 % mot 6 % i studien av bipolär depression. Frekvenserna av självmordsrelaterade händelser i den aktiva armen jämfört med placebo var 1,4 % mot 1,3 % i studien av schizofreni, 1,0 % mot 0 % i studien av bipolär mani och 1,1 % mot 0 % i studien av bipolär depression. Under en förlängd uppföljningsfas efter behandling i studien av bipolär depression förekom ytterligare två självmordsrelaterade händelser hos två patienter; en av dessa patienter fick quetiapin vid tidpunkten för händelsen.

Långsiktig säkerhet

En 26-veckors öppen fortsättningsstudie till de akuta studierna (n=380 patienter), med flexibel dosering av quetiapin på 400‑800 mg/dag, tillhandahöll ytterligare säkerhetsdata. Blodtryckshöjningar rapporterades hos barn och ungdomar, och ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjt serumprolaktin rapporterades med högre frekvens hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 4.8). Beträffande viktökning, med justering för normal tillväxt under längre tid, användes en ökning på minst 0,5 standardavvikelser från baseline för kroppsmasseindex (BMI) som ett mått på en kliniskt signifikant förändring; 18,3 % av de patienter som behandlades med quetiapin i minst 26 veckor uppfyllde detta kriterium.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas quetiapin väl och metaboliseras i hög grad.

Biotillgängligheten för quetiapin påverkas inte signifikant av samtidigt födointag. Den maximala molära koncentration av den aktiva metaboliten norquetiapin är vid steady-state 35 % av värdet för quetiapin.

Farmakokinetiken för quetiapin och norquetiapin är linjär över det godkända doseringsintervallet.

Distribution

Quetiapin binds till ca 83 % till plasmaproteiner.

Metabolism

Quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Tillförsel av radioaktivt märkt quetiapin visar att oförändrat quetiapin står för mindre än 5 % av läkemedelsrelaterat material i urin och faeces. In vitro-studier har visat att CYP 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. Norquetiapin bildas och utsöndras huvudsakligen via CYP 3A4.

Ca 73 % of radioaktiviteten utsöndras i urin och 21 % i faeces.

Quetiapin och flera av dess metaboliter (inklusive norquetiapin) har visats vara svaga hämmare av cytokrom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- och 3A4-effekter in vitro. CYP-hämning in vitro observeras endast vid koncentrationer ca 5 till 50 gånger högre än de som observeras vid ett dosintervall på 300 till 800 mg/dag hos människa. Dessa in vitro-resultat tyder på att det är osannolikt att samtidig administrering av quetiapin och andra läkemedel skulle resultera i kliniskt signifikant hämning av cytokrom P450-metabolism av andra läkemedel. Djurstudier tyder på att quetiapin kan inducera cytokrom P450-enzym. En specifik interaktionsstudie på psykotiska patienter visade dock ingen ökning av cytokrom P450-aktivitet efter administrering av quetiapin.

Elimination

Halveringstiden för quetiapin och norquetiapin är ca 7 respektive 12 timmar. Den genomsnittliga molära dosfraktionen av fritt quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin utsöndras till <5 % i urinen.

Speciella populationer

Kön

Kinetiken för quetiapin skiljer sig inte mellan män och kvinnor.

Äldre

Medelclearance för quetiapin hos äldre är ca 30-50 % lägre än hos personer i åldern 18-65 år.

Nedsatt njurfunktion

Medelplasmaclearance reducerades med ca 25 % hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance mindre än 30 ml/min/1,73 m²). Individuella clearance-värden för dessa patienter låg dock inom intervallet för patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Medelplasmaclearance minskar med ca 25 % hos personer med känd leverfunktionsnedsättning (stabil alkoholcirros). Högre plasmakoncentration kan förväntas hos patienter med leverfunktionsnedsättning, eftersom quetiapin metaboliseras i hög grad i levern. Dosjustering kan vara nödvändig för dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Man tog prov på farmakokinetiska data från 9 barn i åldern 10‑12 år och 12 ungdomar som stod på behandling med 400 mg quetiapin två gånger dagligen. Vid steady-state var de dosnormaliserade plasmanivåerna av moderföreningen quetiapin hos barn och ungdomar (10‑17 år) generellt sett jämförbar med den hos vuxna, även om C_max hos barn låg i den övre delen av det intervall som observerats hos vuxna. AUC och C_max för den aktiva metaboliten, norquetiapin, var högre, cirka 62 % respektive 49 % hos barn (10‑12 år) och 28 % respektive 14 % hos ungdomar (13‑17 år), jämfört med vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga tecken på genotoxicitet sågs i en serie in vitro- och in vivo-genotoxicitetsstudier. Vid kliniskt relevant exponering har följande avvikelser vilka ännu inte bekräftats i kliniska långtidsstudier setts hos försöksdjur.

Hos råtta har pigmentfällning i tyreoidea observerats; hos cynomolgus apa har tyreoidal follikulär cellhypertrofi, reduktion av T₃-nivåer i plasma, minskad hemoglobinkoncentration och en minskning av röda och vita blodkroppar observerats; och hos hund har grumling av linsen och katarakter observerats. (För katarakter/linsgrumlingar se avsnitt 5.1.)

I en embryofetal toxicitetsstudie på kanin ökade den fetala incidensen av karpal-/tarsalkrökning. Denna effekt inträffade i närvaro av uppenbara effekter hos modern såsom minskad viktökning. Dessa effekter var uppenbara vid exponeringsnivåer hos modern som var likartade eller något högre än nivåerna hos människa vid den högsta terapeutiska dosen. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

I en fertilitetsstudie på råtta sågs marginellt minskad fertilitet hos hanar och pseudodräktighet, utdragna diöstrusperioder, ökade prekoitala intervall och minskad dräktighetsfrekvens. Dessa effekter har samband med förhöjda prolaktinnivåer och är inte direkt relevanta för människa på grund av artskillnader i hormonell reglering av reproduktion.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärnan (25 mg tablett)

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K30)

Magnesiumstearat

Tablettkärnan (100, 200 och 300 mg tablett)

Mikrokristallin cellulosa

Kalciumvätefosfatdihydrat

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykollat typ A

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat

Dragering (25 och 100 mg tablett)

Delvis hydrolyserad polyvinylalkohol

Makrogol 3550

Talk

Titandioxid (E171)

Järnoxid (E172)

Dragering (200 och 300 mg tablett)

Delvis hydrolyserad polyvinylalkohol

Makrogol 3550

Talk

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga speciella förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister:

Quetiapin Orion 25 mg: 6, 10, 30, 60 och100 tabletter.

Quetiapin Orion 100 mg: 10, 30, 60, 90 och100 tabletter.

Quetiapin Orion 200 mg och 300 mg: 30, 60, 90 och 100 tabletter.

Plastburk:

Quetiapin Orion 25 mg, 100 mg, 200 mg och 300 mg: 100 tabletter.

Högdensitetspolyeten (HDPE) burkar förslutna med HDPE lock.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Inga särskilda anvisningar .

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 46069

100 mg: 46070

200 mg: 46071

300 mg: 46072

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2012-06-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-22