iMeds.se

Ramipril/Amlodipine Apotex

Document: Ramipril-Amlodipine Apotex Capsule, hard SmPC change

Läkemedelsverket 2015-03-08

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/5 mg kapsel, hård

Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/10 mg kapsel, hård

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/5 mg kapsel, hård

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/10 mg kapsel, hård


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/5 mg kapsel, hård: Varje kapsel innehåller 5 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/10 mg kapsel, hård: Varje kapsel innehåller 5 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/5 mg kapsel, hård: Varje kapsel innehåller 10 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/10 mg kapsel, hård: Varje kapsel innehåller 10 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård


Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/5 mg, kapsel, hård: Hårda gelatinkapslar, storlek 1. Överdel: ogenomskinlig rosa. Underdel: ogenomskinlig vit. Kapslarnas innehåll: vitt eller vitaktigt pulver.

Ramipril/Amlodipine Apotex 5 mg/10 mg, kapsel, hård: Hårda gelatinkapslar, storlek 1. Överdel: ogenomskinlig rödbrun. Underdel: ogenomskinlig vit. Kapslarnas innehåll: vitt eller vitaktigt pulver.

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/5 mg, kapsel, hård: Hårda gelatinkapslar, storlek 1. Överdel: ogenomskinlig mörkrosa. Underdel: ogenomskinlig vit. Kapslarnas innehåll: vitt eller vitaktigt pulver.

Ramipril/Amlodipine Apotex 10 mg/10 mg, kapsel, hård: Hårda gelatinkapslar, storlek 1. Överdel: ogenomskinlig brun. Underdel: ogenomskinlig vit. Kapslarnas innehåll: vitt eller vitaktigt pulver.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av hypertoni hos vuxna.


Ramipril/Amlodipine Apotex kan ersätta behandling med ramipril och amlodipin i motsvarande doser hos patienter med ett välkontrollerat blodtryck (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Ramipril/Amlodipine Apotex bör inte användas som inledande behandling av hypertoni. Doserna av varje enskilt innehållsämne ska individualiseras enligt patientprofil och blodtryckskontroll.

Om en dosändring är motiverad ska dosregimen först fastställas individuellt med de enskilda komponenterna ramipril och amlodipin, och när denna har fastslagits kan ändring till Ramipril/Amlodipine Apotex genomföras (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).


Den rekommenderade dosen är en kapsel dagligen. Den maximala dygnsdosen är en 10 mg/10 mg kapsel.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

För att hitta optimal initial dos och underhållsdos för patienter med nedsatt njurfunktion ska patienterna titreras individuellt med de enskilda komponenterna ramipril och amlodipin.

Ramipril är dialyserbart i viss utsträckning, så läkemedlet bör administreras några timmar efter dialysproceduren.

Amlodipin är inte dialyserbart. Amlodipin bör administreras med särskild försiktighet till patienter som genomgår dialys.

Njurfunktion och serumkalium ska följas vid behandling med Ramipril/Amlodipine Apotex. Vid försämring av njurfunktionen ska Ramipril/Amlodipine Apotex avbrytas och ersättas med lämpliga justerade doser av de enskildakomponenterna.


Nedsatt leverfunktion

Maximal dygnsdos är 2,5 mg ramipril.


Äldre

En lägre initialdos rekommenderas till äldre patienter och dosökningar ska utföras med försiktighet.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ramipril/Amlodipine Apotex för barn har ännu inte fastställts. De data som finns tillgängliga för närvarande beskrivs i avsnitt 4.8, 5.1, 5.2 och 5.3, men inga rekommendationer om dosering kan ges.


Administreringssätt

Eftersom absorptionen av ramipril och amlodipin inte påverkas av födointag kan Ramipril/Amlodipine Apotex tas oberoende av måltider. Det rekommenderas att Ramipril/Amlodipine Apotex tas vid samma tidpunkt varje dag.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot ramipril, amlodipin, andra ACE-hämmare (angiotensinkonverterande enzym), dihydropyridinderivat eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Avseende ramipril


Avseende amlodipin


4.4 Varningar och försiktighet


Försiktighet rekommenderas i patienter som samtidigt behandlas med ett diuretikum, då dessa patienter kan lida av vätske- eller saltbrist. Njurfunktion och serumkalium ska övervakas.

Avseende ramipril


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)


Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Användning av Ramipril/Amlodipine Apotex i kombination med aliskiren är kontraindicerat i patienter med diabetes mellitus eller njursvikt (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5).


Särskilda patientgrupper


Graviditet: ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ blodtrycksbehandling med väl dokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).


- Patienter med särskild risk för hypotoni


- Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system


Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteron-system löper risk för ett akut, uttalat blodtrycksfall och försämring av njurfunktionen på grund av ACE-hämmande, i synnerhet när en ACE-hämmare eller ett samtidigt givet diuretikum ges för första gången eller vid första dosökning.


Signifikant aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet är att förvänta och medicinsk övervakning som inkluderar monitorering av blodtryck är nödvändigt, t ex hos:


Generellt rekommenderas att dehydrering, hypovolemi eller saltbrist korrigeras innan behandlingen inleds. (Hos patienter med hjärtsvikt måste en sådan korrigering dock noggrant vägas mot risken för volymöverbelastning).


Övergående eller ihållande hjärtsvikt efter hjärtinfarkt


Patienter med risk för kardiell eller cerebral ischemi i händelse av akut hypotoni

I behandlingens inledande fas krävs noggrann medicinsk övervakning.

- Äldre patienter

Se avsnitt 4.2.


Kirurgi

Det rekommenderas att behandling med ACE-hämmare som ramipril när så är möjligt avbryts en dag innan planerad kirurgi.


Monitorering av njurfunktion

Njurfunktion ska utredas innan och under behandling och dosen bör justeras, särskilt under de första behandlingsveckorna. Särskilt noggrann monitorering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns risk för försämring av njurfunktionen, i synnerhet hos patienter med kronisk hjärtsvikt eller efter njurtransplantation.


Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som har behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8).

Om angioödem inträffar måste behandlingen med ramipril avbrytas.

Akut behandling ska påbörjas omgående. Patienten bör läggas in för observation under minst 12–24 timmar till dess att symtomen helt har försvunnit.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8). Dessa patienter uppvisade magsmärtor (med eller utan illamående eller kräkningar).


Anafylaktiska reaktioner vid hyposensibilisering

Sannolikheten för och svårighetsgraden av anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner på insektsgift och andra allergener ökar under ACE-hämning. Överväg att tillfälligt avbryta ramipril före hyposensibilisering.


Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare inklusive ramipril. De som riskerar att utveckla hyperkalemi är patienter med nedsatt njurfunktion, ålder (> 70 år), okontrollerad diabetes mellitus, eller patienter som använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium, samt tillstånd som dehydrering, akut hjärtinkompensation eller metabol acidos. Om samtidig behandling med ovannämnda substanser bedöms som lämplig rekommenderas regelbundna mätningar av serumkalium (se avsnitt 4.5).


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos samt trombocytopeni och anemi har setts i sällsynta fall, och även benmärgsdepression har rapporterats. Övervakning av leukocytstatus rekommenderas för att upptäcka möjlig leukopeni. Tätare kontroller rekommenderas i behandlingens initiala fas samt hos patienter med försämrad njurfunktion, patienter med samtidig bindvävssjukdom (t ex SLE eller skleroderma) eller patienter som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar av blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).



Etniska skillnader

ACE-hämmare orsakar angioödem i högre grad hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter. Liksom andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt på att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke-svarta patienter. Detta beror eventuellt på en högre förekomst av hypertoni med låga renin-nivåer i den svarta hypertensiva patientgruppen.


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan är vanligen torr, ihållande och försvinner efter avslutande av behandling. Hosta som uppkommit på grund av användning av ACE-hämmare skall tas i beaktande som en differentialdiagnos vid hosta.


Avseende amlodipin


Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.


Särskilda patientgrupper


Patienter med hjärtsvikt

Patienter med hjärtsvikt ska behandlas med försiktighet. I en placebokontrollerad långtidsstudie med patienter som led av svår hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var den rapporterade incidensen av lungödem högre i den grupp av patienter som fick amlodipin än i den grupp som fick placebo (se avsnitt 5.1). Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, skaanvändas med försiktighethos patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersomde kan öka risken förframtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Halveringstiden för amlodipin är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dosrekommendationer har inte fastställts. Amlodipin bör därför inledas i den lägre

delen av doseringsintervallet och ges med försiktighet, både vid initial behandling

och dosökning. Långsamupptitrering av dosenoch noggrann övervakning kanvara nödvändig förpatienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.


Äldre

Hos äldre patienter ska försiktighet iakttagas då dosen ökas (se avsnitt 4.2 och 5.2).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Avseende ramipril


Kontraindicerade kombinationer


Läkemedel som innehåller aliskiren. Kombinationen av Ramipril/Amlodipine Apotex med läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad i patienter med diabetes mellitus eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) och rekommenderas inte hos andra patienter.

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Extrakorporeala behandlingar som leder till att blodet kommer i kontakt med negativt laddade ytor som högpermeabla dialysmembran eller hemofiltration med vissa högpermeabla membran (t ex polyakrylnitril) och LDL-aferes med dextransulfat pga. ökad risk för svåra anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling är nödvändig, bör möjligheten till en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av antihypertensiv behandling tas i beaktande.


Försiktighet vid samtidigt intag


Kaliumsalter, heparin, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar plasmakalium (inklusive angiotensin II-hämmare, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin):

Hyperkalemi kan förekomma, varför det krävs noggrann kontroll av serumkalium.


Antihypertensiva läkemedel (t.ex. diuretika) och andra substanser som kan sänka blodtrycket (t ex nitrater, tricykliska antidepressiva medel, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Förstärkning av risk för hypotoni kan förväntas (se avsnitt 4.2 för diuretika).


Sympatomimetiska vasopressorer och andra substanser (t ex isoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) som kan reducera den antihypertensiva effekten av ramipril:

Blodtryckskontroll rekommenderas.


Allopurinol, immunsuppressiva läkemedel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan ändra antalet blodceller: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).


Litiumsalter: ACE-hämmare kan minska utsöndringen av litium, vilket kan leda till litiumtoxicitet. Litiumnivåerna måste kontrolleras.


Antidiabetesmedel inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan inträffa. Blodsockerkontroll rekommenderas.


Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) och acetylsalicylsyra:

En minskning av ramiprils antihypertensiva effekt kan förväntas. Samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID kan även leda till ökad risk för försämrad njurfunktion och ökning av kalemi.


Avseende amlodipin


Effekter av andra läkemedel på amlodipin


CYP3A4-hämmare: Samtidig användning av amplodipinmed starka ellermåttliga CYP34-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritomycin, verapamil eller diltiazem)kan medföra signifikanta ökningar av exponeringen för amplodipin. De kliniska effekterna av dessa PK-variationer kan vara mer uttalade hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändiga.


CYP3A4-inducerare: Det finns inga uppgifter om effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig användning av CYP3A4-inducerare (d.v.s. rifampicin, Hypericum perforatum) kan medföra lägre plasmakoncentrationer av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.


Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersombiotillgängligheten kan öka hosvissa patienter och medföra en större blodtryckssänkandeeffekt.


Dantrolen (infusion): Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i

sambandmedhyperkalemiefter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av

risken för hyperkalemirekommenderasatt undvika samtidig administrering av kalciumantagonister

och amlodipin till patientersom är känsliga för malignhypertermioch vid behandling av malign

hypertermi.


Effekter av amlodipin på andra läkemedel


Den blodtryckssänkande effekten av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av andra läkemedel med antihypertensiva egenskaper.


I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken av atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.


Simvastatin: Samtidig administrering av flera doser av 10 mg amlodipin och 80 mg simvastatin resulterade i 77 % ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med simvastatin som monoterapi. Dosen av simvastatin till patienter som behandlas med amlodipin ska begränsas till 20 mg dagligen.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Med anledning av de effekter de individuella komponenterna i det här kombinationsläkemedlet har på graviditet och amning:

Ramipril/Amlodipine Apotex rekommenderas inte under graviditetens första trimester och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern av graviditeten.

Ramipril/Amlodipine Apotex rekommenderas inte under amning. Beslutet om huruvida amning ska fortsättas/avbrytas eller Ramipril/Amlodipine Apotex fortsättas/avbrytas ska fattas med hänsyn till nyttan av amning för barnet och nyttan av amlopidinbehandlingen för modern.


Graviditet


Avseende ramipril


Användning av ACE-hämmare rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmare är kontraindicerad under den andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet erhålla alternativ antihypertensiv behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare förekommit från och med graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se även avsnitt 4.3 och 4.4).


Avseende amlodipin


Säkerheten av amlodipin under graviditet hos människa har inte fastställts.

Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier(se avsnitt 5.3)

Användning under graviditet rekommenderas endast om inget säkrare alternativ finns att tillgå och om sjukdomen utgör en större risk för modern och fostret än medicineringen.


Amning


Avseende ramipril


På grund av otillräcklig information angående användning av ramipril vid amning (se avsnitt 5.2), rekommenderas inte ramipril, utan alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil vid amning är att föredra, i synnerhet vid amning av nyfödda eller prematura barn.


Avseende amlodipin


Det är inte känt om amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amning eller att fortsätta/avsluta läkemedelsbehandlingen med amlodipin ska fattas med hänsyn till nyttan av amning för barnet och nyttan av amlodipinbehandlingen för modern.


Fertilitet


Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga.I en studie på råttor sågsnegativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Ramipril/Amlodipine Apotex kan ha en liten eller måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vissa biverkningar (t ex symtom på sänkt blodtryck som yrsel, huvudvärk och trötthet) kan påverka patientens koncentrations- och reaktionsförmåga, vilket kan utgöra en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t ex vid framförande av fordon eller maskiner).

Detta kan i synnerhet inträffa när behandlingen påbörjas, eller vid byte från andra beredningar. Försiktighet rekommenderas särskilt vid behandlingens början.


4.8 Biverkningar


Ramiprils säkerhetsprofil inkluderar ihållande torrhosta och biverkningar relaterade till hypotoni. Allvarliga biverkningar inkluderar stroke, hjärtinfarkt, angioödem, hyperkalemi, nedsatt njur- eller leverfunktion, pankreatit, svåra hudreaktioner och neutropeni/agranulocytos.


De vanligast rapporterade biverkningarna underbehandling med amlodipin är sömnighet, yrsel, huvudvärk, hjärtklappning, vallningar,buksmärtor, illamående, ankelsvullnad, ödemoch trötthet.


Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande system:

Mycket vanliga (≥1/10); Vanliga (≥1/100, <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Följande biverkningar har rapporterats vid behandling med enbart ramipril respektive amlopidin:


Organsystemklass

Frekvens

Ramipril

Amlodipin

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Eosinofili

Sällsynta

Minskat antal vita blodkroppar (inklusive neutropeni eller agranulocytos), minskat antal röda blodkroppar, minskat hemoglobin, minskat antal blodplättar

Mycket sällsynta

Leukopeni, trombocytopeni

Ingen känd frekvens

Benmärgsdepression, pancytopeni, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Ingen känd frekvens

Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, ökning i antinukleära antikroppar

Metabolism och nutrition

Vanliga

Ökat blodkalium

Mindre vanliga

Anorexi, minskad aptit

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Ingen känd frekvens

Minskat blodnatrium

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Nedstämdhet, oro, nervositet, rastlöshet, sömnstörningar inklusive somnolens

Sömnlöshet, humörsvängningar (inklusive ångest), depression

Sällsynta

Förvirring

Förvirring

Ingen känd frekvens

Uppmärksamhetsstörning

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel

Dåsighet, yrsel, huvudvärk (särskilt i början av behandlingen)

Mindre vanliga

Svindel, parestesi, ageusi, dysgeusi

Skakningar, dysgeusi, synkope, hypoestesi, parestesi

Sällsynta

Tremor, balansstörning

Mycket sällsynta

Hypertoni,

perifer neuropati

Ingen känd frekvens

Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämring av psykomotorisk förmåga, brännande känsla, parosmi

Ögon

Mindre vanliga

Visuella störningar inklusive dimsyn

Visuella störningar (inklusive diplopi)

Sällsynta

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Sällsynta

Försämrad hörsel, tinnitus

Hjärtat

Vanliga

Hjärtklappning

Mindre vanliga

Myokardisk ischemi inklusive angina pectoris eller hjärtinfarkt, takykardi, arytmi, palpitationer, perifert ödem

Mycket sällsynta

Hjärtinfarkt, arytmi, (inklusive bradykardi, kammartakykardi och förmaksflimmer)

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni, ortostatiskt blodtrycksfall, synkope

Blodvallningar

Mindre vanliga

Blodvallningar

Hypotoni

Sällsynta

Vaskulär stenos, hypoperfusion, vaskulit vasculitis.

Mycket sällsynta

Vaskulit

Ingen känd frekvens

Raynauds fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Torr rethosta, bronkit, sinusit, dyspné

Mindre vanliga

Bronkospasm inklusive försämrad astma, täppt näsa

Dyspné, snuva

Mycket sällsynta

Hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastrointestinal inflammation, matsmältningsbesvär, bukobehag, dyspepsi, diarré, illamående, kräkningar

Buksmärta, illamående

Mindre vanliga

Pankreatit (mycket sällsynta fall av dödlig utgång har rapporterats med ACE-hämmare), ökade pankreasenzymer, angioödem i tunntarmen, övre magsmärta inklusive gastrit, förstoppning, muntorrhet

Kräkning, dyspepsi, förändrad tarmfunktion (inklusive diarré och förstoppning), muntorrhet

Sällsynta

Glossit

Mycket sällsynta

Pankreatit, gastrit, gingival hyperplasi

Ingen känd frekvens

Aftös stomatit

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Ökning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin

Sällsynta

Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada

Mycket sällsynta

Hepatit, gulsot, ökning av leverenzymvärdena*

Ingen känd frekvens

Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk hepatit (fatal utgång har varit mycket sällsynt)

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag, särskilt makulopapulära

Mindre vanliga

Angioödem; i mycket sällsynta fall kan obstruktion i luftvägarna pga. angioödem få en dödlig utgång, pruritus, hyperhidros

Alopeci, purpura, hudmissfärgning, ökad svettning, klåda, utslag, exsantem

Sällsynta

Exfoliativ dermatit, urtikaria, onkolys

Mycket sällsynta

Ljuskänslighetsreaktioner

Angioödem, erythema, multiforme, nässelutslag, exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ödem, ljuskänslighet

Ingen känd frekvens

Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasiform dermatit, pemfigoida eller lichenoida exantem och enantem, alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Muskelspasmer, myalgi

Ankelsvullnad

Mindre vanliga

Artralgi

Ledvärk, muskelvärk, muskelkramper, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urinvolym, förvärring av etablerad proteinuri, ökning av blodurea, ökning av blodkreatinin

Störd urinering, nokturi, ökad urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Övergående erektil impotens, minskat libido

Impotens, gynekomasti

Ingen känd frekvens

Gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Bröstsmärta, trötthet

Ödem, trötthet

Mindre vanliga

Pyrexi

Bröstsmärta, asteni, värk, sjukdomskänsla

Sällsynta

Asteni

Undersökningar

Mindre vanliga

Viktökning, viktminskning

* ofta förenligt med kolestas


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Avseende ramipril


Symtom associerade med överdosering av ACE-hämmare kan innefatta häftig perifer vasodilatation (med uttalad hypotoni, chock), bradykardi, störningar i elektrolytbalansen samt njursvikt. Patienten bör övervakas noggrant och behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande. Föreslagna åtgärder inkluderar primär avgiftning (magsköljning, administrering av adsorberande medel) och åtgärder för att återställa hemodynamisk stabilitet, inklusive administrering av alfa-1-adrenerga agonister eller angiotensin-II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, extraheras mycket lite från blodomloppet via hemodialys.

Avseende amlodipin


Erfarenheten av avsiktlig överdosering hos människa är begränsad.


Symtom

Tillgängliga data antyder att en stor överdos kan leda till kraftig perifer vasodilatation och eventuell reflextakykardi. Uttalad och förmodligen utdragen systemisk hypotension, t.o.m. chock med dödlig utgång, har rapporterats.


Behandling

Kliniskt signifikant hypotension p.g.a. amlodipinöverdosering kräver aktivt kardiovaskulärt stöd, inklusive tät uppföljning av patientens hjärt- och andningsfunktion, högläge för extremiteterna och uppmärksamhet på den cirkulerande vätskevolymen och urinutsöndringen.

Behandling med kärlsammandragande läkemedel kan vara till hjälp då det gäller att återställa patientens vaskulära tonus och blodtryck, förutsatt att inga kontraindikationer föreligger. Kalciumglukonat intravenöst kan vara till nytta då det gäller att motverka effekterna av blockad av kalciumkanalerna.

Magspolning kan löna sig i vissa fall. Aktivt kol som administrerades upp till 2 timmar efter administrering av 10 mg amlodipin minskade upptaget av amlodipin hos friska frivilliga personer.

Eftersom amlodipin har hög proteinbindningsgrad, medför dialys sannolikt ingen nytta.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: En ACE-hämmare och kalciumantagonist, ATC-kod:C09 BB07.


Ramipril


Verkningsmekanism

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrugen ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxipeptidas I (synonymer: angiotensin-converting enzyme; kininas II). I plasma och vävnad katalyserar det här enzymet omvandlingen av angiotensin I till den aktiva kärlsammandragande substansen angiotensin II, liksom det katalyserar nedbrytningen av den aktiva vasodilatorn bradykinin. Minskad angiotensin-II-bildning och hämning av bradykinin-nedbrytning leder till vasodilatering.

Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron, orsakar ramiprilat en minskning av aldosteron-sekretion. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos svarta (afrokaribiska) hypertensiva patienter (vanligtvis en hypertensiv population med lågt renin) än hos icke-svarta patienter.


Farmakodynamiska effekter

Antihypertensiva egenskaper:

Administrering av ramipril medför en avsevärd minskning av det perifera arteriella kärlmotståndet. Generellt förekommer inte några större förändringar av det renala plasmaflödet eller den glomerulära filtrationshastigheten. Administrering av ramipril till hypertoniska patienter medför en blodtryckssänkning i liggande och stående ställning utan en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen. Hos de flesta patienter börjar den antihypertensiva effekten 1-2 timmar efter oral administrering av en engångsdos. Den maximala effekten för en engångsdos uppnås vanligen 3-6 timmar efter oral administrering. Den antihypertensiva effekten för en engångsdos varar vanligen 24 timmar. Den maximala antihypertensiva effekten av ramipril vid fortsatt behandling visar sig oftast efter 3 till 4 veckor. Det har visats att den antihypertensiva effekten bibehålls under långtidsterapi som varar i 2 år. Abrupt utsättande av ramipril orsakar inte en snabb och häftig ökning av blodtrycket.


Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulär prevention

I en preventiv placebokontrollerad studie (HOPE-studien), gavs ramipril som tillägg till standardterapi till mer än 9200 patienter. Patienter med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom till följd av antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (kranskärlssjukdom, stroke eller perifer vaskulär sjukdom i anamnesen) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad mikroalbuminuri, hypertoni, förhöjt totalkolesterol, sänkt HDL-kolesterol eller cigarettrökning) inkluderades i studien.

Studien visade att ramipril statistiskt signifikant minskar incidensen av hjärtinfarkt, kardiovaskulär död och stroke, ensamt eller i kombination (primärt kombinerade händelser).


Tabell 1. HOPE-studien: huvudresultat

Ramipril

%

Placebo

%

Relativ risk (95% konfidensintervall)

p-värde

Alla patienter

n=4.645

n=4.652

Primära kombinerade händelser

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Hjärtinfarkt

9,9

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Kardiovaskulär död

6,1

8,1

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Stroke

3,4

4,9

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundära endpoints



Död oavsett orsak

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Behov av revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Sjukhusinläggning pga. instabil angina

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

NS

Sjukhusinläggning pga. hjärtsvikt

3,2

3,5

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Komplikationer relaterade till diabetes

6,4

7,6

0,84 (0,72-0,98)

0,03

MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad substudie från HOPE, undersökte effekterna av tillägg av ramipril 10 mg till nuvarande behandlingsregim jämfört med placebo hos 3577 patienter 55 år eller äldre (utan någon övre åldersgräns), med en majoritet med typ-2-diabetes (och minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor), normotensiva eller hypertensiva.

Den primära analysen visade att 117 (6,5 %) av deltagarna som fick ramipril och 149 (8,4 %) som fick placebo utvecklade manifest nefropati, vilket motsvarar ett RRR på 24 %; 95 % KI [3-40], p=0,027.


Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie innefattande 244 pediatriska patienter med hypertension (73 % primär hypertension) i åldrarna 6-16 år, fick patienterna ramipril antingen i låg dos, medeldos eller hög dos för att uppnå plasmakoncentrationer av ramiprilat motsvarande vuxen-dos-intervall om 1,25 mg, 5 mg och 20 mg, baserat på kroppsvikt.

I slutet på den fjärde veckan var ramipril ineffektivt med avseende på endpoint - sänkt systoliskt blodtryck, däremot sänktes diastoliskt blodtryck vid högsta dos. Både medelhöga och höga doser av ramipril visade en signifikant sänkning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck hos barn med bekräftad hypertension.

Denna effekt sågs inte i en 4 veckors dosökande, randomiserad, dubbel-blind utsättningsstudie på 218 pediatriska patienter i åldrarna 6-16 år (75 % primär hypertension), där både diastoliskt och systoliskt blodtryck uppvisade modest ”rebound” men ej statistiskt signifikant tillbakagång till baseline när samtliga tre dosnivåer (låg dos (0,625-2,5 mg), medeldos (2,5–10mg) eller hög dos (5 mg-20 mg), baserade på vikt, testades. Ramipril hade ingen linjär dos-respons i den pediatriska population som studerades.


Amlodipin


Verkningsmekanism

Amlodipin är en kalciumjonhämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller

kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembranaflödet av kalciumjoner till glatt muskulatur i

hjärta och kärl.

Mekanismenbakom amlodipins antihypertensiva effekt är en direkt relaxerandeeffekt på kärlens

glatta muskulatur.Den exakta mekanismenmed vilken amlodipinlindrar anginaär inte helt klargjord

men amlodipin minskar den totala ischemiskabelastningen genom följande två mekanismer:


1) Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskardärmed det totala periferamotståndet (afterload)

mot vilket hjärtat arbetar. Eftersomhjärtfrekvensen inte påverkas medför denna minskade belastning

på hjärtat att myokardiets energiförbrukning och syrebehov minskar.


2) Amlodipin verkar troligen också genom att dilatera de stora koronarkärlen och hjärtats arterioler,

såväl i normala somischemiska områden. Denna dilatation ökar syretillförselntill myokardiet hos

patienter medkoronarkärlsspasm(Prinzmetals angina eller variantangina).

Hos patienter med hypertoni ger en daglig dos klinisktsignifikant lägre blodtryckunder hela dygnet i

såväl liggande somstående. På grund avsin långsamt insättande verkan orsakar amlodipin inte akut

hypotoni.

Amlodipin harinte satts i sambandmednågra negativa metabola effekter eller förändring av plasmalipider och är lämplig för patientermed astma, diabetes och gikt.


Patienter med hjärtsvikt

I en placebokontrollerad långtidsuppföljningsstudie (PRAISE-2) av amlodipin bland patienter med hjärtsvikt av NYHA-klass III och IV utan kliniska symtom eller objektiva fynd som talade för underliggande ischemisk hjärtsjukdom, vilka stod på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika, hade amlodipin ingen effekt på total kardiovaskulär mortalitet. I samma patientpopulation associerades amlodipin med ett ökat antal rapporter om lungödem.


Behandling för prevention av hjärtattack (ALLHAT)

I en randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ”Antihypertensiv och lipidsänkande behandling för prevention av hjärtattack" (ALLHAT) jämfördes nya läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandlingar jämfördes med tiaziddiuretikum, klortalidon 12,5‑25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.

Totalt 33 357 hypertensiva patienter i ålder 55 år eller äldre randomiserades och följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna uppvisade minst ytterligare en riskfaktor för kranskärlssjukdom, så som tidigare hjärtinfarkt eller stroke (> 6 månader före studiestarten) eller annan dokumenterad aterosklerotisk hjärtkärlssjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi fastställd med EKG eller ekokardiografi (20,9 %), pågående cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: Relativ risk (RR) var 0,98, 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen av hjärtsvikt (en komponent i det kombinerade kardiovaskulära effektmåttet) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % resp. 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Däremot sågs ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling. RR 0,96 95 % CI (0,89‑1,02) p = 0,20.


Pediatrisk population (6 år och äldre)

I en studie av 268 barn i åldrarna 6‑17 år med övervägande sekundär hypertoni, jämfördes amlodipindoser på 2,5 mg och 5,0 mg med placebo. Båda doserna gav en signifikant större sänkning av det systoliska blodtrycket jämfört med placebo. Skillnaden mellan de båda doserna var inte statistiskt signifikant.

Amlodipins långtidseffekter på tillväxt, pubertet och generell utveckling har inte studerats. Långtidseffekten av behandling med amlodipin i barndomen i syfte att reducera kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte heller fastställts.

EMEA (Europeiska läkemedelsverket) har tagit bort kravet på att skicka in resultaten från studier med Ramipril/Amlodipine Apotex i samtliga undergrupper av den pediatriska populationen i den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om användning i barn).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Ramipril

Absorption

Ramipril absorberas snabbt från mag-tarmkanalen efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer av ramipril nås inom en timme. Baserat på urinmätning är absorptionen minst 56 % och påverkas inte signifikant av föda i mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten av den aktiva metaboliten ramiprilat efter oral administrering av 2,5 mg respektive 5 mg ramipril är 45 %.

Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, ramiprils enda aktiva metabolit, nås 2-4 timmar efter intag av ramipril. Vid dosering en gång dagligen med vanliga doser av ramipril nås steady state-koncentrationer av ramiprilat i plasma ungefär på den fjärde behandlingsdagen.


Distribution

Graden av plasmaproteinbindning för ramipril är ungefär 73 % och för ramiprilat ungefär 56 %.


Metabolism

Ramipril metaboliseras nästan fullständigt till ramiprilat, och till diketopiperazin-ester, diketopiperazin-syra, samt glukuroniderna av ramipril och ramiprilat.


Eliminering

Metaboliterna utsöndras huvudsakligen via njurarna. Plasmakoncentrationer av ramiprilat minskar polyfasiskt. På grund av dess potenta och mättnadsbara bindning till ACE och långsamma dissociation från enzymet, uppvisar ramiprilat en förlängd terminal eliminationsfas vid mycket låga plasmakoncentrationer. Efter multipla doser ramipril administrerade en gång dagligen var den effektiva halveringstiden för ramiprilat-koncentrationer 13-17 timmar för doserna på 5-10 mg och längre för de lägre doserna på 1,25-2,5 mg. Denna skillnad hänger samman med enzymets mättningsbara kapacitet att binda ramiprilat. En oral engångsdos ramipril resulterade i en odetekterbar nivå av ramipril och dess metaboliter i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av ramiprilat är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renalt ramiprilat-clearance står i proportion till kreatinin-clearance. Detta medför en ökad plasmakoncentration av ramiprilat, som minskar långsammare än hos patienter med normal njurfunktion.


Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion var metaboliseringen av ramipril till ramiprilat fördröjd, på grund av minskad aktivitet hos leveresteraser, och plasmanivåerna av ramipril hos dessa patienter var ökade. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig dock inte från dem som ses hos patienter med normal leverfunktion.


Amning

En oral engångsdos med 10 mg ramipril gav odetekterbara nivåer av ramilpril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Pediatrisk population

Ramiprils farmakokinetiska profil studerades på 30 pediatriska hypertensiva patienter i åldrarna 2-16 år, vikt ≥10 kg. Ramipril metaboliserades snabbt och i stor utsträckning till ramiprilat efter doser om 0,05 till 0,2 mg/kg. Den maximala koncentrationen av ramiprilat i plasma infann sig inom 2-3 timmar.

Clearance för ramiprilat är starkt korrelerat med kroppsviktens log-värde (p<0,01) liksom till dosen (p <0,001). Clearance och distributionsvolym ökade med stigande barnålder inom varje dosgrupp. Dosen 0,05 mg/kg till barn nådde exponeringsnivåer jämförbara med dem för vuxna som behandlades med ramipril 5 g. Dosen om 0,2 mg/kg till barn resulterade i exponeringsnivåer högre än den maximalt rekommenderade dosen på 10 mg per dag till vuxna.


Amlodipin


Absorption, distribution och plasmaproteinbindning

Amlodipin absorberas väl efter oral administrering av terapeutiska doser, med maximal plasmakoncentration 6-12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till 64‑80 %. Distributionsvolymen uppgår till cirka 21 l/kg. In vitro-studier har visat attungefär 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.

Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av födointag.


Biotransformation/eliminering

Den terminala halveringstiden i plasma är cirka 35‑50 timmar och är konstant vid administrering en gång per dygn. Amlodipin metaboliseras i hög utsträckning i levern till inaktiva metaboliter, och cirka 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras i urinen.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Väldigt begränsade kliniska data finns tillgängliga om administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med leversvikt har en minskad clearance av amlodipin, vilket resulterar i längre halveringstid och en ökning av AUC på ungefär 40‑60 %.


Äldre patienter

Tiden det tar för att uppnå maximal plasmakoncentration av amlodipin är jämförlig hos äldre och yngre patienter. Clearance för amlodipin tenderar att vara lägre vilket leder till ökad AUC och halveringstid hos äldre patienter. Ökningarna av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var förväntade för den undersökta åldersgruppen.


Barn

En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 hypertensiva barn i åldrarna 1 till 17 år (varav 34 patienter var 6‑12 år och 28 patienter var 13‑17 år). Barnen fick mellan 1,25 och 20 mg amlodipin en eller två gånger dagligen. Typisk oral clearance (CL/F) hos barn mellan 6‑12 år och ungdomar 13‑17 år var 22,5 respektive 27,4 liter/timme hos pojkar och 16,4 respektive 21,3 liter/timme hos flickor. Stora individuella variationer i exponeringen observerades. Data från barn under 6 år är begränsade.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Avseende ramipril


Oral administrering av ramipril har påvisats vara utan akut toxicitet hos gnagare och hundar.

Studier med kronisk oral administrering har gjorts på råttor, hundar och apor.

Indikationer på plasmaelektrolytskiften och förändringar i blodbilden har funnits hos de 3 arterna.

Som ett uttryck för ramiprils farmakodynamiska aktivitet har en uttalad förstoring av den juxtaglomerulära apparaten noterats hos hund och apa vid dagliga doser på 250 mg/kg/dag eller högre. Råttor, hundar och apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/dag utan skadliga effekter. Reproduktionstoxikologiska studier på råtta, kanin och apa fann inte några teratogena egenskaper.

Fertiliteten försämrades varken hos han- eller honråttor.

Administrering av ramipril till honråttor under dräktighet och digivning gav upphov till irreversibel njurskada (dilatering av njurbäckenet) hos avkomman vid dagliga doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.

Omfattande mutagenicitetstestning med flera olika testsystem har inte gett någon indikation på att ramipril har mutagena eller genotoxiska egenskaper.

Irreversibla njurskador har observerats hos mycket unga råttor som fått ramipril som engångsdos.


Avseende amlodipin


Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenat förlossningsdatum, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.


Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta sombehandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttorunder 14 dagarföre parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger*den

maximala rekommenderadedosen till människa på 10 mgberäknat sommg/m2).

I ytterligare en råttstudie där hanråttor behandlades med amlodipinbesilat i 30 dagar i en dos jämförlig med den mänskliga dosen räknat i mg/kg, fann man minskade plasmanivåer av follikelstimulerande hormon och testosteron, samt minskningar i spermiedensitet och antal matura spermatider och sertoliceller.


Carcinogenes, mutagenes

Råttor och möss somfick amlodipin i fodret under två år i en koncentration somberäknades ge dagliga dosnivåer på 0,5,1,25 och 2,5 mg/kg/dag uppvisade inga tecken på carcinogenicitet. Den högsta dosen (för mus densamma somoch för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10mg beräknat sommg/m2.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

*Beräknat efter en patientvikt på 50 kg


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Natriumstearylfumarat


Kapselhölje (5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin


Kapselhölje (10 mg/10 mg)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


30 månader


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen för att skyddas från ljus.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Blister (PA/Aluminium/PVC/Aluminium)

Förpackningsstorlekar: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 kapslar, hårda.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20

2333 CR, Leiden

Nederländerna


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


MTnr:

5 mg/5 mg: 50462

10 mg/5 mg: 50463

5 mg/10 mg: 50464

10 mg/10 mg: 50465


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2014-08-28


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-03-08