iMeds.se

Ramipril/Amlodipine Glenmark

Document: Ramipril_Amlodipine Glenmark capsule, hard SmPC change

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Ramipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/5 mg, hårda kapslar

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/10 mg, hårda kapslar

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/5 mg, hårda kapslar

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/10 mg, hårda kapslar


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Ramipril/Amlodipine GlenmarkRamipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/5 mg, hårda kapslar: en kapsel innehåller 5 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/10 mg, hårda kapslar: en kapsel innehåller 5 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/5 mg, hårda kapslar: en kapsel innehåller 10 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 5 mg amlodipin.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/10 mg, hårda kapslar: en kapsel innehåller 10 mg ramipril och amlodipinbesilat motsvarande 10 mg amlodipin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Hårda kapslar


Ramipril/Amlodipine GlenmarkRamipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/5 mg, hårda kapslar: hårda gelatinkapslar, storlek nr 1, kapselhölje: ogenomskinlig, rosa färg, nederdel: ogenomskinlig, vit färg. Innehåll i kapslarna: vitt eller benvitt pulver.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 5 mg/10 mg, hårda kapslar: hårda gelatinkapslar, storlek nr 1, kapselhölje: ogenomskinlig, rödbrun färg, nederdel: ogenomskinlig, vit färg. Innehåll i kapslarna: vitt eller benvitt pulver.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/5 mg, hårda kapslar: hårda gelatinkapslar, storlek nr 1, kapselhölje: ogenomskinlig, mörkt rosa färg, nederdel: ogenomskinlig, vit färg. Innehåll i kapslarna: vitt eller benvitt pulver.

Ramipril/Amlodipine Glenmark, 10 mg/10 mg, hårda kapslar: hårda gelatinkapslar, storlek nr 1, kapselhölje: ogenomskinlig, brun färg, nederdel: ogenomskinlig, vit färg. Innehåll i kapslarna: vitt eller benvitt pulver.


4.KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av hypertoni hos vuxna.


Ramipril/Amlodipine Glenmark kan ersätta behandling med ramipril och amlodipin i motsvarande doser hos patienter med ett välkontrollerat blodtryck.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Ramipril/Amlodipine Glenmark bör inte användas för att inleda en behandling av hypertoni. Doserna av varje enskild komponent ska vara individuellt inställda enligt patientprofil och blodtryckskontroll.

Om det krävs en dosändring, ska doseringsregimen först fastställas individuellt med användning av de enskilda komponenterna ramipril och amlodipin, och när detta är fastställt kan man gå över till Ramipril/Amlodipine Glenmark.


Den rekommenderade dosen är en kapsel dagligen. Den maximala dagliga dosen är en kapsel 10 mg/10 mg.


Särskilda patientgrupper


Nedsatt njurfunktion

För att hitta den optimala startdosen och underhållsdosen för patienter med nedsatt njurfunktion ska patienterna titreras individuellt med användning av de enskilda komponenterna amlodipin och ramipril.

Ramipril är i viss mån dialyserbar, läkemedlet bör administreras några timmar efter utförd hemodialys.

Amlodipin kan inte dialyseras. Amlodipin bör administreras med särskild försiktighet till patienter som genomgår dialys.


Njurfunktion och kaliumnivåer i serum bör övervakas under behandlingen med Ramipril/Amlodipine Glenmark. Om njurfunktionen skulle försämras, ska användningen av Ramipril/Amlodipine Glenmark avbrytas och ersättas av de enskilda komponenterna, adekvat inställda.


Nedsatt leverfunktion

Den maximala dagliga dosen är 2,5 mg ramipiril.


Äldre

Lägre inledande dos rekommenderas till äldre och en dosökning bör göras med försiktighet.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Ramipril/Amlodipine Glenmark till barn har inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1, 5.2 och 5.3 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt

Eftersom födoämnen inte påverkar upptaget av ramipril och amlodipin, kan Ramipril/Amlodipine Glenmark tas oberoende avmåltid. Det rekommenderas att Ramipril/Amlodipine Glenmark tas vid samma tid varje dag.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot ramipril, amlodipin, övriga ACE (angiotensinkonvertas)-hämmare, dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Relaterat till ramipril


Samtidig användning av Ramipril/Amlodipine Glenmark och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1)


Relaterat till amlodipin


4.4 Varningar och försiktighet


Försiktighet rekommenderas för patienter som samtidigt behandlas med diuretika eftersom dessa patienter kan ha en låg blodvolym och/eller saltbrist. Njurfunktion och serumkalium nivå bör övervakas.


Relaterat till ramipril


Särskilda patientgrupper


Graviditet: ACE-hämmare såsom ramipril eller angiotensin II-receptorantagonister (AIIRAs) bör inte sättas in under graviditet. Såvida inte fortsatt behandling med ACE-hämmare/AIIRAs anses vara nödvädnig, bör patienter som planerar att bli gravida få byta till andra antihypertensiva läkemedel som har en väldokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet är bekräftad bör behandling med ACE-hämmare/AIIRAs avbrytas omedelbart, och en alternativ behandling bör sättas in vid behov (se avsnitt 4.3 och 4.6).


- Patienter med särskild risk för hypotoni


- Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteronsystem


Patienter med kraftigt aktiverat renin-angiotensin-aldosteronsystem löper risk att få ett akut, uttalat blodtrycksfall och försämrad njurfunktion på grund av ACE-hämning, särskilt när en ACE-hämmare eller ett samtidigt givet diuretikum ges för första gången eller vid första doshöjningen.


Signifikant aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förväntas och medicinsk övervakning inklusive blodtryckskontroller är nödvändigt, exempelvis för:

- patienter med grav hypertoni

- patienter med dekompenserad kronisk hjärtsvikt

- patienter med hemodynamiskt relevant hinder för ventrikulärt in- eller utflöde (t.ex. stenos i aorta- eller mitralisklaffen)

- patienter med unilateral njurartärstenos med en andra fungerande njure

- patienter med vätske- eller saltbrist eller där sådan riskerar att utvecklas (inkluderande patienter som behandlas med diuretika)

- patienter med levercirros och/eller ascites

- patienter som genomgår större operationer eller under anestesi med medel som framkallar hypotoni.


I allmänhet rekommenderas det att dehydrering, hypovolemi eller saltbrist korrigeras innan behandling sätts in (hos patienter med hjärtsvikt måste emellertid en sådan korrigerande åtgärd vägas noga mot risken för volymöverbelastning).


- Övergående eller persistent hjärtsvikt efter myokardinfarkt.


- Patienter som löper risk för kardiell eller cerebral ischemi i händelse av akut hypotoni

Den inledande fasen i behandlingen kräver särskild medicinsk övervakning.


Äldre patienter

Se avsnitt 4.2.


Kirurgi

Det rekommenderas att behandling med ACE-hämmare, t.ex. ramipril, om möjligt ska sättas ut en dag före operationen.


Övervakning av njurfunktion

Njurfunktionen ska bedömas före och under behandling och dosen justeras utefter den, särskilt under de första veckorna av behandlingen. Särskilt noggrann övervakning krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns en risk för försämring av njurfunktionen, särskilt för patienter med kronisk hjärtsvikt eller efter en njurtransplantation.


Angioödem

Angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8). Vid händelse av angioödem måste ramipril sättas ut.

Akutbehandling ska sättas in snarast. Patienten bör läggas in på sjukhus för observation i minst 12 till 24 timmar och skrivas ut först när symtomen har försvunnit helt.

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril (se avsnitt 4.8). Dessa patienter hade buksmärta (med eller utan illamående eller kräkning).


Anafylaktiska reaktioner under desensibilisering

Sannolikheten och allvarlighetsgraden för anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner mot insektsgift och andra allergener ökar under ACE-hämning. En tillfällig utsättning av ramipril bör övervägas före desensibilisering.


Elektrolyt övervakning: Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos vissa patienter som behandlats med ACE-hämmare inklusive ramipril. Patienter som löper risk att utveckla hyperkalemi innefattar de med nedsatt njurfunktion, hög ålder (> 70 år), okontrollerad diabetes mellitus, patienter som använder kaliumsalter, kaliumsparande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i plasma, samt patienter som har tillstånd som dehydrering, akut hjärtdekompensation och metabolisk acidos. Om det bedöms som lämpligt med samtidig behandling med ovannämnda substanser, rekommenderas regelbunden övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.5).


Elektrolyt Övervakning: Hyponatremi

Syndrom av antidiuretiskt hormon (SIADH) och efterföljande hyponatremi har observerats hos vissa patienter som behandlas med ramipril. Det rekommenderas att serum natriumnivåerna kontrolleras regelbundet hos äldre och andra patienter med risk för hyponatremi.


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, liksom trombocytopeni och anemi, har setts i sällsynta fall och även benmärgsdepression har rapporterats. Övervakning av antalet vita blodceller rekommenderas för detektion av en eventuell leukopeni. Mer frekvent övervakning tillråds i den inledande behandlingsfasen och hos patienter med nedsatt njurfunktion, de med samtidig kollagensjukdom (t.ex. lupus erythematosus eller scleroderma), alla de som behandlas med andra läkemedel som kan orsaka förändringar i blodbilden (se avsnitt 4.5 och 4.8).


Etniska skillnader

ACE-hämmare ger upphov till en högre frekvens av angioödem hos svarta patienter än hos icke svarta patienter. Liksom andra ACE-hämmare kan ramipril vara mindre effektivt när det gäller att sänka blodtrycket hos svarta patienter än hos icke svarta patienter, troligen på grund av en högre prevalens av hypertoni med låg reninnivå hos den svarta hypertensiva patientgruppen.


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Hostan kännetecknas som icke-produktiv, persistent och går över när behandlingen har avslutats. Hosta som har inducerats av ACE-hämmare bör betraktas som en del av differentialdiagnosen för hosta.


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).


Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Relaterat till amlodipin


Säkerhet och effekt för amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.


Särskilda patientgrupper


Patienter med hjärtsvikt

Patienter med hjärtsvikt bör behandlas med försiktighet. I en långsiktig, placebokontrollerad studie på patienter med grav hjärtsvikt (NYHA-klass III och IV) var den rapporterade incidensen av lungödem högre i gruppen som behandlats med amlodipin än i placebogruppen (se avsnitt 5.1). Kalciumflödeshämmare, inklusive amlodipin, bör användas med försiktighet till patienter med kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och dödsfall.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Halveringstiden för amlodipin är förlängd och AUC-värden är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Amlodipin bör därför sättas in vid den nedre änden av dosintervallet och försiktighet bör iakttas, både vid initial behandling och när dosen ökas. Långsam dostitrering och noggrann övervakning kan krävas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion.


Äldre patienter

Hos äldre bör en dosökning göras med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Njursvikt

Amlodipin kan användas till dessa patienter vid normala doser. Förändringar i amlodipin plasmakoncentrationerna är ej korrelerade med graden av nedsatt njurfunktion. Amlodipin är inte dialyserbart.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Relaterat till ramipril


Kontraindicerade kombinationer


Extrakorporeala behandlingar som leder till att blod kommer i kontakt med negativt laddade ytor, t.ex. dialys eller hemofiltrering med vissa högflödesmembran (t.ex. polyakrylnitrilmembran) och aferes av low density-lipoproteiner med dextransulfat på grund av en ökad risk för svåra anafylaktoida reaktioner (se avsnitt 4.3). Om sådan behandling krävs, bör man överväga att använda en annan typ av dialysmembran eller en annan klass av antihypertensivt medel.


Försiktighetsåtgärder vid användning


Kaliumsalter, heparin, kaliumretinerande diuretika och andra aktiva substanser som ökar kaliumnivån i plasma (inklusive angiotensin II-antagonister, trimetoprim, takrolimus, ciklosporin): Hyperkalemi kan uppkomma och därför krävs noggrann övervakning av serumkalium.


Antihypertensiva medel (t.ex. diuretika) och andra substanser som kan sänka blodtrycket (t.ex. nitrater, tricykliska antidepressiva, anestetika, akut alkoholintag, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Förstärkning av risken för hypotoni kan förväntas (se avsnitt 4.2 beträffande diuretika)


Sympatomimetiska vasopressorer och andra substanser (t.ex. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) som kan sänka den antihypertensiva effekten av ramipril: Blodtrycksövervakning rekommenderas.


Allopurinol, immunsuppressiva medel, kortikosteroider, prokainamid, cytostatika och andra substanser som kan förändra antalet blodceller: Ökad sannolikhet för hematologiska reaktioner (se avsnitt 4.4).


Litiumsalter: Utsöndringen av litium kan minskas av ACE-hämmare och därför kan litiumtoxicitet öka. Litiumnivån måste övervakas.


Antidiabetesmedel inklusive insulin: Hypoglykemiska reaktioner kan uppkomma. Blodglukosövervakning rekommenderas.


Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och acetylsalicylsyra: Reduktion av den antihypertensiva effekten av ramipril kan förväntas. Vidare kan en samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID-medel leda till en ökad risk för försämrad njurfunktion och till en ökning av kalemi.


Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Trimetoprim och i fast doskombination med sulfametoxazol (co-trimoxazol även känd som trimetoprim / sulfametoxazol):

En ökad incidens av hyperkalemi har observerats hos patienter som tar ACE-hämmare och trimetoprim samt i fast doskombination med sulfametoxazol (co-trimoxazol även känd som trimetoprim / sulfametoxazol).


mTOR-hämmare:

Det kan finnas en ökad risk för angioödem hos patienter som samtidigt tar läkemedel såsom mTOR-hämmare (t.ex. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus). Försiktighet bör iakttas när behandling initieras.


Relaterat till amlodipin


Effekter av andra läkemedel på amlodipin


CYP3A4-hämmare:Samtidig användning av amlodipin och starka eller måttliga CYP3A4-hämmare (proteashämmare, azolantimykotika, makrolider som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikant ökning av amlodipinexponering. Den kliniska omvandlingen av dessa PK-variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjustering kan alltså vara befogat.


Klaritromycin

Klaritromycin är en CYP3A4-hämmare. Det finns en ökad risk för hypotoni hos patienter som får klaritromycin samtidigt med amlodipin. Nära observation av patienten rekommenderas när amlodipin administreras samtidigt med klaritromycin.


CYP3A4-inducerare:Det finns inga data om effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. En samtidig användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge en lägre plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin bör användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.


Administrering av amlodipin tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan ökas hos vissa patienter vilket leder till starkare blodtryckssänkande effekter.


Dantrolen (infusion): Hos djur observeras letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps i samband med hyperkalemi efter administrering av verapamil och intravenöst dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi bör man undvika att samadministrera kalciumkanalblockerare som t.ex. amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid hanteringen av malign hypertermi.


Effekter av amlodipin på andra läkemedel


De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin läggs till de blodtryckssänkande effekterna av andra läkemedel med antihypertensiva egenskaper.


Takrolimus: Det finns en risk för ökade nivåer av takrolimus i blodet vid samtidig administrering med amlodipin. För att undvika takrolimusrelaterad toxicitet vid administrering av amlodipin till patienter som behandlas med takrolimus måste takrolimusnivån i blodet kontrolleras och takrolimusdosen justeras vid behov.


Ciklosporin: Inga interaktionsstudier har utförts med ciklosporin och amlodipin hos friska frivilliga eller andra populationer med undantag för njurtransplanterade patienter, där varierande ökningar av dalkoncentrationen (genomsnitt 0% - 40%) av cyklosporin observerades. Man bör överväga övervakning av ciklosporinnivåer hos njurtransplanterade patienter som behandlas med amlodipin och dosminskningar av cyklosporin bör göras vid behov.


Simvastatin:Samadministrering av flera doser av 10 mg amlodipin och 80 mg simvastatin ledde till en ökning på 77 % av exponeringen för simvastatin jämfört med när enbart simvastatin gavs. Begränsa dosen av simvastatin hos patienter som amlodipin till 20 mg dagligen.


I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken för atorvastatin, digoxin, warfarin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Med tanke på effekterna av de enskilda komponenterna i denna kombinationsprodukt på graviditet och amning:

Ramipril/Amlodipine Glenmark rekommenderas inte under graviditetens första trimester och är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester.


Ramipril/Amlodipine Glenmark rekommenderas inte under amning. Ett beslut måste fattas om man ska fortsätta/avbryta amningen eller fortsätta/avbryta behandling med Ramipril/Amlodipine Glenmark efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med amlodipinbehandling för kvinnan.


Graviditet


Relaterat till ramipril


Ramipril /Amlodipin Glenmark rekommenderas inte under första trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4) och är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3).


Epidemiologisk evidens angående risken för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Såvida inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravida få byta till andra antihypertensiva läkemedel som har en väldokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet är bekräftad bör behandling med ACE-hämmare avbrytas omedelbart, och alternativ behandling bör sättas in vid behov.


Det är känt att exponering för ACE-hämmare under graviditetens andra och tredje trimester inducerar human fetotoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, fördröjd benbildning i skallen) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3). Om exponering för ACE-hämmare skulle ha skett från graviditetens andra trimester, rekommenderas ultraljudsundersökning av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmare bör observeras noga beträffande hypotoni, oliguri och hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4).


Relaterat till amlodipin


Säkerhet för amlodipin vid graviditet har inte fastställts.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3).

Användning vid graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen i sig själv medför större risk för modern och fostret.


Amning


Relaterat till ramipril


Eftersom det endast finns otillräcklig information att tillgå om användningen av ramipril under amning (se avsnitt 5.2), är ramipril inte rekommenderat och alternativa behandlingar med mer väldokumenterade säkerhetsprofiler under amning är att föredra, särskilt under amning av ett nyfött eller prematurt barn.


Relaterat till amlodipin


Det är okänt om amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska fortsätta/avbryta amningen eller fortsätta/avbryta behandling med amlodipin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med amlodipinbehandling för kvinnan.


Fertilitet


Relaterat till amlodipin


Reversibla biokemiska förändringar i huvudena på spermatozoer har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumflödeshämmare. Kliniska data är otillräckliga när det gäller den möjliga effekten av amlodipin på fertilitet. I en studie på råttor fann man biverkningar på fertiliteten hos hanar (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Ramipril/Amlodipine Glenmark kan ha mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vissa biverkningar (t.ex. symtom på sänkt blodtryck som yrsel, huvudvärk, trötthet) kan försämra patientens koncentrations- och reaktionsförmåga, och kan därför utgöra en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. vid framförandet av ett fordon eller användningen av maskiner).

Risken för att detta händer är särskilt stor i början av behandlingen eller vid byte från andra preparat. Försiktighet rekommenderas, särskilt i början av behandlingen.


Biverkningar


I säkerhetsprofilen för ramipril ingår ihållande torrhosta och reaktioner som beror på hypotoni. Allvarliga biverkningar innefattar angioödem, hyperkalemi, nedsatt njur- eller leverfunktion, pankreatit, svåra hudreaktioner och neutropeni/agranulocytos.

De oftast rapporterade biverkningarna under behandling med amlodipin är somnolens, yrsel, huvudvärk, palpitationer, rodnad, buksmärta, illamående, svullna fotleder, ödem och trötthet.


Biverkningsfrekvenser definieras enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Följande läkemedelsbiverkningar har rapporterats under behandlingen med ramipril och amlodipin var för sig:


Organsystem

Frekvens

Ramipril

Amlodipin

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Eosinofili

Sällsynta

Minskat antal vita blodceller (inklusive neutropeni eller agranulocytos), minskat antal röda blodceller, lägre hemoglobinnivå, minskat antal trombocyter

Mycket sällsynta

Leukocytopeni, trombocytopeni

Ingen känd frekvens

Benmärgssvikt, pancytopeni, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Ingen känd frekvens

Anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner, ökad mängd antinukleära antikroppar

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens

Syndrom av inadekvat ADH sekretion (SIADH)

Metabolism och nutrition

Vanliga

Förhöjt blodkalium

Mindre vanliga

Anorexi, nedsatt aptit

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Ingen känd frekvens

Sänkt blodnatrium

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sänkt stämningsläge, oro, nervositet, rastlöshet, sömnstörning inklusive somnolens

Depression, förändrat stämningsläge (inklusive oro), Insomni,

Sällsynta

Förvirringstillstånd

Förvirring

Ingen känd frekvens

Störd uppmärksamhet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel

Somnolens, yrsel, huvudvärk (särskilt i början av behandlingen)

Mindre vanliga

Vertigo, parestesi, ageusi, dysgeusi

Tremor, dysgeusi, synkope, hypoestesi, parestesi

Sällsynta

Tremor, balansrubbning

Mycket sällsynta

Hypertoni,

perifer neuropati

Ingen känd frekvens

Cerebral ischemi inklusive ischemisk stroke och transitorisk ischemisk attack, försämrade psykomotoriska färdigheter, brännande känsla, parosmi

Extrapyramidal sjukdom

Ögon

Vanliga

Synstörning (inklusive diplopi)

Mindre vanliga

Synstörning inklusive dimsyn

Sällsynta

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Sällsynta

Nedsatt hörsel, tinnitus

Hjärtat

Vanliga

Palpitationer

Mindre vanliga

Myokardischemi inklusive angina pectoris eller myokardinfarkt, takykardi, arytmi, palpitationer, perifera ödem

Arytmi (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)

Mycket sällsynta

Myokardinfarkt,

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni, sänkt ortostatiskt blodtryck, synkope

Rodnad

Mindre vanliga

Rodnad

Hypotoni

Sällsynta

Vaskulär stenos, hypoperfusion, vaskulit

Mycket sällsynta

Vaskulit

Ingen känd frekvens

Raynauds fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Icke-produktiv rethosta, bronkit, sinuit, dyspné

Dyspné

Mindre vanliga

Bronkialspasm inklusive förvärrad astma, nästäppa

Hosta, rinit

Mycket sällsynta

Hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastrointestinal inflammation, störd matsmältning, bukobehag, dyspepsi, diarré, illamående, kräkning

Buksmärta, illamående, dyspepsi, förändrad tarmtömning (inklusive

diarré och förstoppning),

Mindre vanliga

Pankreatit (fall med dödlig utgång har i undantagsfall rapporterats med ACE-hämmare), förhöjda pankreasenzymer, tunntarmsangioödem, buksmärta inklusive gastrit, förstoppning, muntorrhet

Kräkning, muntorrhet

Sällsynta

Glossit

Mycket sällsynta

Pankreatit, gastrit, gingival hyperplasi

Ingen känd frekvens

Aftös stomatit

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Förhöjning av leverenzymer och/eller konjugerat bilirubin

Sällsynta

Kolestatisk gulsot, hepatocellulär skada

Mycket sällsynta

Hepatit, gulsot, förhöjda leverenzymer*

Ingen känd frekvens

Akut leversvikt, kolestatisk eller cytolytisk hepatit (i undantagsfall med dödlig utgång)

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag, särskilt makulopapulära

Mindre vanliga

Angioödem; i undantagsfall kan tilltäppningen av luftvägarna på grund av angioödem ha en dödlig utgång; klåda, hyperhidros

Alopeci, purpura, hudmissfärgning, hyperhidros, klåda, utslag, exantem, urtikaria,

Sällsynta

Exfoliativ dermatit, uurtikaria, onykolys

Mycket sällsynta

Ljuskänslighetsreaktion

Angioödem, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ödem, ljuskänslighet

Ingen känd frekvens

Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, pemfigus, förvärrad psoriasis, psoriasisliknande dermatit, pemfigoida eller likenoida exantem eller enantem, alopeci

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanliga

Muskelspasmer, myalgi

Svullna fotleder, muskelkramper,

Mindre vanliga

Artralgi

Artralgi, myalgi, ryggsmärta

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Nedsatt njurfunktion inklusive akut njursvikt, ökad urinproduktion, förvärrad befintlig proteinuri, förhöjt blodurea, förhöjt blodkreatinin

Miktionsstörning, nokturi, ökad urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Övergående erektil impotens, minskad sexualdrift

Impotens, gynekomasti

Ingen känd frekvens

Gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Ödem

Vanliga

Bröstsmärta, trötthet

Trötthet, asteni,

Mindre vanliga

Pyrexi

Bröstsmärta, smärta, allmän sjukdomskänsla

Sällsynta

Asteni

Undersökningar

Mindre vanliga

Viktökning, viktminskning

* - oftast i samband med kolestas


Relaterat till ramipril


Pediatrisk population

Säkerheten av ramipril övervakades under 325 barn och ungdomar, i åldern 2-16 år, under 2 kliniska prövningar. Medan art och svårighetsgrad av biverkningar liknar den hos vuxna, är frekvensen av följande högre i barnen:

Takykardi, nästäppa och snuva, "vanliga" (dvs ≥ 1/100, <1/10) i pediatrisk och "mindre vanliga" (dvs ≥ 1/1000, <1/100) i den vuxna befolkningen. Konjunktivit "vanliga" (dvs ≥ 1/100, <1/10) i pediatrisk och "sällsynta" (dvs ≥ 1 / 10,000, <1 / 1,000) hos vuxna befolkningen. Tremor och urtikaria "mindre vanliga" (dvs. ≥ 1/1000, <1/100) i barnpopulationen och "sällsynta" (dvs ≥ 1 / 10,000, <1 / 1,000) i den vuxna befolkningen.

Den totala säkerhetsprofilen för ramipril hos pediatriska patienter skiljer sig inte väsentligt från säkerhetsprofilen hos vuxna.


Relaterat till amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidala syndrom har rapporterats.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Relaterat till ramipril


Symtom som är associerade med överdosering av ACE-hämmare kan innefatta kraftig perifer vasodilatation (med markant hypotoni, chock), bradykardi, elektrolytstörningar och njursvikt. Patienten ska övervakas noga och behandlingen ska vara symtominriktad och stödjande. Förslag på åtgärder inkluderar primär avgiftning (magsköljning, administrering av adsorbenter) och åtgärder för att återställa hemodynamisk stabilitet, inklusive administrering av alfa 1-adrenerga agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Ramiprilat, den aktiva metaboliten av ramipril, elimineras dåligt från den allmänna cirkulationen med hemodialys.


Relaterat till amlodipin


Hos människor är erfarenheten av avsiktlig överdos begränsad.


Symtom

Tillgängliga data tyder på att en stor överdos kan leda till kraftig perifer vasodilatation och eventuellt reflextakykardi. Markant och troligen långvarig systemisk hypotoni upp till och inklusive chock med dödlig utgång har rapporterats.


Behandling

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av amlodipinöverdos kräver aktivt kardiovaskulärt stöd inklusive frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktion, extremiteter i högläge och uppmärksamhet på cirkulerande vätskevolym och urinproduktion.


Ett kärlsammandragande medel kan vara till hjälp för att återställa kärltonus och blodtryck, förutsatt att dess användning inte är kontraindicerad. Intravenöst kalciumglukonat kan vara välgörande för att häva effekterna av kalciumkanalblockaden.


Magsköljning kan vara till nytta i vissa fall. Hos friska försökspersoner har det visat sig att användningen av kol upp till 2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg minskar absorptionshastigheten för amlodipin. Eftersom amlodipin i hög grad är proteinbundet är dialys sannolikt inte till någon nytta.


5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och kalciumantagonist, ATC-kod: C09 BB07


Ramipril


Verkningsmekanism

Ramiprilat, den aktiva metaboliten av prodrugen ramipril, hämmar enzymet dipeptidylkarboxipeptidas I (synonymer: angiotensinkonvertas; kininas II). I plasma och vävnad katalyserar detta enzym omvandlingen av angiotensin I till den aktiva vasokonstriktorsubstansen angiotensin II, samt nedbrytningen av den aktiva vasodilatatorn bradykinin. Reducerad angiotensin II-bildning och hämning av bradykininnedbrytning leder till vasodilatation.


Eftersom angiotensin II även stimulerar frisättningen av aldosteron, orsakar ramiprilat en sänkning av aldosteronsekretionen. Det genomsnittliga svaret på monoterapi med ACE-hämmare var lägre hos svarta (afro-karibiska) hypertensiva patienter (vanligtvis en population med hypertoni på grund av låg reninnivå) än hos icke svarta patienter.


Farmakodynamisk effekt

Antihypertensiva egenskaper:

Administrering av ramipril ger en markant reduktion av perifer arteriell resistens. I allmänhet sker inga större förändringar av renalt plasmaflöde och glomerulär filtrationshastighet. Administrering av ramipril till patienter med hypertoni leder till en sänkning av blodtrycket i liggande och stående utan någon kompenserande ökning av hjärtfrekvensen. Hos de flesta patienter blir den antihypertensiva effekten av en engångsdos märkbar 1 till 2 timmar efter oral administrering. Den maximala effekten av en engångsdos nås oftast 3 till 6 timmar efter oral administrering. Den antihypertensiva effekten av en engångsdos varar vanligtvis i 24 timmar.


Den maximala antihypertensiva effekten av fortsatt behandling med ramipril är i allmänhet märkbar efter 3 till 4 veckor. Det har visats att den antihypertensiva effekten upprätthålls under långvarig behandling som pågått i 2 år. Abrupt utsättning av ramipril framkallar inte någon snabb och förhöjd rebound-ökning av blodtrycket.


Hjärtsvikt:

Som tillägg till konventionell behandling med diuretika och eventuellt hjärtglykosider, har ramipril visat sig vara effektivt hos patienter med New York Heart Association klass II-IV. Läkemedlet har gynnsamma effekter på hjärthemodynamik (minskar vänster och höger kammarfyllnadstryck, minskar totalt perifert kärlmotstånd, ökar hjärtminutvolymen och förbättrar hjärtindex).

Det minskade även neuroendokrin aktivering.


Klinisk effekt och säkerhet

Kardiovaskulär prevention

En preventiv placebokontrollerad studie (HOPE-studien) utfördes i vilken ramipril var ett tillägg till standardbehandling till fler än 9 200 patienter. Patienter med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom efter antingen aterotrombotisk kardiovaskulär sjukdom (anamnes med koronar hjärtsjukdom, stroke eller perifer vaskulär sjukdom) eller diabetes mellitus med minst en ytterligare riskfaktor (dokumenterad mikroalbuminuri, hypertoni, förhöjd nivå av totalt kolesterol, låg nivå av HDL (high density lipoprotein)-kolesterol eller cigarettrökning) ingick i studien.


Studien visade att ramipril statistiskt signifikant minskar incidensen av myokardinfarkt, dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker och stroke, ensamt och i kombination (primärt kombinerade händelser).


Tabell 1. HOPE-studien: Primära resultat

Ramipril

%

Placebo

%

Relativ risk

(95 % konfidensintervall)

p-värde

Alla patienter

n=4 645

N=4 652

Primärt kombinerade händelser

14,0

17,8

0,78 (0,70–0,86)

< 0,001

Myokardinfarkt

9,9

12,3

0,80 (0,70–0,90)

< 0,001

Dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker

6,1

8,1

0,74 (0,64–0,87)

< 0,001

Stroke

3,4

4,9

0,68 (0,56–0,84)

< 0,001

Sekundära effektmått



Dödsfall oavsett orsak

10,4

12,2

0,84 (0,75–0,95)

0,005

Behov av revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77–0,94)

0,002

Sjukhusvård på grund av instabil angina

12,1

12,3

0,98 (0,87–1,10)

Ej signifikant

Sjukhusvård på grund av hjärtsvikt

3,2

3,5

0,88 (0,70–1,10)

0,25

Komplikationer i samband med diabetes

6,4

7,6

0,84 (0,72–0,98)

0,03

I MICRO-HOPE-studien, en fördefinierad delstudie från HOPE, undersöktes effekten av tillägget av ramipril 10 mg till den befintliga läkemedelsregimen jämfört med placebo på 3 577 patienter som var minst ≥ 55 år gamla (utan övre åldersgräns), de flesta med typ 2-diabetes (och minst en annan kardiovaskulär riskfaktor), med normalt blodtryck eller hypertoni.

Den primära analysen visade att 117 (6,5 %) av deltagarna på ramipril och 149 (8,4 %) på placebo utvecklade öppen nefropati, vilket motsvarar en RRR (relativ riskreduktion) på 24 %; 95 % CI [3–40], p = 0,027.


REIN-studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper syftade till att utvärdera effekten av ramiprilbehandling på försämringstakten av glomerulär filtrationshastighet (GFR) hos 352 normotensiva eller hypertensiva patienter (18-70 år) som led av mild (genomsnittlig urinproteinutsöndring >1 och <3 g/24 timmar) eller svår proteinuri (≥ 3 g/24 timmar) p g a kronisk icke-diabetisk nefropati. Båda subgrupperna stratifierades prospektivt.


Studien avbröts i förtid hos patienter med den svåraste formen av proteinuri eftersom en överväldigande nytta sågs i ramiprilgruppen. Huvudanalysen av den här subgruppen visade att medeltakten av GFR-försämring per månad var lägre med ramipril än med placebo; -0,54 (0,66) jämfört med -0,88 (1,03) ml/min/månad, p=0,038. Skillnaden mellan grupperna var alltså 0,34 [0,03-0,65] per månad och ungefär 4 ml/min/år; 23,1 % av patienterna i ramipril-gruppen nådde det sekundära kombinerade effektmåttet att dubbla serumkreatininkoncentrationen från studiestart och/eller terminal njursjukdom (ESRD) (behov av dialys eller njurtransplantation) jämfört med 45,5% i placebogruppen (p=0,02).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.


ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.


ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.


Sekundär prevention efter akut hjärtinfarkt

AIRE-studien inkluderade mer än 2000 patienter med övergående/ihållande kliniska tecken på hjärtsvikt efter dokumenterad hjärtinfarkt. Ramiprilbehandlingen påbörjades 3 till 10 dagar efter den akuta hjärtinfarkten. Studien visade att efter en uppföljningstid på i medeltal 15 månader var mortaliteten hos ramiprilbehandlade patienter 16,9 % och hos placebobehandlade patienter 22,6 %. Detta innebär en absolut mortalitetsreduktion på 5,7 % och en relativ riskreduktion på 27 % (95 % KI [11-40 %]).


Pediatrisk population

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på 244 pediatriska patienter med hypertoni (73 % primär hypertoni), i åldern 6–16 år, fick patienterna antingen en låg, medelstor eller hög dos av ramipril för att uppnå plasmakoncentrationer av ramiprilat motsvarande dosintervallet för vuxna på 1,25 mg, 5 mg och 20 mg på basis av kroppsvikt. Efter 4 veckor var ramipril ineffektivt i effektmåttet sänkning av systoliskt blodtryck men sänkte det diastoliska blodtrycket vid den högsta dosen. Både medelstora och höga doser av ramipril visade signifikant minskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck hos barn med bekräftad hypertoni.


Denna effekt sågs inte i en 4 veckors, doseskalerande, randomiserad, dubbelblind utsättningsstudie på 218 pediatriska patienter i åldern 6–16 år (75 % primär hypertoni), där både diastoliska och systoliska blodtryck uppvisade en blygsam rebound men inte någon statistiskt signifikant återgång till baslinjen, i alla tre testade dosnivåer [låg dos (0,625 mg–2,5 mg), medelstor dos (2,5 mg–10 mg) eller hög dos (5 mg–20 mg)] ramipril baserad på vikt. Ramipril hade inget linjärt dossvar i den undersökta pediatriska populationen.


Amlodipin


Verkningsmekanism

Amlodipin är en kalciumflödeshämmare i dihydropyridingruppen (långsam kanalblockerare eller kalciumjonantagonist) och hämmar det transmembrana inflödet av kalciumjoner i hjärt- och glatt kärlmuskulatur.


Mekanismen för den antihypertensiva verkan av amlodipin beror på en direkt avslappnande effekt på glatt kärlmuskulatur. Den exakta mekanismen genom vilken amlodipin lindrar angina är inte fullständigt utredd men amlodipin reducerar den totala ischemiska belastningen genom följande två verkningar:


1) Amlodipin vidgar perifera arterioler och minskar på så sätt den totala perifera resistensen (afterload) som hjärtat arbetar emot. Eftersom hjärtfrekvensen förblir stabil, reducerar denna avlastning av hjärtat energiförbrukningen i myokardiet och därmed syrebehovet.


2) Verkningsmekanismen för amlodipin involverar troligen även utvidgning av koronarartärernas huvudstammar och koronara arterioler, både i normala och ischemiska regioner. Denna utvidgning ökar syretillförseln till myokardiet hos patienter med koronarartärspasm (Prinzmetals eller variant-angina).


Hos patienter med hypertoni ger dosering en gång dagligen kliniskt signifikanta sänkningar av blodtrycket i både liggande och stående ställning under hela dygnsintervallet. På grund av att verkan uppkommer långsamt sker ingen akut hypotoni vid administrering av amlodipin.Amlodipin har inte associerats med några negativa metabola effekter eller förändringar av plasmalipider och är lämpligt att använda till patienter med astma, diabetes och gikt.


Användning till patienter med hjärtsvikt

I en långsiktig, placebokontrollerad studie (PRAISE-2) av amlodipin till patienter med NYHA III- och IV-hjärtsvikt utan kliniska symtom eller objektiva fynd som tyder på bakomliggande ischemisk sjukdom, på stabila doser av ACE-hämmare, digitalis och diuretika, hade amlodipin ingen effekt på total kardiovaskulär mortalitet. I samma population associerades amlodipin med ökade rapporter om lungödem.


Prövning av behandling för att förebygga hjärtattack (ALLHAT)

En randomiserad, dubbelblind morbiditet-mortalitetsstudie som kallades Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) utfördes för att jämföra nyare läkemedelsbehandlingar: amlodipin 2,5–10 mg/dag (kalciumantagonist) eller lisinopril 10–40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens terapier jämfört med tiaziddiuretika, klortalidon 12,5–25 mg/dag vid lindrig till måttlig hypertoni.


Totalt 33 357 hypertensiva patienter i åldern 55 eller äldre randomiserades och följdes upp i medeltal 4,9 år. Patienterna hade minst en ytterligare CHD-riskfaktor, inklusive: tidigare myokardinfarkt eller stroke (> 6 månader före rekrytering) eller annan dokumenterad aterosklerotisk CVD (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad med elektrokardiogram eller ekokardiografi (20,9 %), nuvarande cigarettrökning (21,9 %).


Primärt effektmått var en sammanställning av fatal CHD eller icke-fatal myokardinfarkt. Det fanns ingen signifikant skillnad i det primära effektmåttet mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling: RR (relativ risk) 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Bland sekundära effektmått var incidensen av hjärtsvikt (komponent i ett sammanställt, kombinerat kardiovaskulärt effektmått) signifikant högre i amlodipingruppen jämfört med klortalidongruppen (10,2 % mot 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Det fanns emellertid ingen signifikant skillnad i mortalitet oavsett orsak mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling. RR 0,96 95 % CI (0,89–1,02) p = 0,20.


Pediatrisk population (6 år och äldre)

I en studie på 268 barn i åldern 6–17 år med företrädesvis sekundär hypertoni, visade en jämförelse av en 2,5 mg-dos och en 5,0 mg-dos av amlodipin med placebo, att båda doserna sänkte det systoliska blodtrycket signifikant mer än placebo. Skillnaden mellan de två doserna var inte statistiskt signifikant.


De långsiktiga effekterna av amlodipin på tillväxt, pubertet och allmän utveckling har inte studerats. Den långsiktiga effekten av amlodipin på behandling i barndomen för att minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte heller fastställts.


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Ramipril/Amlodipine Glenmark för alla grupper av den pediatriska populationen för godkänd indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Ramipril


Absorption

Efter oral administrering absorberas ramipril snabbt från magtarmkanalen: maximala plasmakoncentrationer av ramipril uppnås inom en timme. Baserat på fynd i urinen är absorptionens omfattning minst 56 % och påverkas inte signifikant av närvaron av födoämnen i magtarmkanalen. Biotillgängligheten för den aktiva metaboliten ramiprilat efter oral administrering av 2,5 mg och 5 mg ramipril är 45 %. Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat, den enda aktiva metaboliten av ramipril, uppnås 2–4 timmar efter intag av ramipril. Steady state-plasmakoncentrationer av ramiprilat efter dosering en gång dagligen med de vanliga doserna av ramipril uppnås ungefär vid den fjärde behandlingsdagen.


Distribution

Serumproteinbindningen av ramipril är cirka 73 % och för ramiprilat cirka 56 %.


Metabolism

Ramipril metaboliseras nästan helt till ramiprilat, och till diketopiperazinester, diketopiperazinsyran, och glukuroniderna för ramipril och ramiprilat.


Eliminering

Metaboliterna utsöndras primärt via njurarna. Plasmakoncentrationer av ramiprilat sjunker på ett polyfasiskt sätt. På grund av dess starka, mättnadsbara bindning till ACE och långsamma dissociering från enzymet, uppvisar ramiprilat en förlängd terminal elimineringsfas vid mycket låga plasmakoncentrationer. Efter flera doser en gång dagligen av ramipril, var den effektiva halveringstiden för ramiprilatkoncentrationer 13–17 timmar för doserna på 5–10 mg och längre för de lägre doserna på 1,25–2,5 mg. Denna skillnad har samband med enzymets mättningsbara kapacitet att binda ramiprilat. En oral engångsdos av ramipril producerade en icke detekterbar nivå av ramipril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av flera doser är emellertid okänd.


Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2)

Renal utsöndring av ramiprilat är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion, och renal clearance av ramiprilat är proportionellt relaterad till kreatininclearance. Detta leder till förhöjda plasmakoncentrationer av ramiprilat, vilka sjunker långsammare än hos patienter med normal njurfunktion.


Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2)

Hos patienter med nedsatt leverfunktion var metabolismen av ramipril till ramiprilat fördröjd, på grund av minskad aktivitet av leveresteraser, och plasmanivåerna av ramipril hos dessa patienter var förhöjda. Maximala koncentrationer av ramiprilat hos dessa patienter skiljer sig emellertid inte från de som ses hos patienter med normal leverfunktion.


Amning

En peroral engångsdossingeldos ramipril gav ingen detekterbar nivå ramipril och dess metabolit i bröstmjölk. Effekten av multipla doser är dock inte känd.


Pediatrisk population

Den farmakokinetiska profilen för ramipril studerades på 30 pediatriska hypertensiva patienter, ålder 2–16 år, vikt ≥ 10 kg. Efter doser på 0,05 till 0,2 mg/kg metaboliserades ramipril snabbt och omfattande till ramiprilat. Maximala plasmakoncentrationer av ramiprilat uppkom inom 2–3 timmar.


Ramiprilat-clearance är i hög grad korrelerad med logaritmen för kroppsvikt (p < 0,01) liksom med dos (p < 0,001). Clearance och distributionsvolym ökade med stigande ålder hos barnen för varje dosgrupp. För dosen på 0,05 mg/kg till barn uppnåddes exponeringsnivåer som var jämförbara med nivåerna för vuxna som behandlades med ramipril 5 mg. Dosen på 0,2 mg/kg till barn ledde till exponeringsnivåer som var högre än den maximala rekommenderade dosen på 10 mg per dag till vuxna.


Amlodipin


Absorption, distribution, plasmaproteinbindning: Efter oral administrering av terapeutiska doser absorberas amlodipin väl med maximala nivåer i blodet mellan 6 och 12 timmar efter dosen. Absolut biotillgänglighet har beräknats till mellan 64 och 80 %. Distributionsvolymen är cirka 21 liter/kg. In vitro-studier har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner.


Biotillgängligheten för amlodipin påverkas inte av födointag.


Biotransformation/eliminering

Den terminala elimineringshalveringstiden i plasma är cirka 35–50 timmar och är förenlig med dosering en gång dagligen. Amlodipin metaboliseras i stor omfattning av levern till inaktiva metaboliter där 10 % av modersubstansen och 60 % av metaboliterna utsöndras i urinen.


Användning vid nedsatt leverfunktion

Det finns mycket begränsade kliniska data om amlodipinadministrering till patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har minskad clearance av amlodipin vilket leder till en längre halveringstid och en ökning av AUC på cirka 40–60 %.


Användning till äldre

Tiden det tar att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre patienter. Amlodipin-clearance tenderar att sjunka med resulterande ökningar av AUC och elimineringshalveringstid hos äldre patienter. Ökningar av AUC och elimineringshalveringstid hos patienter med kongestiv hjärtsvikt såg ut som förväntat för den studerade patientåldersgruppen.


Användning till barn

En populationsstudie av PK har utförts på 74 hypertensiva barn i åldern 1 till 17 år (med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick amlodipin mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn som var 6 till 12 år och ungdomar som var 13 till 17 år var typisk oral clearance (CL/F) 22,5 respektive 27,4 liter/timme hos pojkar och 16,4 respektive 21,3 liter/timme hos flickor. En stor variabilitet i exponering mellan olika individer observerades. Data rapporterade för barn under 6 år är begränsade.


5.3 Prekliniska säkerhetsdata


Relaterat till ramipril


Det har visats att oral administrering av ramipril inte framkallar akut toxicitet hos gnagare och hundar.

Studier med kronisk oral administrering har utförts på råttor, hundar och apor.

Indikationer på förändringar av plasmaelektrolyter och av blodbilden har hittats hos de tre djurslagen.

Som ett uttryck för den farmakodynamiska aktiviteten för ramipril, har en uttalad förstoring av den juxtaglomerulära apparaten noterats hos hundar och apor från dagliga doser på 250 mg/kg/dag.

Råttor, hundar och apor tolererade dagliga doser på 2, 2,5 respektive 8 mg/kg/dag utan skadliga effekter.

Studier av reproduktionseffekter på råttor, kaniner och apor avslöjade inga teratogena egenskaper.

Fertilitet påverkades inte hos varken han- eller honråttor.


Administreringen av ramipril till honråttor under fosterperioden och amningen gav irreversibla njurskador (utvidgning av njurbäckenet) hos avkomman vid dagliga doser på 50 mg/kg kroppsvikt eller högre.


Omfattande mutagenicitetstestning med användning av flera testsystem har inte givit någon indikation om att ramipril har mutagena eller genotoxiska egenskaper.


Irreversibla njurskador har observerats hos mycket unga råttor som fått en engångsdos av ramipril.


Relaterat till amlodipin


Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råttor och möss har visat fördröjda förlossningsdatum, förlängt förlossningsarbete och minskad överlevnad hos avkomman vid doser som är cirka 50 gånger högre än den maximala rekommenderade dosen för människor baserat på mg/kg.


Nedsatt fertilitet

Det fanns ingen effekt på fertiliteten hos råttor som fick amlodipin (hanar i 64 dagar och honor 14 dagar före parning) vid doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade humana dosen på 10 mg på basis av mg/m2).


I en annan råttstudie i vilken hanråttor fick amlodipinbesilat i 30 dagar vid en dos som var jämförbar med den humana dosen baserat på mg/kg, upptäcktes sänkning av plasmanivån av follikelstimulerande hormon och testosteron liksom minskningar av spermadensitet och antal mogna spermatider och sertoliceller.


Carcinogenes, mutagenes

Råttor och möss som fick amlodipin i maten i två år, vid koncentrationer som var beräknade att ge dagliga dosnivåer på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag visade ingen evidens för carcinogenicitet. Den högsta dosen (för möss lika med, och för råttor två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg på basis av mg/m2) var nära den maximala tolererade dosen för möss men inte för råttor.


Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter vare sig på gen- eller kromosomnivå.

*Baserat på en patient som väger 50 kg


6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1. Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll:

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kalciumhydrogenfosfat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Natriumstearylfumarat


Kapselhölje (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg, 5mg/10mg )

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin


Kapselhölje ( 10 mg/10 mg)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatin


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


30 månader


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


Förpackningstyp och innehåll


PA/aluminium/PVC/aluminiumblister.

Förpackningsstorlekar: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 hårda kapslar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

140 78 Prag 4

Tjeckien


8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


MTnr:

5 mg/5 mg: 49208

10 mg/5 mg: 49209

5 mg/10 mg: 49210

10 mg/10 mg: 49211


9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2014-07-03


10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-29

19