Relanio
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Relanio 50 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
Relanio 50 mikrogram/500 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje avdelad dos Relanio innehåller:
50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 250 mikrogram flutikasonpropionat.
50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 500 mikrogram flutikasonpropionat.
Hjälpämne med känd effekt:
Relanio 50 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos innehåller 24,677 mg laktosmonohydrat.
Relanio 50 mikrogram/500 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos innehåller 24,427 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Inhalationspulver, avdelad dos.
Relanio innehåller två läkemedel förpackade i två blisterbubblor i endosfolieremsor (dubbelblister). Dessa förvaras i inhalationsenheten Elpenhaler.
Folien skyddar inhalationspulvret från påverkan av den omgivande luften.
Varje dos är avdelad i ett dubbelblister.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhet Elpenhaler med 30 dubbelblister och en extra behållare med ytterligare 30 dubbelblister.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhet Elpenhaler med 30 dubbelblister. (provförpackning) 30 doser per förpackning.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhet Elpenhaler med 60 dubbelblister. 60 doser per förpackning.
Varje kartong innehåller tre inhalationsenheter Elpenhaler med 60 dubbelblister i varje. 180 doser per förpackning.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Astma
Relanio är indicerad för regelbunden behandling av astma när kombinationsbehandling (långverkande β2-agonist och inhalationssteroid) är lämplig för:
Patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och
’vid behovs’-medicinering med inhalerad kortverkande β2‑agonist
eller
- Patienter som redan har adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och långverkande β2-agonist.
Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
Relanio är indicerad för symtomatisk behandling av patienter med KOL med ett FEV1<60 % av beräknat normalvärde (före bronkdilaterare) och med upprepade försämringsepisoder i sjukdomshistorien samt betydande symtom trots regelbunden behandling med bronkdilaterare.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Administreringsätt: Inhalation
För optimal behandlingseffekt skall patienten instrueras att Relanio skall användas dagligen, även vid symtomfrihet.
Patienten skall regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan. Doseringen skall endast ändras efter ordination av läkare.
Dosen ska titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehålls med den lägsta styrkan två gånger dagligen kan nästa steg vara ett försök med enbart kortikosteroider. Som alternativ kan de patienter som behöver en långverkande β2-stimulerare titreras till Relanio givet en gång dagligen när detta bedöms bibehålla effektiv symtomkontroll. Vid engångsdosering ges dosen företrädesvis på kvällen vid nattliga besvär, respektive på morgonen till de patienter som har mest besvär under dagtid.
Dosen av Relanio skall anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, skall lämplig dos av β2-agonist och/eller kortikosteroid ordineras.
Rekommenderad dosering:
Astma
Vuxna:
En inhalation av 50 mikrogram salmeterol och 250 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen
eller
En inhalation av 50 mikrogram salmeterol och 500 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen
Relanio kan prövas under kort tid som initial underhållsbehandling till vuxna eller ungdomar med medelsvår kontinuerlig astma (definierat som dagliga symtom, dagligt behov av kortverkande bronkdilaterare och med en medelsvår/svår obstruktivitet), när det är angeläget att få snabb symtomkontroll av astman. I dessa fall rekommenderas som initial dos en inhalation av 50 mikrogram salmeterol och 100 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen När väl symtomkontroll av astman har uppnåtts, bör ny bedömning göras om behandlingen kan trappas ner till enbart inhalerad kortikosteroid. Det är viktigt att patienten följs upp regelbundet efter hand som behandlingen trappas ner.
Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat när ett eller två kriterier för medelsvår astma saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter. Relanio är inte avsett som initial behandling vid mild astma. Salmeterol/Flutikasonpropionat i styrkan 50 mikrogram/100 mikrogram lämpar sig inte för behandling av vuxna med svår astma; anpassning till lämplig dos av inhalerad kortikosteroid rekommenderas innan en fast kombination ges till patienter med svår astma.
KOL
Vuxna:
En inhalation av 50 mikrogram salmeterol och 500 mikrogram flutikasonpropionat två gånger dagligen
Speciella patientgrupper:
Ingen dosändring krävs till äldre eller till patienter med nedsatt njurfunktion.. Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.
Barn och ungdomar
Relanio ska inte användas av barn eller ungdomar.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Relanio är inte avsett för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare skall användas. Patienten skall instrueras att alltid ha sin anfallskuperande inhalator tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.
Behandling med Relanio ska inte påbörjas under en akut svår astmaexacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.
Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Relanio. Patienten ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Relanio.
Ökat behov av användning symtomlindrande läkemedel (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons för symtomlindrande läkemedel tyder på försämrad kontroll, varför patienten bör undersökas av läkare.
Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då skall uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning.
Behandling med ökad dos kortikosteroider bör övervägas.
När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen av Relanio. Regelbunden uppföljning av patienterna även under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen av Relanioskall användas (se avsnitt 4.2).
För KOL-patienter med exacerbationer, är behandling med systemiska kortikosteroider vanligtvis indicerat, varför patienter bör instrueras att söka läkare om symtomen försämras med Relanio.
Behandling med Relanio skall inte avbrytas abrupt hos astmapatienter på grund av risk för exacerbationer. Nedtrappning bör ske under läkarkontroll. Symtomförsämring kan också ses hos patienter med KOL när behandlingen avbryts, varför detta bör ske under läkarkontroll.
Som med övriga inhalerade kortikosteroider skall Relanio ges med försiktighet till patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos och fungala, virala eller andra infektioner i luftvägarna. Om nödvändigt bör lämplig behandling omedelbart sättas in..
I sällsynta fall kan Relanio orsaka hjärtarytmier, t ex supraventrikulär takykardi, extrasystolier, förmaksflimmer och en lätt övergående minskning av serumkalium vid högre terapeutiska doser. Relanio ska ges med försiktighet till patienter med svårare kardiovaskulär sjukdom eller rytmrubbningar i hjärtat och till patienter med diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller till patienter som är predisponerade för låga serumnivåer av kalium.
I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt 4.8). Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.
Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning omedelbart och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på kortverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Relanio skall då omedelbart sättas ut. Relanio-behandlingen skall då omedelbart avbrytas. Patienten skall bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.
De farmakologiska biverkningarna av 2 agonist behandling som tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.
Relanio innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintoleras, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os.Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn).Det är därför angeläget att patienten följs regelbundet och att dosen av kortikosteroid i inhalation minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.
Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1 000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t ex trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av perorala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.
Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Denna patientgrupp bör därför behandlats med försiktighet och binjurebarkfunktionen monitoreras regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen.
Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer, så att adekvat kortikosteroidbehandling insätts. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.
Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning skall därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5).
I TORCH-studien förelåg en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt pneumoni och bronkit) hos patienter med KOL som fick salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen jämfört med placebo såväl som i studierna SCO40043 och SCO100250 som jämförde den lägre icke-godkända KOL-dosen av salmeterol/flutikasonpropionat, 50/250 mikrogram två gånger dagligen med enbart salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (se avsnitt 4.8 och avsnitt 5.1). En liknande incidens av pneumoni i gruppen salmeterol/flutikasonpropionat sågs i alla studier. Den största risken att utveckla pneumoni oavsett behandling i TORCH hade äldre patienter, patienter med ett lägre BMI (<25kg/m2) och patienter med mycket svår sjukdom (FEV1<30 % av beräknat normalvärde). Läkaren bör vara observant på eventuell utveckling av pneumoni och andra nedre luftvägsinfektioner hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på dessa infektioner och exacerbationer ofta sammanfaller. Om en patient med svår KOL haft pneumoni bör behandlande läkare göra en ny bedömning av behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat.
Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att risken för allvarliga andningsrelaterade biverkningar eller mortalitet ökade hos afroamerikaner, när salmeterol används jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Det är inte känt om detta beror på farmakogenetiska orsaker eller andra faktorer. Patienter av svart afrikansk eller afrokaribisk härkomst ska därför uppmanas att fortsätta behandlingen, men söka läkare om astmasymtomen kvarstår okontrollerade eller förvärras under behandling med Relanio.
Samtidig användning av ketokonazol med systemisk effekt ger en signifikant ökad systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazonl eller andra potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling (se avsnitt 4.5).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
adregena blockerare kan både försvaga eller förstärka effekten av salmeterol. Både selektiva och icke-selektiva blockerare skall undvikas såvida ej tvingande skäl föreligger. Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid 2 agonist behandling. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.
Samtidig användning av andra -adrenerga läkemedel kan ha en potentiell additiv effekt.
Flutikasonpropionat
Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför är osannolika.
En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom P450 3A4-hämmande läkemedel) 100 mg två gånger dagligen, ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas . Fall av Cushings syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.
I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta CYP3A-hämmaren ketokonazol ökade expositionen med 150% efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat.Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom itrakonazol och måttliga CYP3A-hämmare som erytomycin förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med sådana läkemedel ska om möjligt undvikas.
Salmeterol
Potenta CYP3A4-hämmare
Samtidig administrering av ketokonazol (400 mg peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram två gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i cmaxoch 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter av salmeterolbehandling (t.ex. förlängning av QTc-intervallet och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt 4.4).
Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalveringstiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.
Samtidig administrering av ketokonazol bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, ritonavir).
Måttliga CYP 3A4-hämmare
Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i plasmakoncentrationen för salmeterol (1,4-faldig ökning i cmaxoch 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon annan allvarlig biverkan.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 till 1 000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonataltoxicitet av salmeterol eller flutikasonpropionat.Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av β2-agonister och glukokortikosteroider (se avsnitt 5.3).
Gravida kvinnor skall endast behandlas med Relanio då den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.
Vid behandling av gravida kvinnor bör alltid lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat eftersträvas samtidigt som risken med ett försämrat astmatillstånd måste beaktas.
Amning
Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos digivande råttor.
En risk för ammande nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med salmeterol/flutikasonpropionat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
En risk för ammade nyfödda /spädbarn kan inte uteslutas.
Fertilitet
Det finns inga data på människa.Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Salmeterol/flutikasonpropionat har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner..
4.8 Biverkningar
Eftersom Relanio innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.
Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10,000 t <1/1000), ingen känd frekvens (kan inte fastställas utifrån tillgänglig data). Frekvenserna har härletts från kliniska försöksdata.
Förekomst för placebo har inte beaktats.
|
Organsystem |
Biverkningar |
Frekvens |
|
Infektioner och infestationer |
Candidainfektion i munhåla och svalg Pneumoni Bronkit Candidainfektion i esofagus |
Vanliga Vanliga1, 3, 5 Vanliga1, 3 Sällsynta |
|
Immunsystemet |
Överkänslighetsreaktioner i form av: Kutana överkänslighetsreaktioner Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg) Andningssymtom (dyspné) Andningssymtom (bronkospasm) Anafylaktiska reaktioner, inkl anafylaktisk chock |
Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta |
|
Endokrina störningar |
Cushings syndrom, Cushingliknande symtom, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet |
Sällsynta4 |
|
Metabolism och nutrition |
Hypokalemi Förhöjda blodglukosnivåer |
Vanliga3 Mindre vanliga 4 |
|
Psykiska störningar |
Oro Sömnsvårigheter Beteendestörningar, inklusive psykomotorisk hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn) Depression, aggression (främst hos barn) |
Mindre vanliga Mindre vanlig Sällsynta Ingen känd frekvens |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk Tremor |
Mycket vanliga1 Mindre vanliga |
|
Ögon |
Katarakt, Glaukom |
Mindre vanliga Sällsynta4 |
|
Hjärtat |
Palpitationer Takykardi Hjärtarytmi (inklusive supraventrikulär takykardi och extrasystolier) Förmaksflimmer Angina pectoris |
Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Nasofaryngit Halsirritation Heshet/dysfoni Sinusit Paradoxal bronkospasm |
Mycket vanliga2,3 Vanliga Vanliga Vanliga1, 3 Sällsynta4 |
|
Hud och subkutan vävnad |
Blåmärken |
Vanliga1,3 |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Muskelkramp Frakturer Artralgi Myalgi |
Vanliga Vanliga1,3 Vanliga Vanliga |
1Rapporteras också frekvent i placebogrupperna
2Rapporteras också mycket frekvent i placebogruppen
3Rapporteras under 3-årsperiod i en KOL-studie
4Se avsnitt 4.4
5Se avsnitt 5.1
Beskrivning av utvalda biverkningar
Farmakologiska biverkningar av β2-agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.
Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Behandlingen med Relanio ska avbrytas omedelbart och patienten utvärderas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.
På grund av flutikasonpropionat-komponenten kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla och svalg och sällsynt i esofagus förekomma hos vissa patienter. Både heshet och förekomst av candidainfektion kan lindras genom gurgling med vatten efter användning av produkten. Symtomgivande candidainfektion i munhåla och svalg kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Relanio.
Pediatriska populationen
Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression och hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar (se avsnitt 4.4). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och förändringar i beteendet, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Data från kliniska studier angående överdosering med Relanio.
Överdosering med respektive substans beskrivs nedan:
Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Relanio måste avbrytas på grund av överdosering av beta-agonistkomponenten, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför bör serumkaliumnivåerna övervakas. Kaliumbehandling bör övervägas.
Akut överdosering:doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.
Kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation:
Binjurefunktionen bör övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan bli nödvändig. När patienten är stabil bör behandling fortsätta med rekommenderad dos av inhalerad kortikosteroid. Se under avsnitt 4.4: risk för binjurebarksuppression.
Vid fall med både akut och kronisk överdosering med flutikasonpropionat bör behandling med Relanio fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel,
exkl. antikolinergika
ATC-kod:R03AK06
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt:
Relanio innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer.
Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan:
Salmeterol:
Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) 2-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.
Salmeterol har en bronkdilaterande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande 2-agonister.
Flutikasonpropionat:
Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna som leder till minskade symtom och astmaexacerbationer utan de biverkningar som ses vid systemiskt givna kortikosteroider.
Klinisk effekt och säkerhet
Salmeterol/flutikasonpropionat i kliniska prövningar vid astma
I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet med salmeterol mot behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills
’Total kontroll’ ** åstadkoms eller högsta dosen av studiemedicinen uppnåddes.
GOAL visade att fler patienter som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid, och denna kontroll uppnåddes med en lägre kortikosteroiddos.
Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med salmeterol/flutikasonpropionat än med enbart inhalerad kortikosteroid. Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I subgruppen steroidnaiva astmatiker var tiden till fram en välkontrollerad vecka 16 dagar för salmeterol/flutikasonpropionat jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.
De totala studieresultaten visar:
|
Antal patienter (i procent) som uppnådde *Väl-kontrollerad (WC) och **Total- kontrollerad (TC) astma under 12 månader |
||||
|
Behandling före studien |
Salmeterol/flutikasonpropionat |
Flutikasonpropionat |
||
|
|
WC |
TC |
WC |
TC |
|
Inga ICS (SABA enbart) |
78 % |
50 % |
70 % |
40 % |
|
Lågdos ICS (≤500 mikrogram BDP eller liknande/dag) |
75 % |
44 % |
60 % |
28 % |
|
Medeldos ICS (500 till1 000 mikrogram BDP eller liknande/dag) |
62 % |
29 % |
47 % |
16 % |
|
Poolade resultat av de 3 behandlings- nivåerna |
71 % |
41 % |
59 % |
28 % |
* Väl-kontrollerad astma; ≤ 2 dagar med symptom score över 1 (symptom score 1 definieras som "symptom under en kort period av dagen), eller tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist under≤ 2 dagar och ≤ 4 tillfällen/vecka, eller lungfunktion ≥ 80 % av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF) värde samt inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.
** Total-kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥ 80% av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF) värde, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.
Resultaten från denna studie tyder på att salmeterol/flutikasonpropionat 50/100 mikrogram två gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling till patienter med medelsvåra kontinuerliga astmabesvär, när det är angeläget att få en snabb symtomkontroll av astman (se avsnitt 4.2).
I en dubbelblind, randomiserad parallellgruppstudie med 318 patienter från 18 år med kontinuerlig astma, utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av två doser två gånger dagligen (dubbel dos) av salmeterol/flutikasonpropionat under två veckor. Studien visade att en dubblering av dosen av salmeterol/flutikasonpropionat i alla styrkor, i upp till 14 dagar, ger en liten ökning av β-agonistrelaterade biverkningar (tremor: 1 patient [1 %] mot 0; palpitationer: 6 [3 %] mot 1 [<1 %]; muskelkramper: 6 [3 %] mot 1 [<1 %]) och en liknande incidens av inhalerade kortikosteroidrelaterade biverkningar (t.ex. candidainfektion i munhåla och svalg: 6 [6 %] mot 16 [8 %]; heshet: 2 [2 %] mot 4 [2 %]) jämfört med en dos två gånger om dagen. Den lilla ökningen av beta-agonistrelaterade biverkningar bör tas med i läkarens bedömning om en dubblering av dosen av salmeterol/flutikasonpropionat övervägs när vuxna patienter behöver tilläggsmedicinering med inhalerade kortikosteroider under en kort period (upp till 14 dagar).
Salmeterol/flutikasonpropionat i kliniska studier vid KOL
TORCH är en studie som pågick under tre år för att utvärdera effekten av behandling med salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen, salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen, flutikasonpropionat (FP) 500 mikrogram två gånger dagligen eller placebo på total dödlighet hos KOL-patienter. KOL-patienter med ett utgångsvärde (före bronkdilaterare) på FEV1<60 % av förväntat normalvärde randomiserades till dubbel-blindmedicinering. Under studien var ordinarie KOL-terapi tillåten med undantag för andra inhalerade kortikosteroider, långverkande bronkodilaterare och långtidsbehandling med systemiska kortikosteroider. Treårsöverlevnadsstatus fastställdes för alla patienter oavsett om studiemedicineringen avbrutits eller inte. Primär effektvariabel (primary endpoint) var reducerad mortalitet oavsett orsak efter tre år för salmeterol/flutikasonpropionat mot placebo.
|
|
Placebo N=1524 |
Salmeterol 50 N=1521 |
FP 500 N=1534 |
Salmeterol/FP 50/500 N=1533 |
|
Alla dödsfall efter 3 år |
||||
|
Antal dödsfall (%) |
231 (15,2%) |
205 (13,5%) |
246 (16,0%) |
193 (12,6%) |
|
Hazard Ratio vs Placebo
(KI) |
N/A |
0,879 (0,73, 1,06) 0,180 |
1,060 (0,89, 1,27) 0,525 |
0,825 (0,68, 1,00) 0,0521 |
|
Hazard Ratio
Relanio 50/500 vs aktiva substanser (KI) |
N/A |
0.932 (0,77, 1,13) 0,481 |
0.774 (0,64, 0,93) 0,007 |
N/A |
|
1Ej signifikant p-värde efter justering för 2 interimanalyser av den primära effektjämförelsen från en log-rankningsanalys stratifierad för rökvanor |
||||
En trend mot förlängd överlevnad sågs hos dem som behandlats med salmeterol/flutikasonpropionat jämfört mot placebo under treårsperioden; emellertid uppnåddes inte den statistiska signifikansnivån p≤0,05.
Antal patienter som dog inom 3 år på grund av KOL-relaterade orsaker var 6,0 % för placebo, 6,1 % för salmeterol, 6,9 % för FP och 4,7 % för salmeterol/flutikasonpropionat.
Antalet medelsvåra till svåra exacerbationer per år reducerades signifikant med salmeterol/flutikasonpropionat-behandling jämfört med salmeterol, FP och placebo (i medeltal för salmeterol/flutikasonpropionat-gruppen 0,85 jämfört mot 0,97 i salmeterolgruppen, 0,93 i FP-gruppen och 1,13 för placebo). Detta motsvarar en minskning av antal medelsvåra till svåra exacerbationer med 25 % (95 % CI: 19 % till 31 %; p<0,001) jämfört mot placebo, 12 % jämfört mot salmeterol (95 % CI: 5 % till 19 %, p=0,002) och 9 % jämfört mot FP (95 % CI: 1 % till 16 %, p=0,024). Salmeterol och FP reducerade signifikant antalet exacerbationer jämfört mot placebo med 15 % (95 % CI: 7 % till 22 %; p<0,001) respektive 18 % (95 % CI 11 % till 24 %; p<0,001).
Hälsorelaterad livskvalitet, mätt med St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), förbättrades av alla aktiva behandlingsregimer jämfört mot placebo. Den genomsnittliga förbättringen under de tre åren var för salmeterol/flukasonpropionat jämfört mot placebo -3,1 enheter (95 % CI: -4,1 till -2,1; p<0,001), jämfört mot salmeterol -2,2 enheter (p<0,001) och jämfört mot FP -1,2 enheter (p=0,017). En minskning med 4 enheter betraktas som kliniskt relevant.
Under 3-årsperioden uppskattades sannolikheten att pneumoni skulle rapporteras som biverkning till 12,3 % för placebo, 13,3 % för salmeterol, 18,3 % för FP och 19, 6 % för salmeterol/flutkasonpropionat (Hazard ratio för salmeterol/flutikasonpropionat mot placebo: 1,64, 95 % CI: 1,33 till 2,01, p<0,001). Ingen ökning av antal dödsfall sågs som relaterades till pneumoni; antal dödsfall under behandlingstiden som pneumoni bedömdes vara primärorsakenvar 7 för placebo, 9 för salmeterol, 13 för FP och 8 för salmeterol/flutikasonpropionat. Det fanns inte någon signifikant skillnad i frakturförekomst (5,1 % placebo; 5,1 % salmeterol; 5,4 % FP och 6,3 % salmeterol/flutikasonpropionat. Hazard ratio för salmeterol/flutikasonpropionat mot placebo: 1,22, 95 % CI: 0,87 till 1,72, p=0,248.
Placebokontrollerade kliniska studier under 6 och 12 månader har visat att regelbunden användning av salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram förbättrar lungfunktionen och minskar andfåddhet samt minskar vidbehovsmedicinering för att lindra symtom.
Studierna SCO40043 och SCO100250 var randomiserade, dubbelblinda, parallellgrupperade replikatstudier i vilka effekten av salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen (en dos som inte är godkänd för behandling av KOL inom EU) jämfördes med salmeterol 50 mikrogram 2 gånger dagligen med avseende på årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer hos KOL-patienter med ett FEV1 50 % mindre än förväntat och en historia av exacerbationer. Måttliga/svåra exacerbationer definierades som förvärrade symtom som krävde behandling med orala kortikosteroider och/eller antibiotika eller hospitalisering av patient.
Studierna hade en run-in period på 4 veckor, under vilken alla patienter fick märkt salmeterol/ FP 50/250 för att standardisera KOL-terapin och stabilisera sjukdom innan randomisering till blindad studiemedicinering under 52 veckor. Patienter randomiserades 1:1 för salmeterol/FP 50/250 (totalt ITT n=776) eller salmeterol (totalt ITT n=778). Innan run-in, avbröt patienterna tidigare KOL-medicinering med undantag av kortverkande bronkdilaterare. Användning av samtidig inhalerade långverkande bronkdilaterare (2-agonister och antikolinergika), kombinationsprodukter med ipratropium/salbutamol, orala 2-agonister och teofyllinpreparat var inte tillåtna under behandlingsperioden. Orala kortikosteroider och antibiotika var tillåtna för akut behandling av KOL-exacerbationer med specifika riktlinjer för användning. Patienter använde salbutamol vid behov under hela studierna.
Resultaten av båda studierna visade att behandling med salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 resulterade i en signifikant lägre årlig frekvens av måttliga/svåra exacerbationer jämfört med salmeterol (SCO40043: 1.06 och 1.53 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0.70, 95 % KI: 0.58 till 0.83, p<0.001). SCO100250: 1,10 och 1,59 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0.70, 95 % KI: 0.58 till 0.83, p<0.001). Resultaten för de sekundära effektivitetsmåtten (tid till första måttliga/svåra exacerbationer, årliga antalet exacerbationer som krävde orala kortikosteroider och fördosering på morgonen FEV1) gynnade signifikant salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen framför salmeterol. Biverkningsprofilen var liknande med undantag av en högre incidens pneumonier och kända bieffekter (candiasis och dysfoni) i gruppen som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen jämfört med salmeterol. Pneumoni-relaterade händelser rapporterades för 55 (7 %) patienter i gruppen som behandlades med salmeterol/flutikasonpropionat 50/250 mikrogram två gånger dagligen och 25 (3 %) patienter i gruppen som behandlades med salmeterol. Den ökade incidensen av rapporterade pneumonier med salmeterol/flutikasonpropionat5 0/250 mikrogram två gånger dagligen verkar vara av liknande omfattning som incidensen som rapporterades efter behandling med salmeterol/flutikasonpropionat 50/500 mikrogram två gånger dagligen i TORCH.
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
SMART är en multicenter, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med parallella gruper som pågick under 28 veckor i USA. 13176 patienter randomiserades till salmeterol (50 mikrogram 2 gånger dagligen) och 13179 patienter till placebo som tillägg till sin vanliga astmabehandling. Patienter inkluderades om de var 12 år eller äldre, med astma och pågående astmabehandling (men inte en långverkande beta-agonist, LABA). Utgångsvärdet av inhalationssteroidanvändning angavs vid studiens början, men användning av inhalationssteroid var inget krav i studien. Primära effektvariabler i SMART kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.
Viktiga fynd i SMART: primära effektvariabler (endpoint-variabler )
|
Patientgrupp |
Antal primära endpoint-händelser/antal patienter |
Relativ risk (95 % konfidensintervall) |
|
|
|
salmeterol |
placebo |
|
|
Alla patienter totalt |
50/13.176 |
36/13.179 |
1,40 (0,91, 2,14) |
|
Patienter som använde inhalationssteroider |
23/6.127 |
19/6.138 |
1,21 (0,66, 2,23) |
|
Patienter som inte använde inhalationssteroider |
27/7.049 |
17/7.041 |
1,60 (0,87, 2,93) |
|
Afro-amerikanska patienter |
20/2.366 |
5/2.319 |
4,10 (1,54, 10,90) |
(Risken i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 %-nivån.)
Viktiga fynd i SMART när inhalationssteroid användes som utgångsvärde (’at baseline’): sekundära effektvariabler (endpoint-variabler)
|
|
Antal sekundära endpointhändelser/antal patienter |
Relativ risk (95 % konfidensintervall) |
|
|
|
salmeterol |
placebo |
|
|
Andningsrelaterade dödsfall |
|||
|
Patienter som använde inhalationssteroider |
10/6.127 |
5/6.138 |
2,01 (0,69, 5,86) |
|
Patienter som inte använde inhalationssteroider |
14/7.049 |
6/7.041 |
2,28 (0,88, 5,94) |
|
Astmarelaterade dödsfall och livshotande tillstånd kombinerat |
|||
|
Patienter som använde inhalationssteroider |
16/6.127 |
13/6.138 |
1,24, (0,60, 2,58) |
|
Patienter som inte använde inhalationssteroider |
21/7.049 |
9/7.041 |
2,39 (1,10, 5,22) |
|
Astmarelaterade dödsfall |
|||
|
Patienter som använde inhalationssteroider |
4/6.127 |
3/6.138 |
1,35 (0,30, 6,04) |
|
Patienter som inte använde inhalationssteroider |
9/7.049 |
0/7.041 |
* |
*=kunde inte beräknas på grund av att inga händelser inträffadei placebogruppen. Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95%-nivån. Sekundära effektvariabler i tabellen uppnådde statistisk signifikans i hela populationen. Sekundära effektvariabler kombinerade alla dödsfall eller livshotande tillstånd, alla dödsfall eller alla sjukhusvistelser som inte nådde statistisk signifikans i hela populationen.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig:
Salmeterol:
Salmeterol verkar lokalt i lungan. Plasmanivåer kan därför inte utgöra ett mått på terapeutisk effekt.
Endast begränsad farmakokinetisk data finns för övrigt tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.
Flutikasonpropionat:
Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos inhalation av flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 5 till11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används. Hos astmatiker eller KOL-patienter har en lägre grad av systemexposition observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.
Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna och är initialt snabb, men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast till en låg systemexposition. Den orala biotillgängligheten är mindre 1% på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage metabolism. Systemexpositionen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.
Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasma-clearance (1 150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady-state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på cirka 8 timmar.
Plasmaproteinbindningen är 91 %.
Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP 3A4 enzymer till en inaktiv karboxylsyremetabolit. Metaboliter med okänd struktur har också återfunnits i feces.
Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen, huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterolxinafoat och flutikasonpropionat som administrerats var för sig, är effekter beroende på förstärkta farmakologiska aktiviteter.
I djurförsök har kortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspalt, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurexperimentella data har visat embryo-/ fostertoxisk effekt endast vid exponering för höga nivåer salmeterolxinafoat. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser som medförde kända glukokortikoid-inducerade missbildningar.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Laktosmonohydrat.
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Relanio innehåller två läkemedel förpackade i två Al-blisterbubblor i endosfolieremsor (dubbelblister). Dessa förvaras i inhalationsenheten Elpenhaler.
Folien skyddar inhalationspulvret från påverkan av den omgivande luften.
Varje dos är avdelad i ett dubbelblister.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhet Elpenhaler med 30 Al-dubbelblister. (provförpackning) 30 doser per förpackning.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhet Elpenhaler med 60 Al-dubbelblister. 60 doser per förpackning.
Varje kartong innehåller en inhalationsenhetElpenhaler med 30 Al-dubbelblister och en extra behållare med ytterligare 30 Al-dubbelblister. 60 doser per förpackning.
Varje kartong innehåller tre inhalationsenheter Elpenhaler med 60 Al-dubbelblister i varje. 180 doser per förpackning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
För att säkerställa korrekt administration av läkemedlet ska patienten instrueras i användning av inhalatorn av en läkare eller annan sjukvårdspersonal.
BRUKSANVISNING FÖR ANVÄNDNING OCH HANTERING AV
Elpenhaler
Följande är en patientinstruktion för korrekt inhalation av de två läkemedlen (salmeterol och flutikason) som är förpackade i de två blisterbubblorna i endosremsan (dubbelblistret) som förvaras i Elpenhaler.
BESKRIVNING
Elpenhalerär en enhet för samtidig inhalation av två läkemedel i form av pulver. Läkemedlen bildar en läkemedelskombination. Varje läkemedel är förpackat separat i en av de två blisterbubblorna i det specialutformade dubbelblistret.
Dubbelblistret innehåller en (1) dos av läkemedelskombinationen.
Dubbelblistret innehåller:
-Två folieblad (4)
- Två blisterbubblor (5), en som innehåller salmeterol
och den andra flutikasonpropionat.
- Ett hål (6).
ANVÄNDNING AV Elpenhaler
A. Förbereda enheten
B. Inhalering av dosen