iMeds.se

Remifentanil Teva

Läkemedelsverket 2015-03-19

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Remifentanil Teva 1 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.


Remifentanil Teva 2 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.


Remifentanil Teva 5 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 injektionsflaska innehåller remifentanilhydroklorid motsvarande 1 mg remifentanil.


1 injektionsflaska innehåller remifentanilhydroklorid motsvarande 2 mg remifentanil.


1 injektionsflaska innehåller remifentanilhydroklorid motsvarande 5 mg remifentanil.


Varje ml Remifentanil Teva 1 mg, 2 mg, 5 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg remifentanil efter rekonstituering enligt anvisning.


Hjälpämnen:

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml d.v.s., så gott som ”natriumfritt”.



Varje 1 mg injektionsflaska pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 0‑0,054 mmol (0‑1,23 mg) natrium

Varje 2 mg injektionsflaska pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 0‑0,054 mmol (0‑1,23 mg) natrium

Varje 5 mg injektionsflaska pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning innehåller 0‑0,064 mmol (0‑1,47 mg) natrium



För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.


Vitt till benvitt eller gulaktigt kompakt pulver.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Remifentanil Teva är indicerat som analgetikum för användning under induktion och/eller underhåll av generell anestesi.


Remifentanil Teva är indicerat för att ge analgesi till mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter som är 18 år och äldre.


4.2 Dosering och administreringssätt


Remifentanil ska endast administreras under förutsättning att fullständig utrustning för övervakning och assistans av hjärt-lungfunktion finns tillgänglig. Administrering ska ske av personer med specialutbildning i användning av anestesiläkemedel samt igenkänning och behandling av förväntade biverkningar av potenta opioider, inklusive hjärt-lungräddning. Sådan utbildning måste inkludera upprätthållande av fria luftvägar och assisterad andning.


Kontinuerlig infusion av remifentanil måste administreras via en kalibrerad infusionsenhet in i en snabbflödande intravenös slang eller via en särskilt avsedd intravenös slang. Infusionsslangen ska anslutas vid, eller i nära anslutning till, venkanylen för att minimera eventuell dödvolym (se avsnitt 6.6 för ytterligare information och avsnitt 4.2.5 för tabeller med exempel på infusionshastigheter beroende på kroppsvikt, för hjälp att titrera remifentanil enligt patientens anestesibehov).


Försiktighet bör iakktas för att undvika blockering eller urkoppling av infusionsslangarna. Slangarna ska alltid genomspolas vid avslutad behandling så att rester av remifentanil avlägsnas efter användningen (se avsnitt 4.4). IV-infarter/infusionssystem ska avlägsnas efter användning för att undvika oavsiktlig administrering.


Remifentanil Teva kan även ges som datorstyrd infusion (”Target-Controlled Infusion” = TCI) med en för ändamålet godkänd infusionspump styrd enligt Mintos farmakokinetiska modell med kovarians för ålder och ”Lean Body Mass”(LBM).


Remifentanil Teva är endast avsett för intravenös administrering och får inte ges som epidural eller intratekal injektion (se avsnitt 4.3).


Spädning

Remifentanil ska inte administreras utan att först spädas ytterligare, efter rekonstituering av det lyofiliserade pulvret. Se avsnitt 6.3 för förvaringsanvisningar och avsnitt 6.6 för rekommenderade spädningsmedel och instruktioner för rekonstituering/spädning av produkten före administrering.


4.2.1 Generell anestesi


Administreringen av remifentanil måste vara individuell och anpassad efter patientens svar på behandling.


4.2.1.1 Vuxna


Administrering genom manuellt kontrollerad infusion (MCI)


Tabell 1. Doseringasanvisningar för vuxna

BOLUSINJEKTION AV REMIFENTANIL (μg//kg)

KONTINUERLIG INFUSION AV REMIFENTANIL (μg/kg/min)

Starthastighet

Intervall

Induktion av anestesi

1 (ges under minst 30 sekunder)

0,5 till 1

-

Samtidigt administrerat anestesimedel

Underhåll av anestesi hos patienter med assisterad andning

Lustgas (66 %)

0,5 till 1

0,4

0,1 till 2

Isofluran (startdos 0,5 MAC)

0,5 till 1

0,25

0,05 till 2

Propofol (startdos 100 μg/kg/min)

0,5 till 1

0,25

0,05 till 2

När remifentanil ges som bolusinjektion i samband med induktion, ska administreringen pågå under minst 30 sekunder.


Vid de ovan rekommenderade doserna, minskar remifentanil signifikant behovet av hypnotika som behövs för att upprätthålla anestesin. Därför ska isofluran och propofol administreras såsom rekommenderas ovan, för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil.


Inga data finns tillgängliga vad gäller doseringsrekommendationer för användning av remifentanil tillsammans med andra hypnotika än de som listas i tabellen.


Induktion av anestesi

Remifentanil skall administreras tillsammans med ett hypnotikum, såsom propofol, tiopental eller isofluran, för induktion av anestesi. Administrering av remifentanil efter ett hypnotikum minskar incidensen av muskelrigiditet. Remifentanil kan ges med en infusionshastighet av 0,5 till 1 μg/kg/min med eller utan en initial bolusinjektion på 1 μg/kg som ges under minst 30 sekunder. Om endotrakeal intubation ska utföras senare än 8 till 10 minuter efter påbörjad infusion av remifentanil, är en bolusinjektion inte nödvändig.


Underhåll av anestesi hos ventilerade patienter

Efter endotrakeal intubation, skall infusionshastigheten av remifentanil sänkas i enlighet med vald anestesiteknik, enligt tabellen ovan. På grund av remifentanils snabbt insättande effekt och den korta effektdurationen, kan administreringshastigheten titreras med en stegvis ökning om 25‑100 % eller med en stegvis sänkning om 25‑50 %, med 2‑5 minuters mellanrum för att uppnå önskad μ‑opioideffekt. Vid ytlig anestesi kan tillägg av bolusinjektioner ges med 2‑5 minuters mellanrum.


Anestesi hos patienter med spontanandning under anestesi och fria andningsvägar (t.ex. anestesi med ansiktsmask)

Hos patienter med spontanandning under anestesi och fria andningsvägar inträffar sannolikt andningsdepression. Därför bör man vara uppmärksam på respiratoriska effekter, eventuellt i kombination med muskelrigiditet. Särskild omsorg krävs för att justera dosen enligt patientens behov. Andningshjälp kan bli nödvändigt. Lämpliga faciliteter bör finnas tillgängliga för monitorering av patienter som har fått remifentanil. Det är nödvändigt att fullständig utrustning finns tillhands för att kunna ta hand om alla grader av andningsdepression (intubationsutrustning måste finnas tillgänglig) och/eller muskelrigiditet (för mer information se avsnitt 4.4). Den rekommenderade initiala infusionshastigheten för kompletterande analgesi hos patienter som spontanandas under anestesi är 0,04 μg/kg/min med titrering tills effekt uppnås. Ett intervall av infusionshastigheter från 0,025 till 0,1 μg/kg/min har studerats. Bolusinjektioner rekommenderas inte för patienter som spontanandas under anestesi.


Remifentanil bör inte ges som analgetikum vid ingrepp där patienten förblir vid medvetande eller inte får någon luftvägssupport under ingreppet.


Samtidig medicinering

Remifentanil minskar mängden eller doserna av inhalerade anestesimedel, hypnotika och bensodiazepiner som krävs för anestesi (se avsnitt 4.5).


Doserna för isofluran, tiopental, propofol och temazepam har kunnat reduceras med upp till 75 % vid samtidig tillförsel av remifentanil.


Riktlinjer för utsättande omedelbart efter operation

På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil finns ingen kvarstående opioidaktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Till patienter som genomgår kirurgiska ingrepp med förväntad postoperativ smärta, skall analgetika ges i god tid före utsättande av remifentanil, så att maximal effekt hunnit uppnås. Val av analgetikum bör ske med hänsyn tagen till typ av kirurgiskt ingrepp och graden av postoperativ övervakning.


I de fall där det långtidsverkande analgetikumet inte uppnått tillräcklig effekt före operationens slut, kan administreringen av remifentanil fortsätta för att upprätthålla analgesin under den omedelbara postoperativa perioden, tills det långtidsverkande analgetikumet har uppnått maximal effekt.


Om tillförsel av remifentanil fortsätter efter ingreppet, bör det endast ske i en miljö som är fullt utrustad för monitorering och stöd av respiratoriska och kardiovaskulära funktioner. Tillförseln ska ske under noggrann övervakning av personer som är specialutbildade i igenkänning och hantering av de respiratoriska effekterna av potenta opioider. Dessutom rekommenderas noggrann postoperativ monitorering av patienterna med avseende på smärta, hypotension och bradykardi.


För ytterligare information om administrering av mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter, se avsnitt 4.2.3.


Hos patienter som spontanandas, kan den initiala infusionshastigheten av remifentanil minskas till 0,1 μg/kg/min och kan därefter ökas eller minskas var 5:e minut i intervaller på 0,025 μg/kg/min för att balansera graden av anestesi mot graden av andningsdepression.


Hos patienter som spontanandas rekommenderas inte bolusdoser under den postoperativa perioden.


Administrering genom målstyrd infusion (TCI)


Induktion och underhåll av anestesi hos ventilerade patienter

I samband med TCI skall remifentanil användas tillsammans med ett hypnotiskt preparat som administreras intravenöst eller via inhalation, vid induktion och underhållsbehandling av ventilerade vuxna patienter (se tabell 1 ovan för manuellt kontrollerad infusion). Tillsammans med dessa preparat kan tillräcklig analgesi för induktion av anestesi och kirurgi vanligtvis uppnås med målkoncentrationer av remifentanil i blodet på mellan 3 och 8 ng/ml. Remifentanil skall titreras efter patientens individuella behov. För speciellt smärtstimulerande kirurgiska ingrepp kan blodkoncentrationer upp till 15 ng/ml bli nödvändiga.


Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant den mängd hypnotika som behövs för att upprätthålla anestesi. Därför skall isofluran och propofol administreras såsom rekommenderas ovan för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil (se tabell 1 ovan för manuellt kontrollerad infusion).


Följande tabell visar blodkoncentrationerna av remifentanil vid TCI för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter vid steady-state:


Tabell 2. Blodkoncentrationer av remifentanil (ng/ml) som beräknats enligt Mintos (1997) farmakokinetiska modell för olika manuellt kontrollerade infusionshastigheter (μg/kg/min) vid steady state, hos en 40-årig man som väger 70 kg och är 170 cm lång,


Remifentanil infusionshastighet

(μg/kg/min)

Remifentanil blodkoncentration

(ng/ml)

0,05

1,3

0,10

2,6

0,25

6,3

0,40

10,4

0,50

12,6

1,0

25,2

2,0

50,5

Eftersom tillräckliga data saknas, rekommenderas inte administrering av remifentanil vid TCI för spontanventilerad anestesi.


Riktlinjer för utsättande/postoperativt omhändertagande

I slutfasen av kirurgiska ingrepp, när TCI har avbrutits eller målkoncentrationen reducerats, beräknas spontanandning återkomma vid remifentanil‑koncentrationer på 1 till 2 ng/ml. Liksom vid manuellt kontrollerad infusion skall postoperativ smärtlindring med långverkande analgetika etablerats innan kirurgiska ingrepp avslutats (se även Riktlinjer för utsättande/ postoperativt omhändertagande i sektionen ovan för manuellt kontrollerad infusion).


Eftersom tillräckliga data saknas, rekommenderas inte användning av TCI för behandling av postoperativ smärtlindring.


4.2.1.2 Barn (1 till 12 år)


Samtidig administrering av remifentanil med induktionsläkemedel har inte studerats.


Användning av remifentanil för induktion av anestesi med TCI hos patienter i åldern 1 till 12 år rekommenderas inte eftersom det inte finns tillgängliga data för denna patientpopulation.


Underhåll av anestesi

Följande doser av remifentanil (se tabell 3) rekommenderas för underhåll av anestesi:


Tabell 3: Doseringsguide för barn (1 till 12 år)


SAMTIDIGT ANESTESIMEDEL*

REMIFENTANIL BOLUS INJEKTION μg/kg

KONTINUERLIG REMIFENTANIL‑INFUSION (μg/kg/min)

Starthastighet

Underhållshastighet

Halotan (startdos 0,3 MAC)

1

0,25

0,05 till 1,3

Sevofluran (startdos 0,3 MAC)

1

0,25

0,0 till 0,9

Isofluran (startdos 0,5 MAC)

1

0,25

0,0 till 0,9

* samtidig administrering med lustgas/syre i förhållandet 2:1


Då remifentanil ges som bolusinjektion skall injektionen ges under minst 30 sekunder. Operation skall påbörjas tidigast 5 minuter efter att remifentanil‑infusionen har startats, om inte en bolusdos givits samtidigt. Vid administrering av enbart lustgas (70 %) bör infusionshastigheten av remifentanil för underhåll av anestesi vara mellan 0,4 och 3 µg/kg/min. Data från vuxna indikerar att 0,4 µg/kg/min kan vara en lämplig startdos även om specifika studier saknas.


Barn skall övervakas och dosen justeras så att den grad av smärtlindring som krävs för operationen uppnås.


Samtidig medicinering

Vid de doser som rekommenderas ovan, reducerar remifentanil signifikant mängden hypnotika som behövs för att bibehålla anestesin. Därför bör isofluran, halotan och sevofluran administreras såsom rekommenderas ovan för att undvika en ökning av hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil. Data saknas för doseringsrekommendationer för användning av remifentanil tillsammans med andra hypnotika (se sektionen ovan: Administrering med manuellt kontrollerad infusion (MCI), Samtidigt medicinering).


Riktlinjer för postoperativt omhändertagande/upprättande av alternativ analgesi före utsättande av remifentanil:

På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil, kan man inte förvänta någon kvardröjande aktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Till patienter som genomgår kirurgiska ingrepp med förväntad postoperativ smärta, skall långtidsverkande analgetika ges i god tid före utsättande av remifentanil, så att maximal effekt hunnit uppnås. Val av analgetika, doseringen och tiden för administrering bör planeras i förväg och anpassas individuellt för patientens typ av kirurgiska ingrepp och graden av postoperativ övervakning (se avsnitt 4.4).


4.2.1.3 Nyfödda och spädbarn (< 1 år)

Den farmakokinetiska profilen för remifentanil hos nyfödda och spädbarn (under 1 år, se avsnitt 5.1) är jämförbar med den hos vuxna efter korrektion för skillnad i kroppsvikt (se avsnitt 5.2). Det finns dock för lite kliniska data för att ge doseringsrekommendationer för denna åldersgrupp.


Användning av Total Intravenös anestasi (TIVA): Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier av remifentanil för TIVA hos barn (se avsnitt 5.1). Det finns dock otillräckliga kliniska data för att ge dosrekommendationer.


4.2.1.4 Speciella patientgrupper

För doseringsrekommendationer för speciella patientgrupper (äldre och överviktiga patienter, patienter med nedsatt njur- och leverfunktion, patienter som genomgår neurokirurgi och ASA III/IV‑patienter), se avsnitt 4.2.4.


4.2.2 Hjärtkirurgi


Administrering med manuellt kontrollerad infusion


För doseringsanvisningar för patienter som genomgår hjärtkirurgi, se tabell 4 nedan.


Tabell 4: Doseringsguide för hjärtanestesi


INDIKATION

REMIFENTANIL BOLUSINJEKTION

(μg/kg)

KONTINUERLIG REMIFENTANIL‑INFUSION (μg/kg/min)


Starthastighet

Vanligt förekommande

infusions­hastigheter

Induktion av anestesi

Rekommenderas ej

1

Underhåll av anestesi i ventilerade patienter:


Isofluran (startdos

0,4 MAC)

0,5 till1

1

0,003 till 4

Propofol (startdos

50 μg/kg/min)

0,5 till1

1

0,01 till 4,3

Fortsatt postoperativ analgesi, före extubation

Rekommenderas ej

1

0 till 1

Induktion av anestesi

Efter tillförsel av hypnotika för att uppnå medvetslöshet skall remifentanil ges med en initial infusionshastighet på 1 μg/kg/min. Bolusinjektion rekommenderas ej vid induktion på patienter som genomgår hjärtoperation. Endotrakeal intubation skall utföras tidigast 5 minuter efter påbörjad infusion.



Underhållsdosering

Efter endotrakeal intubation skall infusionshastigheten titreras efter patientens behov. Vid behov kan extra bolusdoser ges. Högriskpatienter, såsom de som genomgår hjärtklaffoperation eller har dålig vänstersidig ventrikulär funktion, skall maximalt ges en bolusdos på 0,5 μg/kg.


Dessa doseringsrekommendationer gäller även vid hypotermisk kardiopulmonell bypass (se avsnitt 5.2).


Samtidig medicinering

Vid de doser som rekommenderas ovan reducerar remifentanil signifikant mängden hypnotika som behövs för att bibehålla anestesin. Isofluran och propofol skall administreras såsom rekommenderats ovan, för att undvika ökade hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) orsakade av remifentanil. Data saknas för doseringsrekommendationer för användning av remifentanil tillsammans med andra hypnotika (se avsnittet ovan: Manuellt kontrollerad infusion (MCI), Samtidig medicinering).


Riktlinjer för postoperativt omhändertagande

Fortsatt behandling med remifentanil för postoperativ analgesi före extubering

Det rekommenderas att remifentanil‑infusionen bibehålls vid den slutliga hastigheten som uppnås under operationen, under överföringen av patienten till platsen för postoperativ omvårdnad. Vid ankomsten till denna plats, ska patientens behov av analgesi och sedering noga övervakas. Infusionshastigheten av remifentanil ska justeras för att möta patientens behov (för ytterligare information om intensivvårdspatienter, se avsnitt 4.2.3).


Övergång till alternativ analgesi före utsättande av remifentanil

På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kan man inte förvänta någon kvardröjande opioid‑aktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel. Före utsättande av remifentanil skall patienten ges alternativa analgetika och lugnande medel i tillräckligt god tid för att dessa medel skall hinna verka. Därför rekommenderas att val av läkemedel, dos och tidpunkt för administrering planeras innan andningsunderstödet avvecklas.


Riktlinjer för utsättande av remifentanil

På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil, har hypertension, skakningar och värk rapporterats hos hjärtpatienter direkt efter avslutad tillförsel av remifentanil (se avsnitt 4.8). För att minimera risken för dessa symtom måste adekvat alternativ analgetika sättas in (se ovan) innan remifentanil‑infusionen sätts ut. Infusionshastigheten skall trappas ner med 25 % med minst 10 minuters intervall, tills infusionen är avslutad.


Då andningsstödet avvecklas skall remifentanil‑infusionen ej ökas utan endast nedtrappning skall ske, med tillägg av alternativa analgetika vid behov. Hemodynamiska förändringar såsom hypertension och takykardi bör behandlas med lämpliga alternativa medel.


När andra opioider administreras som en del av övergångsregimen till alternativa analgetika måste patienten vara noggrant övervakad. Fördelarna med att ge lämpliga post‑operativa analgetika måste vägas mot de möjliga riskerna för andningsdepression som följer med dessa produkter.


Administrering med hjälp av målstyrd infusion (TCI)


Induktion och underhållsbehandling av anestesi

I samband med TCI skall remifentanil användas tillsammans med ett hypnotiskt preparat som administreras intravenöst eller via inhalation, vid induktion och underhållsbehandling av ventilerade vuxna patienter (se tabell 4, Doseringsguide för hjärtanestesi i avsnitt 4.2.2). Vid samtidig användning av sådana preparat erfordras vanligtvis koncentrationer av remifentanil i blodet som ligger i övre delen av det målkoncentrationsområde som används vid allmänkirurgiska ingrepp. Blodkoncentrationer upp till 20 ng/ml har använts i kliniska studier efter titrering av koncentration efter patientens individuella behov. Vid ovan rekommenderade doser reducerar remifentanil signifikant behovet av hypnotika som krävs för att upprätthålla anestesi. Därför skall isofluran och propofol administreras enligt ovanstående för att undvika ökade hemodynamiska effekter (hypotension och bradykardi) av remifentanil (se tabell 4 Doseringsguide för hjärtanestesi ovan).


För information angående blodkoncentrationer av remifentanil vid manuellt kontrollerad infusion se tabell 2, Blodkoncentrationer av remifentanil (ng/ml) som beräknats enligt Mintos (1997) farmakokinetiska modell i avsnitt 4.2.1.1 ovan.


Riktlinjer för utsättande/ postoperativt omhändertagande

I slutfasen av kirurgiska ingrepp, när TCI har avbrutits eller målkoncentrationen reducerats, beräknas spontanandning återkomma vid remifentanil‑koncentrationer på 1 till 2 ng/ml. Liksom vid manuellt kontrollerad infusion skall postoperativ smärtlindring med långtidsverkande analgetika ha etablerats innan kirurgiska ingrepp avslutats. (Se Riktlinjer för utsättande av remifentanil i avsnitt 4.2.1.1).


Eftersom tillräckliga data saknas, rekommenderas inte användning av TCI för behandling vid postoperativ smärtlindring.


4.2.3 Intensivvård


4.2.3.1 Vuxna


Remifentanil kan användas för att uppnå analgesi vid intensivvård av mekaniskt ventilerade patienter. Vid behov bör ytterligare sederande läkemedel användas.


Remifentanil har studerats hos intensivvårdspatienter i välkontrollerade kliniska prövningar i upp till tre dagar. Eftersom patienter inte har studerats längre än tre dagar, finns det inga data rörande säkerhet eller effekt för längre behandlingsperioder, och användning under längre tid rekommenderas inte.


På grund av brist på data, rekommenderas inte administrering av remifentanil vid TCI hos intensivvårdspatienter.


Hos vuxna rekommenderas initialt en infusionshastighet på 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/timme) till 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/timme). Infusionshastigheten skall titreras uppåt genom stegvis ökning med 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/timme) för att uppnå den önskade nivån på sedering och analgesi. Minst 5 minuter skall gå mellan varje dosökning.

Graden av sedering och smärtlindring skall övervakas noggrant, utvärderas regelbundet och infusionshastigheten ska justeras i enlighet med detta. Om en infusionshastighet på 0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/timme) är uppnådd och önskad grad av sedering ej åstadkommits, rekommenderas att behandling med lämpligt sedativum påbörjas (se nedan). Dosen av sedativum skall titreras för att uppnå önskad grad av sedering. Om tillägg av anestesi krävs kan infusionshastigheten för remifentanil ökas med 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/timme).


Nedanstående tabell sammanfattar initial infusionshastighet och typiska doseringsintervall som krävs för smärtlindring och sedering.


Tabell 5. Riktlinjer för dosering vid användning av remifentanil i intensivvård


KONTINUERLIG REMIFENTANIL‑INFUSION μg/kg/min (μg/kg/timme)

Starthastighet

Intervall

0,1 (6) – 0,15 (9)

0,006 (0,38) – 0,74 (44,4)

Bolusdoser av remifentanil rekommenderas inte i samband med intensivvård.


Remifentanil minskar dosbehovet av andra samtidigt givna sedativa läkemedel. Se nedanstående tabell för typisk initialdosering för eventuellt samtidigt givna sedativa läkemedel.


Tabell 6. Rekommenderad startdos av sedativum som ges samtidigt med remifentanil vid behov


Sedativum

Bolusdos (mg/kg)

Infusionshastighet (mg/kg/timme)

Propofol

Upp till 0,5

0,5

Midazolam

Upp till 0,03

0,03

För att möjliggöra separat titrering av respektive läkemedel skall de sedativa läkemedlen administreras separat.


Tilläggsanalgesi för ventilerade patienter i samband med behandlingsåtgärder som kan framkalla smärta

En ökning av infusionshastigheten av remifentanil kan vara nödvändig för att ge ökad smärtlindring för ventilerade patienter i samband med behandlingsåtgärder såsom t ex endotrakeal sugning, såromläggning samt fysioterapi. Det rekommenderas att en infusionshastighet av remifentanil på minst 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/timme) skall bibehållas under minst 5 minuter före starten av sådan åtgärd. Ytterligare dosjusteringar kan göras varannan till var femte minut genom stegvis höjning med 25 %‑50 %. Denna dosökning kan göras i förväg eller vid behov av ökad smärtlindring. En genomsnittlig infusionshastighet på 0,25 μg/kg/min (15 μg/kg/timme) till maximalt 0,74 μg/kg/min (45 μg/kg/timme) har administrerats för att erhålla ökad smärtlindring i samband med smärtstimulerande åtgärder r.


Övergång till alternativ smärtlindring före utsättande av remifentanil

På grund av den mycket snabbt avklingande effekten av remifentanil kan man inte förvänta någon kvardröjande opioid‑aktivitet 5 till 10 minuter efter avslutad tillförsel oavsett längden på infusionen. Efter administrering av remifentanil bör risken för utveckling av tolerans och hyperalgesi tas i beaktande. Före utsättande av remifentanil skall patienten ges alternativa smärtstillande och lugnande medel i tillräckligt god tid för att dessa medel skall hinna verka och för att förhindra hyperalgesi och hemodynamiska förändringar. Därför rekommenderas att val av läkemedel, dos och tidpunkt för administrering planeras innan behandlingen med remifentanil sätts ut. Långtidsverkande analgetikum eller intravenösa eller lokala bedövningsmedel, som kan kontrolleras av sjukvårdspersonalen eller patienten är alternativ för analgesi och bör väljas noga enligt patientens behov.


Förlängd administrering av μ‑opioid‑agonister kan leda till tolerans.


Riktlinjer för extubering och utsättande av remifentanil

För att säkerställa en smidigt utsättande av remifentanilbehandling rekommenderas att infusionshastigheten av remifentanil stegvis minskas till 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/timme) under upp till en timme före extubering.


Efter extubering skall infusionshastigheten minskas stegvis med 25 % med minst 10 minuters intervall tills infusionen är avslutad. Under tiden då andningsunderstödet avvecklas skall remifentanil‑infusionen ej ökas utan endast trappas ner, med tillägg av alternativa analgetika vid behov.


Vid avslutad behandling med remifentanil ska IV-kanylen genomspolas eller avlägsnas för att undvika oavsiktlig administrering.


När andra opioider administreras som en del i en behandling för att överföra patienten till alternativ smärtlindring måste patienten övervakas noggrant. Nyttan av adekvat postoperativ smärtlindring måste alltid vägas mot den potentiella risken för andningsdepression förenad med dessa läkemedel.


4.2.3.2 Intensivvård av barn


Användning av remifentanil hos barn rekommenderas inte eftersom data saknas för denna patientpopulation.


4.2.3.3 Intensivvårdspatienter med nedsatt njurfunktion


Ingen justering krävs av de ovan rekommenderade doserna för patienter med nedsatt njurfunktion. Detta gäller även vid njurtransplantation. Clearance för karboxylsyrametaboliten är emellertid reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).


4.2.4 Speciella patientgrupper


4.2.4.1 Äldre (över 65 år)


Generell anestesi

Försiktighet bör vidtas då remifentanil administreras till den här populationen. Den initiala dosen av remifentanil som administreras till patienter över 65 år bör vara hälften av den rekommenderade vuxendosen och skall sedan titreras efter patientens behov. Detta eftersom en ökad känslighet för remifentanils farmakodynamiska effekter har observerats hos denna åldersgrupp. Dosjusteringen avser alla faser av anestesin, inklusive induktion, underhåll och omedelbar postoperativ analgesi.


På grund av den ökade känsligheten för remifentanil hos äldre patienter, bör den initiala målkoncentrationen vid administrering med hjälp av TCI, vara 1,5 till 4 ng/ml med efterföljande titrering till avsedd effekt efter patientens behov.


Anestesi vid hjärtkirurgi

Initialdosen behöver inte reduceras (se avsnitt 4.2.2).


Intensivvård

Initialdosen behöver inte reduceras (se Intensivvård ovan).


4.2.4.2 Överviktiga patienter


Vid manuellt kontrollerad infusion till överviktiga patienter, rekommenderas att dosen av remifentanil reduceras och baseras på idealvikten eftersom clearance och distributionsvolymen av remifentanil är bättre korrelerad till idealvikten än den verkliga vikten.


Vid beräkning av ”lean body mass” (LBM) enligt Mintomodellen blir LBM sannolikt för lågt beräknad hos kvinnor med ”Body Mass Index”(BMI) större än 35 kg/m2 och hos män med BMI större än 40 kg/m2. För att undvika underdosering till dessa patienter skall remifentanil titreras noggrant efter patientens individuella behov vid administrering med hjälp av TCI.


4.2.4.3 Patienter med nedsatt njurfunktion


Enligt resultat från hittills utförda studier på patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive intensivvårdspatienter, förefaller det inte behövas någon dosjustering. Emellertid kan dessa patienter uppvisa en minskad clearance av karboxylsyrametaboliten.


4.2.4.4 Patienter med nedsatt leverfunktion


Inga justeringar av initialdosen krävs jämfört med den som används hos friska vuxna, eftersom den farmakokinetiska profilen för remifentanil är oförändrad hos denna patientpopulation. Emellertid kan patienter med gravt nedsatt leverfunktion vara något känsligare för remifentanils andningsdepressiva effekter (se avsnitt 4.4). Dessa patienter skall övervakas noggrant och remifentanil-dosen skall titreras individuellt efter patientens behov.


4.2.4.5 Neurokirurgipatienter


Begränsad klinisk erfarenhet från patienter som genomgår neurokirurgi har visat att inga speciella dosrekommendationer krävs.


4.2.4.6 ASA III/IV patienter


Generell anestesi

Eftersom ogynnsamma hemodynamiska effekter av potenta opioider är mer uttalade och frekventa hos patienter med ASA III/IV skall stor försiktighet iakttagas vid administrering av remifentanil till denna patientgrupp. Således rekommenderas en reduktion av den inledande dosen med efterföljande titrering tills effekt uppnås.


Eftersom tillräckliga data saknas, kan inga dosrekommendationer ges för barn. Vid administrering med hjälp av TCI skall en målkoncentration på 1,5 till 4 ng/ml användas hos patienter med ASA III/IV med en efterföljande titrering till avsedd effekt.


Anestesi vid hjärtkirurgi

Initialdosen behöver inte reduceras (se avsnitt 4.2.2).


4.2.5 Riktlinjer för infusionshastigheter för remifentanil vid manuellt kontrollerad infusion


Tabell 7: Infusionshastigheter för remifentanil (ml/kg/timme)


Tillförselhastighet

Infusionshastighet (ml/kg/timme) för lösningskoncentrationer på

(μg/kg/min)

20 μg/ml

1 mg/50 ml

25 μg/ml

1 mg/40 ml

50 μg/ml

1 mg/20 ml

250 μg/ml

10 mg/40 ml

0,0125

0,038

0,03

0,015

Rekommenderas ej

0,025

0,075

0,06

0,03

Rekommenderas ej

0,05

0,15

0,12

0,06

0,012

0,075

0,23

0,18

0,09

0,018

0,1

0,3

0,24

0,12

0,024

0,15

0,45

0,36

0,18

0,036

0,2

0,6

0,48

0,24

0,048

0,25

0,75

0,6

0,3

0,06

0,5

1,5

1,2

0,6

0,12

0,75

2,25

1,8

0,9

0,18

1,0

3,0

2,4

1,2

0,24

1,25

3,75

3,0

1,5

0,3

1,5

4,5

3,6

1,8

0,36

1,75

5,25

4,2

2,1

0,42

2,0

6,0

4,8

2,4

0,48

Tabell 8: Infusionshastigheter (ml/timme) för en 20 μg/ml lösning av remifentanil


Infusions­hastighet

Patientvikt (kg)

(μg/kg/min)

5

10

20

30

40

50

60

0,0125

0,188

0,375

0,75

1,125

1,5

1,875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6,0

7,5

9,0

0,075

1,125

2,25

4,5

6,75

9,0

11,25

13,5

0,1

1,5

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9,0

13,5

18,0

22,5

27,0

0,2

3,0

6,0

12,0

18,0

24,0

30,0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22,5

30,0

37,5

45,0

0,3

4,5

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5,25

10,5

21,0

31,5

42,0

52,5

63,0

0,4

6,0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Tabell 9: Infusionshastigheter (ml/timme) för en 25 μg/ml lösning av remifentanil


Infusions­hastighet

Patientvikt (kg)

(μg/kg/min)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,0125

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3,0

0,025

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

5,4

6,0

0,05

1,2

2,4

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

0,075

1,8

3,6

4,8

7,2

9,0

10,8

12,6

14,4

16,2

18,0

0,1

2,4

4,8

7,2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,15

3,6

7,2

10,8

14,4

18,0

21,6

25,2

28,8

32,4

36,0

0,2

4,8

9,6

14,4

19,2

24,0

28,8

33,6

38,4

43,2

48,0

Tabell 10: Infusionshastigheter (ml/timme) för en 50 μg/ml lösning av remifentanil


Infusions­hastighet

Patientvikt (kg)

(μg/kg/min)

30

40

50

60

70

80

90

100

0.025

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

2,7

3,0

0,05

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

5,4

6,0

0,075

2,7

3,6

4,5

5,4

6,3

7,2

8,1

9,0

0,1

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

0,15

5,4

7,2

9,0

10,8

12,6

14,4

16,2

18,0

0,2

7,2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,25

9,0

12,0

15,0

18,0

21,0

24,0

27,0

30,0

0,5

18,0

24,0

30,0

36,0

42,0

48,0

54,0

60,0

0,75

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

81,0

90,0

1,0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

108,0

120,0

1,25

45,0

60,0

75,0

90,0

105,0

120,0

135,0

150,0

1,5

54,0

72,0

90,0

108,0

126,0

144,0

162,0

180,0

1,75

63,0

84,0

105,0

126,0

147,0

168,0

189,0

210,0

2,0

72,0

96,0

120,0

144

168,0

192,0

216,0

240,0

Tabell 11:Infusionshastigheter (ml/timme) för en 250 μg/ml lösning av remifentanil


Infusions­hastighet

Patientvikt (kg)

(μg/kg/min)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,1

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

0,15

1,08

1,44

1,80

2,16

2,52

2,88

3,24

3,60

0,2

1,44

1,92

2,40

2,88

3,36

3,84

4,32

4,80

0,25

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6,00

0,5

3,60

4,80

6,00

7,20

8,40

9,60

10,80

12,00

0,75

5,40

7,20

9,00

10,80

12,60

14,40

16,20

18,00

1,0

7,20

9,60

12,00

14,40

16,80

19,20

21,60

24,00

1,25

9,00

12,00

15,00

18,00

21,00

24,00

27,00

30,00

1,5

10,80

14,40

18,00

21,60

25,20

28,80

32,40

36,00

1,75

12,60

16,80

21,00

25,20

29,40

33,60

37,80

42,00

2,0

14,40

19,20

24,00

28,80

33,60

38,40

43,20

48,00

4.3 Kontraindikationer


Eftersom Remifentanil Teva innehåller glycin är epidural och intratekal användning kontraindicerad (se avsnitt 5.3).


Remifentanil Teva är kontraindicerat vid överkänslighet mot remifentanil eller andra fentanylanaloger eller överkänslighet mot övriga innehållsämnen.


Remifentanil är kontraindicerat för användning som enda anestesimedel vid induktion av anestesi.


4.4 Varningar och försiktighet


Remifentanil skall endast administreras under förutsättning att fullständig utrustning för övervakning och assistans av hjärt-lungfunktion finns tillgänglig. Administrering ska ske av personer som är specialutbildade för användning av anestesiläkemedel samt igenkänning och behandling av förväntade biverkningar av potenta opioider, inklusive hjärt-lungräddning. Sådan utbildning måste inkludera upprätthållande av fria luftvägar och assisterad andning. Eftersom mekaniskt ventilerade patienter under intensivvård inte har studerats längre än 3 dagar, finns det inga bevis för att en längre behandlingsperiod är säker och effektiv. Därför rekommenderas inte en längre behandlingstid hos patienter under intensivvård.


Snabbt avklingande effekt

På grund av remifentanils mycket snabba avklingande effekt, kan patienter snabbt komma ur anestesin och ingen återstående opioid‑aktivitet finns kvar 5‑10 minuter efter avbruten remifentanil‑tillförsel. Vid administration av remifentanil såsom en μ‑opioid‑agonist, bör man ta hänsyn till den möjliga uppkomsten av tolerans och hyperalgesi. Därför måste patienterna innan remifentanil‑tillförseln avbryts, ges alternativa analgetika eller sedativa läkemedel i god tid så att de terapeutiska effekterna av dessa ska hinna verka och förhindra hyperalgesi och samtidiga hemodynamiska förändringar. Hos patienter som genomgår operationer där post-operativ smärta förväntas, bör analgetika insättas innan remifentanil-tillförseln avslutas. Tillräcklig tid måste avsättas för att hinna uppnå maximal effekt av det mer långtidsverkande analgetikumet. Val av analgetikum bör passa patientens operationsförfarande och grad av post-operativ vård. När andra opioider administreras som en del av behandlingsregimen för övergång till ett alternativ analgetikum bör fördelarna med att tillhandahålla ett lämpligt post-operativt analgetikum vägas mot de potentiella riskerna för andningsdepression som följer med dessa läkemedel.


Utsättande av behandling

Symtom vid utsättning av remifentanil, inklusive takykardi, hypertension och agitation, har rapporterats i ett fåtal fall vid en snabbt avbruten behandling, framförallt efter en förlängd administrering på mer än 3 dagar. I de rapporterade fallen har återinsättning och gradvis minskning av infusionen varit fördelaktig. Användning av Remifentanil Teva hos mekaniskt ventilerade patienter under intensivvård rekommenderas inte under längre tid än 3 dagar.


Muskelrigiditet – förhindrande och hantering

Vid rekommenderade doser av remifentanil kan muskelrigiditet inträffa. I likhet med andra opioider är incidensen av muskelrigiditet relaterad till dosen och administreringshastigheten. Bolusinjektioner skall därför ges under minst 30 sekunder.


Muskelrigiditet som induceras av remifentanil måste behandlas i enlighet med patientens kliniska kondition och med lämpligt stöd inklusive andningshjälp. Uttalad muskelrigiditet som inträffar under induktion av anestesi skall behandlas med neuromuskulärt blockerande medel och/eller tillägg av hypnotika. Tillförseln av remifentanil kan avbrytas eller infusionshastigheten reduceras om muskelrigiditet inträffar. Muskelrigiditeten upphör inom några minuter efter att remifentanil‑infusionen avbrutits. Alternativt kan en opioid‑antagonist ges, vilken emellertid kan upphäva eller försvaga remifentanils smärtlindrande effekt.


Andningsdepression - preventiva åtgärder

Djup analgesi medför, som med alla potenta opioider, påtaglig andningsdepression. Remifentanil skall därför endast användas där resurser för övervakning och behandling av respiratoriska komplikationer finns tillgängliga. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med försämrad lungfunktion och med försämrad leverfunktion. Dessa patienter kan vara något mer känsliga för de andningshämmande effekterna av remifentanil. De bör övervakas noggrant och dosen av remifentanil bör titreras enligt patientens behov.


Andningsdepressioner bör behandlas på lämpligt vis, inklusive en sänkning av infusionshastigheten med 50 %, eller med en temporärt avbruten infusion. Till skillnad från andra fentanylanaloger, har inte remifentanil visats orsaka återkommande andningsdepressioner ens efter förlängd administrering. I samband med förvirrande omständighet (t ex oavsiktlig administrering av bolusdoser (se avsnittet nedan) och samtidig administrering av långtidsverkande opioider), har dock andningsdepression rapporterats i upp till 50 minuter efter avslutad tillförsel. Eftersom många faktorer kan påverka den postoperativa återhämtningen, är det viktigt att patienten har uppnått full medvetandegrad och adekvat spontanandning en tid innan patienten lämnar uppvakningsavdelningen.


Kardiovaskulära effekter

Hypotension och bradykardi kan ge upphov till asystoli och hjärtstillestånd (se avsnitt 4.5 och 4.8). Det kan hanteras genom att sänka infusionshastigheten av remifentanil eller minska doseringen av övriga anestesimedel eller genom att på lämpligt sätt tillföra intravenös vätska, blodtryckshöjande medel eller antikolinergika.


Försvagade, hypovolemiska, och äldre patienter kan vara mer känsliga för kardiovaskulär påverkan av remifentanil.


Oavsiktlig tillförsel

En tillräcklig mängd remifentanil kan finnas kvar i dödvolymen i den intravenösa slangen och/eller i infartskanylen, för att åstadkomma andningsdepression, apné och/eller muskelrigiditet om slangen genomspolas med intravenös vätska eller andra läkemedel. Detta kan undvikas genom att administrera remifentanil i en i en snabbflödande intravenös slang eller en dedikerad intravenös slang som avlägsnas när tillförseln av remifentanil avslutas.


Nyfödda/småbarn

I nuläget saknas konklusiva data för användning till småbarn under 1 år.


Beroendeframkallande medel

I likhet med övriga opioider kan remifentanil framkalla beroende.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Remifentanil metaboliseras inte av plasma‑kolinesteras och förväntas därför inte interagera med läkemedel som metaboliseras av detta enzym.


I likhet med andra opioider minskar remifentanil behovet av bensodiazepiner och inhalerade eller intravenösa anestesimedel oavsett om det administrerats manuellt eller med hjälp av TCI (se avsnitt 4.2). Samtidig tillförsel av läkemedel som påverkar centrala nervsystemet kan, om doserna inte reduceras, medföra en ökad incidens av biverkningar av dessa läkemedel. Erfarenheterna avseende interaktioner med andra opioider i samband med anestesi är mycket begränsade.


De kardiovaskulära effekterna av remifentanil (hypotension och bradykardi) kan förstärkas hos patienter som samtidigt behandlas med kardiodepressiva läkemedel, såsom betablockerare och kalciumantagonister (se även avsnitt 4.4 och 4.8)


4.6 Graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med remifentanil saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Teratogena effekter sågs inte hos råtta eller kanin. Risken för människa är okänd. Remifentanil Teva ska därför användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.


Remifentanils säkerhetsprofil i samband med värkarbete eller förlossning har inte undersökts. Tillgängliga data är otillräckliga för att rekommendera att remifentanil används under pågående värkarbete eller vid kejsarsnitt. Remifentanil passerar placentabarriären och fentanylanaloger kan orsaka andningsdepression hos barnet.


Amning

Det är inte klarlagt om remifentanil utsöndras i modersmjölk. Eftersom fentanylanaloger utsöndras i modersmjölk och remifentanil‑relaterad substans påträffats i mjölk hos lakterande råttor som fick remifentanil, tillrådes ammande mödrar att gör ett 24 timmars långt amningsuppehåll efter administrering av remifentanil.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Remifentanil har påtagliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om en tidig utskrivning förväntas efter behandling med remifentanil och anestesimedel, ska patienten uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner. Det är tillrådligt att patienten får sällskap på vägen hem och undviker intag av alkohol.


4.8 Biverkningar


De vanligaste biverkningarna av remifentanil är sådana som direkt kan härledas till farmakologin hos μ-opioidagonister.


Följande terminologi har använts för att klassificera frekvensen av biverkningar:


Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta <1/10 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Incidensen inom varje organsystem listas nedan:


Immunsystemet

Sällsynta: allergiska reaktioner inkluderande anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med remifentanil i kombination med annat anestetikum


Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: beroende


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: muskelrigiditet

Sällsynta: sedering (under uppvaknandet efter allmänanestesi)


Hjärtat

Vanliga: bradykardi

Sällsynta: asystoli/hjärtstillestånd med föregående bradykardi hos patienter som behandlats med remifentanil i kombination med andra anestetika.


Blodkärl

Mycket vanliga: hypotension

Vanliga: postoperativ hypertension


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: akut andningdepression, apné

Mindre vanliga: hypoxi


Magtarmkanalen

Mycket vanliga: illamående, kräkning

Mindre vanliga: förstoppning


Hud och subkutan vävnad

Vanliga: pruritus


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: postoperativa skakningar

Mindre vanliga: postoperativ värk



Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se



4.9 Överdosering


Som med alla opioid‑analgetikum, manifesteras en överdos av en förstärkning av de farmakologiskt förväntade effekterna av remifentanil. På grund av remifentanils mycket korta effektduration är eventuella skadliga effekter vid överdosering begränsade till tidpunkten omedelbart efter administreringen. Återhämtningen efter att tillförseln avbrutits är snabb, och normalisering sker inom 10 minuter.


I händelse av överdosering eller misstänkt sådan, skall följande åtgärder vidtagas: avbryt tillförseln av remifentanil, upprätthåll fri luftväg, starta assisterad eller kontrollerad andning med syrgas och upprätthåll adekvat cirkulation. Om andningsdepression är förenad med muskelrigiditet, kan en neuromuskulär blockerare behöva ges för att underlätta den assisterade eller kontrollerade andningen. Intravenös vätska och blodtryckshöjande medel för behandling av hypotension och andra understödjande åtgärder kan också bli aktuella att vidta.


Intravenös administrering av en opioidantagonist, t ex naloxon, kan ges som specifik antidot, utöver andningsstöd, för att häva allvarlig andningsdepression. Andningsdepressionens duration efter en överdos av remifentanil överskrider sannolikt inte effektdurationen av opioidantagonisten.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: opoidanestetika, ATC-kod N01A H06


Remifentanil är en selektiv μ-opioidagonist med snabbt tillslag och mycket kort effektduration. Den μ-opioida effekten av remifentanil motverkas av narkotiska antagonister såsom naloxon.

Histaminbestämningar hos patienter och friska försökspersoner har inte visat några förhöjda histaminnivåer efter bolusdoser av remifentanil upp till 30 μg/kg.


Nyfödda/spädbarn (<1 år):

I en randomiserad (förhållandet 2:1, remifentanil:halotan), öppen, parallell, multicenterstudie på 60 spädbarn och nyfödda ≤8 veckor (medelålder 5,5 veckor) med ASA fysisk status I-II som genomgick pyloromyotomi, jämfördes effekten och säkerheten av remifentanil (givet som 0,4µg/kg/min i initial kontinuerlig infusion samt kompletterande doser eller ändring av infusionshastigheten efter behov) med halotan (givet som 0,4 % med ökning efter behov). Underhåll av anestesi erhölls genom tilläggsadministrering av 70 % dikväveoxid (N2O) samt 30 % syrgas. Uppvakningstiderna var bättre i remifentanilgrupperna relativt till halotangrupperna (inte signifikant).


Total Intravenös anestesi (TIVA) – barn i åldrarna 6 månader till 16 år

TIVA med remifentanil i pediatrisk kirurgi jämfördes med inhalationsanestesi i tre randomiserade, öppna studier. Resultaten är summerade i nedanstående tabell.


Kirurgiskt ingrepp

Ålder (år), (N)

Studieförhållanden (underhåll)

Extubering (min)

(medeltal (SD))

Nedre buk/urologisk kirurgi

0,5-16 (120)

TIVA: propofol (5-10 mg/kg/tim) + remifentanil (0,125-1,0 μg/kg/min)

11,8 (4,2)

Inhalationsanestesi: sevofluran (1,0-1,5 MAC) och remifentanil

(0,125-1,0 μg/kg/min)

15,0 (5,6)


(p<0,05)

ÖNH-kirurgi

4-11

(50)

TIVA: propofol (3 mg/kg/tim) + remifentanil (0,5 μg/kg/min)

11 (3,7)

Inhalationsanestesi: desfluran (1,3 MAC) och N2O-blandning

9,4 (2,9)

Inte signifikant

Allmän- eller ÖNH- kirurgi

2-12 (153)

TIVA: remifentanil (0,2-0,5 μg/kg/min) + propofol (100-200 μg/kg/min)

Jämförbara extuberingstider (baserat på begränsade data)

Inhalationsanestesi: sevofluran (1-1,5 MAC) + N2O-blandning

I studien på nedre buk/urologisk kirurgi vilken jämförde remifentanil/propofol med remifentanil/sevofluran, förekom hypotension signifikant oftare med remifentanil/sevofluran och bradykardi signifikant oftare med remifentanil/propofol. I studien på ÖNH-kirurgi vilken jämförde remifentanil/propofol med desfluran/dikväveoxid, sågs en signifikant högre hjärtfrekvens hos försökspersoner som fick desfluran/dikväveoxid jämfört med remifentanil/propofol samt med utgångsvärden.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Efter administrering av rekommenderade doser remifentanil är den effektiva biologiska halveringstiden 3‑10 minuter. Genomsnittlig clearance av remifentanil hos unga friska vuxna är 40 ml/min/kg, centrala distributionsvolymen är 100 ml/kg och distributionsvolymen vid steady-state är 350 ml/kg. Inom det rekommenderade dosintervallet är blodkoncentrationen av remifentanil linjärt proportionell mot dosen. För varje ökning av infusionshastigheten med 0,1 μg/kg/min, förhöjs blodkoncentration av remifentanil med 2,5 ng/ml. Plasmaproteinbindningen är ungefär 70 %.


Metabolism

Remifentanil är en esteras‑metaboliserad opioid, som metaboliseras av icke-specifika blod- och vävnadsesteraser. Remifentanil metaboliseras till en så gott som inaktiv karboxylsyrametabolit (1/46 000 av remifentanils potens). Studier i människa pekar på att all farmakologisk aktivitet är associerad med modersubstansen. Aktiviteten hos metaboliten har därför ingen klinisk konsekvens. Halveringstiden för metaboliten hos friska vuxna är 2 timmar. I patienter med normal njurfunktion utsöndras 95 % av remifentanil i form av karboxylsyrametaboliten i urinen. Remifentanil är inte ett substrat för plasmakolinesteras.


Överföring via placenta och modersmjölk

I en klinisk prövning på människa var de genomsnittliga blodkoncentrationerna av remifentanil hos modern ungefär 2 gånger de hos fostret. I vissa fall var dock koncentrationerna hos fostret liknande de hos modern. Det arteriovenösa förhållandet i navelsträngen mellan remifentanil‑koncentrationer hos den nyfödde var ungefär 30 % vilket talar för en metabolism av remifentanil hos fostret. Remifentanil-relaterat material överförs till mjölk hos lakterande råttor.


Hjärtanestesi

Clearance för remifentanil reduceras med ungefär 20 % vid hypotermisk (28°C) kardiopulmonell bypass. Eliminations‑clearance minskar med 3 % för varje grad som kroppstemperaturen sjunker.


Nedsatt njurfunktion

Den snabba återhämtningen efter remifentanil‑baserad smärtlindring och sedering påverkas inte av njurfunktionen. Remifentanils farmakokinetik är inte signifikant förändrad hos patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion, inte ens vid administrering under 3 dagars intensivvård.


Clearance för karboxylsyrametaboliten är reducerad hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos intensivvårdspatienter med måttlig till svår nedsatt njurfunktion, kan koncentrationen av karboxylsyrametaboliten öka till 100 gånger nivån av remifentanil vid steady-state. Kliniska data visar att ackumulering av metaboliten inte resulterar i kliniskt relevanta μ-opioideffekter, inte ens efter behandling av dessa patienter med remifentanil‑infusion upp till 3 dagar. Det finns ännu inga data på den farmakokinetiska profilen för metaboliten efter infusion av Remifentanil Teva under mer än 3 dygn.


Det finns inget som talar för att remifentanil extraheras under njurtransplantationsbehandling.


Karboxylsyrametaboliten extraheras under hemodialys med 25‑35 %. Hos patienter med anuri ökar karboxylsyrametabolitens halveringstid till cirka 30 timmar.


Nedsatt leverfunktion

Remifentanils farmakokinetik är inte förändrad hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion som inväntar en levertransplantation eller under den anhepatiska fasen av en levertransplantation. Patienter med en gravt nedsatt leverfunktion kan vara något mer känsliga för de andningssupressiva effekterna av remifentanil. Dessa patienter bör övervakas noga och dosen av remifentanil bör titreras enligt patientens behov.


Barn

Medel‑clearance och distributionsvolymen vid steady state för remifentanil är förhöjd hos yngre barn och sjunker fram till 17 års ålder till samma värde som hos unga friska vuxna. Halveringstiden för remifentanil skiljer sig inte signifikant från den hos unga friska vuxna. Förändringar av den analgetiska effekten efter förändring av infusionshastigheten är snabb och densamma som hos unga friska vuxna. Farmakokinetiken för karboxylmetaboliten är densamma hos barn 2‑17 år som hos vuxna efter korrigering för skillnad i kroppsvikt.


Äldre

Clearance för remifentanil är något lägre (ungefär 25 %) hos äldre (mer än 65 år) jämfört med yngre patienter. Remifentanils farmakodynamiska aktivitet ökar med stigande ålder. Äldre patienter har ett EC50‑värde för remifentanil vad gäller bildandet av deltavågor vid elektroencefalogram som är 50 % lägre än hos yngre patienter. Därför skall den initiala dosen till äldre patienter reduceras med 50 % och sedan noggrant titreras individuellt efter patientens behov.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Akut toxicitet

Förväntade tecken på μ-opoid‑förgiftning observerades hos icke-ventilerade möss, råttor och hundar efter höga intravenösa engångsdoser av remifentanil. I dessa studier, överlevde den känsligaste arten, han‑råttan, doser på 5 mg/kg.

Hos hundar försvann intrakraniala blödningar orsakade av hypoxi, 14 dagar efter avslutad remifentanil‑behandling.


Kronisk toxicitet

Bolusdoser av remifentanil som administrerades till icke-ventilerade råttor och hundar resulterade i andningsdepression i alla dosgrupper, och i reversibla intra-kraniala blödningar hos hundar. Påföljande undersökningar visade att mikroblödningarna orsakades av hypoxi och inte var specifika för remifentanil. Vid infusionsstudier på icke-ventilerade råttor och hundar observerades inte mikroblödningar i hjärnan eftersom dessa studier gjordes med doser som inte orsakade allvarlig andningsdepression. Man kan dra slutsatsen från prekliniska studier att den mest troliga orsaken till potentiellt allvarliga biverkningar hos människa är andningsdepression och följder därav.


Intratekal administrering av enbart glycinberedningen (dvs. utan remifentanil) till hundar orsakade agitation, smärta och störd koordination och funktion av bakbenen. Dessa effekter tros bero på glycinkomponenten. Tack vare blodets bättre buffrande egenskaper, den snabbare utspädningen och den låga glycinkoncentrationen i Remifentanil Teva‑beredningen har detta fynd ingen klinisk relevans för intravenös tillförsel av Remifentanil Teva.


Reproduktiva toxikologistudier

Placentaöverförings‑studier på råttor och kaniner visade att ungarna exponeras för remifentanil och/eller dess metaboliter under tillväxt och utveckling. Remifentanil‑relaterat material överförs till mjölken hos lakterande råttor.


Remifentanil har visats minska fertiliteten hos han‑råttor när det administrerades dagligen via intravenös injektion under minst 70 dagar i dosen 0,5 mg/kg, eller ca 250 gånger den maximalt rekommenderade bolus-dosen för människa på 2 µg/kg. Fertiliteten hos hon-råttor påverkades inte av doser upp till 1 mg/kg när det administrerades i minst 15 dagar före parning. Inga teratogena effekter har observerats med remifentanil vid doser upp till 5 mg/kg i råttor och 0,8 mg/kg i kaniner. Administrering av remifentanil till råttor under den senare delen av dräktigheten och under digivning med intravenösa doser upp till 5 mg/kg har ingen signifikant effekt på överlevnad, utveckling eller reproduktionsförmågan hos F1-avkomman.


Genotoxicitet

Remifentanil gav inte upphov till några positiva fynd i en serie med genotoxicitetsstudier in vitro och in vivo, utom i en in vitro muslymfom tymidinkinas‑assay, som gav positiva resultat med metabolisk aktivering. Eftersom muslymfom-resultaten inte kunde konfirmeras i ytterligare in vitro och in vivo-tester, anses inte remifentanil utgöra någon genotoxisk risk för patienterna.


Karcinogenicitet

Långvariga karcinogenocitets-studier i djur har inte utförts med remifentanil.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Glycin (E640)

Saltsyra (E507), för pH‑justering.

Natriumhydroxid (E524), för pH‑justering.


6.2 Inkompatibiliteter


Remifenatil Teva får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.


Det bör inte tillsättas till injektionslösningar med Ringer‑laktat eller Ringer-laktat och glukos 50 mg/ml (5 %).


Remifentanil Teva bör inte ingå i samma intravenösa lösning som profolol. För kompatibilitet när det ges via en intravenös kateter , se avsnitt 6.6.


Administrering av Remifentanil Teva genom samma intravenösa infart som blod/serum/plasma rekommenderas inte eftersom icke-specifika esteraser i blodprodukter kan leda till hydrolys av remifentanil till dess inaktiva metabolit.


Remifentanil Teva får inte blandas med andra läkemedel före tillförsel.


6.3 Hållbarhet


Oöppnad förpackning::

Remifentanil Teva 1 mg: 2 år

Remifentanil Teva 2 mg: 2 år

Remifentanil Teva 5 mg: 2 år


Efter rekonstituering/spädning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i upp till 24 timmar vid 25°C efter initial rekonstituering i:


Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats under 24 timmar vid 25ºC efter ytterligare spädning i:

  • Vatten för injektion

  • Glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning

  • Glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska, lösning och natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning

  • Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning.

  • Natriumklorid 4.5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska, lösning.


Kemisk och fysikalisk stabilitet har demonstrerats i 8 timmar vid 25ºC efter ytterligare spädning med


Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är hållbarheten och förhållandena före administrering användarens ansvar och bör inte vara mer än 24 timmar vid 2 till 8ºC, om inte rekonstitueringen/spädningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


Ej använd produkt ska kasseras.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


För förvaringsanvisningar för rekonstituerad/utspädd produkt, se avsnitt 6.3


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Remifentanil Teva 1 mg: 4 ml injektionsflaska av färglöst typ I-glas med gummipropp av bromobutyl och vitt lock.


Remifentanil Teva 2 mg: 6 ml injektionsflaska av färglöst typ I-glas med gummipropp av bromobutyl och grått lock.


Remifentanil Teva 5 mg: 12,5 ml injektionsflaska av färglöst typ I-glas med gummipropp av bromobutyl och blått lock.


Förpackningsstorlekar: 1 eller 5 injektionsflaskor per förpackning.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Rekonstituering:

Remifentanil Teva ska tillredas för intravenös användning genom att tillsätta lämplig volym (såsom angivet i tabellen nedan) av en av de nedan listade spädningsvätskorna för att få en rekonstituerad lösning med en koncentration på ca 1 mg/ml.


Utformning

Volym spädningsvätska som ska tillsättas

Koncentration på rekonstituerad lösning

Remifentanil Teva 1 mg

1 ml

1 mg/ml

Remifentanil Teva 2 mg

2 ml

1 mg/ml

Remifentanil Teva 5 mg

5 ml

1 mg/ml

Skaka tills allt pulvret är helt upplöst. Den rekonstituerade lösningen ska vara klar, färglös och fri från synliga partiklar.


Ytterligare spädning:

Efter rekonstituering, ska Remifentanil Teva 1 mg 2 mg 5 mg inte administreras förrän den har spätts ytterligare till en koncentration på 20‑250 μg/ml (50 μg/ml är den rekommenderade spädningen för vuxna och 20‑25 μg/ml för barn från 1 år) med en av de följande intravenösa vätskorna som listas nedan.


Vid TCI är den rekommenderade spädningen av Remifentanil Teva 20‑50 μg/ml. Spädningen är beroende av infusionspumpens tekniska kapacitet och patientens förväntade behov.


En av följande lösningar bör användas för spädningen:



Följande intravenösa lösningar kan även användas när administrering sker via en flödande intravenös kateter:



Remifentanil Teva är kompatibelt med propofol när det administreras via en flödande intravenös kateter.


Inga andra spädningsvätskor bör användas.


Lösningen bör inspekteras visuellt efter partiklar före administrering. Lösningen bör endast användas om den är klar och fri från partiklar.


Idealiskt bör intravenösa infusioner av remifentanil beredas vid administrationstillfället (se avsnitt 6.3).

Innehållet i injektionsflaskan är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


1 mg: 41907

2 mg: 41908

5 mg: 41909



9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2010-07-02/2012-01-31


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-03-19