• Överkänslighet mot repaglinid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Diabetes mellitus typ 1, C-peptidnegativ.

• Diabetesketoacidos med eller utan koma.

• Svår störning av leverfunktionen.

• Samtidig användning av gemfibrozil (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Repaglinid ska endast ordineras om dålig kontroll av blodglukos och diabetessymtom kvarstår trots adekvata försök med diet, motion och viktreduktion.

När en patient som behandlas med ett peroralt diabetesmedel utsättes för stress såsom feber, trauma, infektion eller kirurgi, kan den glykemiska kontrollen försämras. Vid sådana tillfällen kan det bli nödvändigt att sätta ut repaglinid och temporärt ge insulin.

Hypoglykemi

Repaglinid kan i likhet med andra insulinfrisättare orsaka hypoglykemi.

Kombinationsbehandling med perorala insulinfrisättande antidiabetika

Den blodglukossänkande effekten av perorala antidiabetika minskar med tiden hos många patienter. Detta kan bero på att diabetessjukdomen tilltar i svårighetsgrad eller på en minskad behandlingseffekt av läkemedlet. Fenomenet benämns sekundär terapisvikt, till skillnad från primär terapisvikt, då läkemedlet är ineffektivt från början hos en patient. Innan en patient bedöms ha sekundär terapisvikt ska effekten av dosjustering och följsamhet till diet och motionsrekommendationer utvärderas.

Repaglinid verkar via ett specifikt bindningsställe med en kortvarig verkan på β-cellerna. Användning av repaglinid vid fall av sekundär terapisvikt med insulinfrisättande antidiabetika har inte studerats i kliniska prövningar. Kombinationsbehandling med andra perorala insulinfrisättande antidiabetika har ej studerats.

Kombinationsbehandling med NPH-insulin eller tiazolidindioner

Kombinationsbehandling med NPH-insulin eller tiazolidindioner har studerats. Nytta-/riskprofilen är dock inte fastställd i jämförelse med andra kombinationsbehandlingar.

Kombinationsbehandling med metformin

Kombinationsbehandling med metformin är förenat med en ökad risk för hypoglykemi.

Akut koronarsyndrom

Användning av repaglinid kan vara förenad med en ökad risk för akut koronarsyndrom (t.ex. hjärtinfarkt) se avsnitt 4.8 och 5.1.

Samtidig användning

Repaglinid Sandoz ska användas med försiktighet eller undvikas hos patienter som använder läkemedel som påverkar repaglinidmetabolismen (se avsnitt 4.5). Om samtidig användning är nödvändig krävs noggrann klinisk uppföljning och kontroll av blodglukos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ett antal läkemedel är kända för att påverka repaglinidmetabolismen. Läkaren bör därför ta hänsyn till möjliga interaktioner:

In vitro-data tyder på att repaglinid främst metaboliseras via CYP2C8, men även via CYP3A4. Kliniska data på friska frivilliga försökspersoner ger stöd för att CYP2C8 är det viktigaste enzymet, medan CYP3A4 har mindre betydelse. Hämmas CYP2C8 kan emellertid den relativa betydelsen av CYP3A4 öka. Substanser som hämmar eller inducerar dessa cytokrom P-450 enzymer kan därför ändra metabolismen och därmed clearance av repaglinid. Särskild försiktighet ska iakttas när hämmare av både CYP2C8 och CYP3A4 ges samtidigt med repaglinid.

Baserat på in vitro-data förefaller repaglinid vara ett substrat för aktivt upptag i levern (organiskt anjoniskt transportprotein OATP1B1). Substanser som hämmar OATP1B1 kan potentiellt öka plasmakoncentrationen av repaglinid, vilket har visats för ciklosporin (se nedan).

Följande substanser kan förstärka och/eller förlänga den hypoglykemiska effekten av repaglinid: gemfibrozil, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasirox, klopidogrel, andra antidiabetika, MAO-hämmare, icke selektiva betareceptorblockerare, ACE-hämmare, salicylater, NSAID, oktreotid, alkohol och anabola steroider.

Vid samtidigt intag av gemfibrozil (600 mg 2 gånger dagligen), som hämmar CYP2C8, och repaglinid (0,25mg singeldos) ökade AUC för repaglinid 8,1-faldigt och C_max 2,4-faldigt hos friska frivilliga försökspersoner. Halveringstiden förlängdes från 1,3 till 3,7 timmar, vilket kan innebära en förhöjd och förlängd blodglukossänkande effekt av repaglinid. Koncentrationen av repaglinid i plasma hade ökat 28,6-faldigt av gemfibrozil efter 7 timmar. Samtidigt intag av gemfibrozil och repaglinid är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Samtidigt intag av trimetoprim (160 mg 2 gånger dagligen), en medelstark hämmare av CYP2C8, och repaglinid (0,25 mg singeldos) gav en ökning av AUC, C_max och t_½ (1,6-faldig, 1,4-faldig resp. 1,2-faldig) för repaglinid utan statistisk signifikant effekt på blodglukosnivån. Denna uteblivna farmakodynamiska effekt sågs med en subterapeutisk dos av repaglinid. Då säkerhetsprofilen för denna kombination inte fastställts för doser av repaglinid över 0,25 mg och trimetoprim över 320 mg ska samtidig användning av trimetoprim och repaglinid undvikas. Om samtidig användning är nödvändig krävs noggrann klinisk uppföljning och kontroll av blodglukos (se avsnitt 4.4).

Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, men även av CYP2C8, både hämmar och inducerar metabolismen av repaglinid. Sju dagars förbehandling med rifampicin (600 mg), följt av samtidig administrering av repaglinid (singeldos 4 mg) under dag sju gav en 50% lägre AUC (kombinerad inducering/hämning). När repaglinid gavs 24 timmar efter sista rifampicindosen observerades en 80% minskning av AUC för repaglinid (enbart inducerande effekt). Samtidigt intag av rifampicin och repaglinid kan därför kräva justering av repagliniddosen baserad på noggrann uppföljning av blodglukosvärden vid insättning av rifampicin (akut hämning), påföljande dosering (kombinerad inducering/hämning), utsättning (enbart inducering) och upp till cirka 2 veckor efter utsättning av rifampicin, då den inducerande effekten av rifampicin upphört. Det kan inte uteslutas att andra inducerare, t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört kan ha en liknande effekt.

Effekten av ketokonazol, en prototyp för potenta och kompetitiva hämmare av CYP3A4, på farmakokinetiken för repaglinid har studerats på friska frivilliga försökspersoner. Samtidigt intag av 200 mg ketokonazol och 4 mg repaglinid (singeldos) gav en 1,2-faldig ökning av AUC och C_max för repaglinid med en förändring av blodglukosprofilen på under 8%. Samtidigt intag av 100 mg itrakonazol, en CYP3A4-hämmare också undersökt på friska frivilliga försökspersoner, ökade AUC 1,4-faldigt. Ingen signifikant effekt på glukosnivån påvisades. I en interaktionsstudie på friska frivilliga försökspersoner gav samtidigt intag av 250 mg klaritromycin, en potent mekanismbaserad hämmare av CYP3A4, en mindre ökning av AUC för repaglinid (1,4-faldig) och en 1,7-faldig ökning av C_max. Den genomsnittliga förhöjningen av AUC för insulin i serum ökade 1,5-faldigt och den maximala koncentrationen 1,6-faldigt. Den exakta mekanismen för denna interaktion är inte klarlagd.

I en studie på friska frivilliga försökspersoner gav samtidig administrering av repaglinid (engångsdos 0,25 mg) och ciklosporin (upprepad dosering av 100 mg) 2,5-faldig resp. 1,8-faldig ökning för repaglinid i AUC och C_max. Eftersom interaktionen inte fastställts för doser över 0,25 mg repaglinid ska samtidig behandling med repaglinid och ciklosporin undvikas. Om samtidig användning är nödvändig krävs noggrann klinisk uppföljning och kontroll av blodglukos (se avsnitt 4.4).

I en interaktionsstudie med friska frivilliga försökspersoner gav samtidig administrering av repaglinid (singeldos, 0,5 mg) och deferasirox (30 mg/kg/dag i 4 dagar), som är en måttlig hämmare av CYP2C8 och CYP3A4, en 2,3-faldig (90% CI [2,03-2,63]) ökning av systemisk exponering (AUC) av repaglinid jämfört med kontrollgrupp, en 1,6-faldig (90% CI [1,42-1,84]) ökning av C_max och en liten, signifikant minskning i blodglukosvärdena. Eftersom interaktionen inte fastställts för doser över 0,5 mg repaglinid ska samtidig behandling med deferasirox och repaglinid undvikas. Om samtidig användning är nödvändig krävs noggrann klinisk uppföljning och kontroll av blodglukos (se avsnitt 4.4).

I en interaktionsstudie med friska frivilliga försökspersoner gav samtidig administrering av clopidogrel (300 mg uppladdningsdos), som är en CYP2C8-hämmare, en 5,1-faldig ökning av exponeringen (AUC0- ∞) av repaglinid och fortsatt administrering (75 mg daglig dos) en 3,9-faldig ökning av exponeringen (AUC0- ∞) av repaglinid. En liten, signifikant minskning i blodglukosvärdena observerades.

Beta-receptorblockerare kan dölja symptom på hypoglykemi.

Samtidigt intag av cimetidin, nifedipin, östrogen eller simvastatin med repaglinid, alla CYP3A4- substrat, påverkade inte signifikant farmakokinetiken för repaglinid.

Repaglinid hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken vid steady state hos digoxin, teofyllin eller warfarin vid administrering till friska frivilliga försökspersoner. Dosjustering av dessa läkemedel är därför inte nödvändig vid samtidig behandling med repaglinid.

Följande substanser kan minska den hypoglykemiska effekten av repaglinid:

perorala antikonceptionsmedel, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, tiazider, kortikosteroider, danazol, tyreoideahormoner och sympatomimetika.

När dessa läkemedel sätts in eller sätts ut till en patient som behandlas med repaglinid bör patienten följas noggrant med avseende på förändringar av den glykemiska kontrollen.

När repaglinid används tillsammans med andra läkemedel, som huvudsakligen utsöndras via gallan i likhet med repaglinid, bör hänsyn tas till eventuella interaktioner.

Pediatrisk population

Inga interaktionsstudier har utförts på barn och ungdomar.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga studier av repaglinid på gravida eller ammande kvinnor. Repaglinid ska undvikas under graviditet.

Amning

Det finns inga studier av repaglinid på ammande kvinnor. Repaglinid ska ej användas under amning.

Fertilitet

Resultat från djurstudier av embryofetala effekter och utveckling av avkomman samt utsöndring i modersmjölk anges i avsnitt 5.3.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Repaglinid Sandoz har ingen direkt inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men kan orsaka hypoglykemi.

Patienter ska rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har minskade varningssignaler för hypoglykemi eller saknar dessa och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Lämpligheten i att köra bil bör då övervägas.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna är ändringar i blodsockernivåerna, d v s hypoglykemi. Förekomsten av sådana reaktioner beror på individuella faktorer, såsom kostvanor, dosering, motion och stress.

Biverkningslista i tabellform

Baserat på erfarenhet av repaglinid och andra perorala antidiabetika har följande biverkningar förekommit. Definition av frekvenserna: vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000) och okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*se avsnitt Beskrivning av valda biverkningar nedan

Beskrivning av valda biverkningar

Allergiska reaktioner

Allmänna överkänslighetsreaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion), eller immunologiska reaktioner såsom vaskuliter.

Refraktionsrubbningar

Det är känt att ändringar av blodglukosnivån kan ge övergående synstörningar, särskilt i början av behandlingen. Sådana störningar har endast rapporterats i mycket få fall vid insättande av repaglinid. Inga sådana fall har orsakat avbrott i behandlingen med repaglinid i kliniska prövningar.

Onormal leverfunktion, leverenzymstegring

Leverenzymstegring har rapporterats i enstaka fall vid behandling med repaglinid. I de flesta fall var ökningen lindrig och övergående och mycket få patienter avbröt behandlingen på grund av denna stegring. I mycket sällsynta fall har svår nedsättning av leverfunktionen rapporterats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner i huden såsom erytem, klåda, utslag, och urticaria kan uppträda. På grund av skillnad i kemisk struktur finns ej skäl att misstänka korsreaktion med sulfonylureider.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Repaglinid har under en 6-veckorsperiod administrerats i veckovis stigande doser på 4-20 mg 4 gånger dagligen. Inga säkerhetsproblem kunde noteras. Eftersom hypoglykemi undveks under försöket genom ett ökat kaloriintag, kan en relativ överdos orsaka en förstärkt blodglukossänkande effekt med utveckling av symtom på hypoglykemi (yrsel, svettning, tremor, huvudvärk etc.). Om dessa symtom uppstår ska adekvata åtgärder vidtas för att korrigera det låga blodglukosvärdet (peroralt intag av kolhydrat). Svårare hypoglykemi med krampanfall, medvetslöshet eller koma ska behandlas med glukos intravenöst.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, övriga blodglukossänkande medel, exkl. insuliner, ATC-kod: A10BX02

Verkningsmekanism

Repaglinid är ett kortverkande peroralt insulinfrisättande antidiabetikum. Repaglinid sänker blodglukosnivån genom att stimulera frisättningen av insulin från pankreas. Denna effekt är beroende av fungerande β-celler i pankreasöarna.

Repaglinid stänger ATP-beroende kaliumkanaler i β-cellsmembranet via ett målprotein som skiljer sig ifrån andra perorala insulinfrisättande antidiabetika. Detta depolariserar β-cellen och medför en öppning av kalciumkanalerna. Det därmed ökade kalciuminflödet inducerar insulinsekretion från β-cellen.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter med typ 2-diabetes erhölls det insulinotropa svaret på en måltid inom 30 minuter efter en oral dos repaglinid. Detta gav en blodglukossänkande effekt under hela tiden fram till nästa måltid. Den förhöjda insulinnivån kvarstod inte efter att måltiden avslutats. Plasmakoncentrationen av repaglinid sjönk snabbt och låga koncentrationer observerades 4 timmar efter administrering till patienter med typ 2-diabetes.

Klinisk effekt och säkerhet

En dosberoende sänkning av blodglukos visades hos patienter med typ 2-diabetes som fick 0,5-4 mg repaglinid.

Resultat från kliniska prövningar visar att optimal administrering av repaglinid är i samband med huvudmåltider (preprandial dosering).

Dosen bör normalt tas inom 15 minuter före måltiden, men tidpunkten kan variera från omedelbart före måltiden till upp till 30 minuter före måltiden.

En epidemiologisk studie antydde en ökad risk för akut koronarsyndrom hos patienter behandlade med repaglinid jämfört med patienter behandlade med sulfonylurea (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Repaglinid absorberas snabbt från magtarmkanalen, vilket leder till en snabb ökning av plasmakoncentrationen av den aktiva substansen. Maximal plasmakoncentration uppnås inom en timme efter intag. Därefter minskar plasmakoncentrationen snabbt. Farmakokinetiken för repaglinid karakteriseras av en absolut biotillgänglighet på i genomsnitt 63 % (CV 11 %).

Inga relevanta kliniska skillnader noterades i farmakokinetiken för repaglinid när det gavs 0, 15 eller 30 minuter före måltid eller vid fasta.

Hög interindividuell variation (60%) i plasmakoncentrationen för repaglinid har uppmätts i kliniska prövningar. Den intraindividuella variationen är låg till måttlig (35%). Eftersom repaglinid bör dostitreras i enlighet med det kliniska svaret, påverkas inte effekten av sådan variation.

Distribution

Farmakokinetiken för repaglinid karakteriseras av låg distributionsvolym, 30 liter (överensstämmer med fördelning till intracellulär vätska) och hög bindningsgrad till plasmaproteiner hos människa (mer än 98%).

Eliminering

Repaglinid elimineras snabbt inom 4-6 timmar från blodet. Halveringstiden i plasma är cirka 1 timme.

Repaglinid metaboliseras nästan fullständigt och inga metaboliter med någon kliniskt relevant hypoglykemisk effekt har identifierats.

Repaglinids metaboliter utsöndras till övervägande del via gallan. En mycket liten fraktion (mindre än 8%) utsöndras i urinen, huvudsakligen i form av metaboliter. Mindre än 1% av repaglinid återfinns i feces.

Speciella patientgrupper

Exponeringen av repaglinid ökas hos patienter med leverinsufficiens och hos äldre patienter med typ 2-diabetes. AUC (SD) efter en engångsdos på 2 mg (4 mg för patienter med leverinsufficiens) var 31,4 ng/ml x tim (28,3) för friska frivilliga försökspersoner, 304,9 ng/ml x tim (228,0) för patienter med leverinsufficiens och 117,9 ng/ml x tim (83,8) för äldre med typ 2-diabetes.

Behandling av patienter med allvarlig njurinsufficiens (kreatinin clearance: 20-39 ml/min) i fem dagar med repaglinid (2 mg x 3 per dag) gav en tvåfaldig ökning av exponering (AUC) och halveringstid (t_½) jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

Repaglinid är inte teratogent enligt djustudier. Embryotoxicitet, onormal utveckling av etremiteter hos råttfoster och nyfödda ungar, observerades hos honråttor som exponerats för höga doser i den sista dräktighetsfasen och under laktationsperioden. Repaglinid har spårats i mjölken hos djur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Repaglinid Sandoz 0,5 mg tabletter

Glycerol 85%

Meglumin

Majsstärkelse

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Hydroxipropylcellulosa

Poloxamer typ 188

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Magnesiumstearat

Kaliumpolakrilin USP/NF

Cellulosa, mikrokristallin

Repaglinid Sandoz 1 mg tabletter

Glycerol 85%

Meglumin

Majsstärkelse

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Hydroxipropylcellulosa

Poloxamer typ 188

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Magnesiumstearat

Kaliumpolakrilin USP/NF

Cellulosa, mikrokristallin

Järnoxid, gul (E 172)

Repaglinid Sandoz 2 mg tabletter

Glycerol 85%

Meglumin

Majsstärkelse

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Hydroxipropylcellulosa

Poloxamer typ 188

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Magnesiumstearat

Kaliumpolakrilin USP/NF

Cellulosa, mikrokristallin

Järnoxid, röd (E 172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

För HDPE tablettburk: Använd senast 6 månader efter öppnandet av burken.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Generellt är blisterförpackning med aluminium/aluminium och burk av HDPE med en PP-skruvkork innehållande kiselgel som torkmedel tillgängligt.

Blisterförpackning (aluminium/aluminium) innehållande 30, 60, 90, 120 respektive 270 tabletter.

Tablettburk (HDPE) innehållande 30, 60, 90 respektive 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 27993

1 mg: 27994

2 mg: 27995

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2010-05-07

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-15