PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Riastap 1 g, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Riastap tillhandahålls som pulver till injektions- eller infusionsvätska och innehåller 1 g humant fibrinogen per injektionsflaska.

Produkten innehåller ca 20 mg/ml humant fibrinogen efter beredning med 50 ml vatten för injektionsvätskor.

Mängden koagulerbart fibrinogen bestäms i enlighet med europafarmakopéns monografi för humant fibrinogen.

Hjälpämnen med känd effekt:

Natrium, upp till 164 mg (7,1 mmol) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektions-/ infusionsvätska, lösning.

Vitt pulver

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av blödning hos patienter med medfödd hypo- eller afibrinogenemi med blödningstendens.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska inledas under övervakning av en läkare med erfarenhet av behandling av koagulationssjukdomar.

Dosering

Dosering och behandlingsduration beror på sjukdomens allvarlighetsgrad, på blödningens läge och storlek samt på patientens tillstånd.

För att kunna beräkna den individuella dosen bör man fastställa den funktionella fibrinogennivån, medan mängden och administreringsfrekvensen bör bestämmas utifrån den individuella patienten genom regelbundna mätningar av fibrinogennivåerna i plasma och kontinuerlig övervakning av patientens kliniska status, samt utifrån andra ersättningsbehandlingar som använts.

Den normala fibrinogennivån i plasma är 1,5 – 4,5 g/l. Den kritiska fibrinogennivån i plasma, under vilken blödningar kan uppstå är 0,5 – 1,0 g/l. Vid behov av ett större kirurgiskt ingrepp är det av yttersta vikt att göra en exakt övervakning av ersättningsbehandlingen genom koagulationsanalyser.

Initial dos

Om patientens fibrinogennivå är okänd rekommenderas en intravenös dos om 70 mg per kg kroppsvikt.

Påföljande dos

Målnivån (1 g/l) för mindre händelser (t.ex. näsblod, intramuskulär blödning eller riklig menstruation) ska upprätthållas i åtminstone tre dagar. Målnivån (1,5 g/l) för större händelser (t.ex. huvudskador eller blödningar i hjärnan) ska upprätthållas i sju dagar.

Dos fibrinogen (mg/kg kroppsvikt) =	[målnivå (g/l) – uppmätt nivå (g/l)]
	0,017 (g/l per mg/kg kroppsvikt)

Dos för nyfödda, spädbarn och barn

Begränsade data från kliniska studier för dosering avRiastap hos barn finns. Baserat på dessa studier, såväl som på långvarig klinisk erfarenhet med fibrinogenprodukter, är dosrekommendationerna för behandling av barn desamma som för vuxna.

Administreringssätt

Intravenös infusion eller injektion.

Riastap ska beredas i enlighet med instruktionerna i avsnitt 6.6. Den färdigberedda lösningen ska värmas till rums- eller kroppstemperatur innan administrering och sedan ges genom långsam injektion eller infusion med en hastighet som patienten upplever som behaglig. Injektions- eller infusionshastigheten bör inte överskrida cirka 5 ml per minut.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Trombosrisk föreligger hos patienter med medfödd brist när de behandlas med humant fibrinogenkoncentrat, speciellt vid hög dos eller upprepad dosering. Patienter som får humant fibrinogenkoncentrat bör övervakas noggrant med avseende på tecken och symtom på trombos.

För patienter med kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt i anamnesen, patienter med leversjukdom, peri- och postoperativa patienter, nyfödda och patienter med risk för tromboemboli eller disseminerad intravaskulär koagulation ska nyttan av behandling med humant fibrinogenkoncentrat vägas mot risken för tromboemboliska komplikationer. Försiktighet och noggrann övervakning ska också observeras.

Om allergiska eller anafylaktiska reaktioner uppkommer ska injektionen/infusionen genast stoppas. Vid anafylaktisk chock ska standardbehandling vid chock användas.

Vid ersättningsbehandling med koagulationsfaktorer för andra medfödda brister har antikroppsreaktioner observerats, det finns dock för närvarande inga data för fibrinogen.

Riastap innehåller upp till 164 mg (7,1 mmol) natrium per injektionsflaska. Detta motsvarar 11,5 mg (0,5 mmol) natrium per kg kroppsvikt om den rekommenderade initialdosen på 70 mg/kg kroppsvikt används. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

Åtgärderna bedöms vara effektiva för höljeförsedda virus såsom HIV, HCV och HBV och det icke höljeförsedda viruset HAV.

Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke höljeförsedda virus såsom parvovirus B19.

Parvovirus B19 infektioner kan vara allvarliga för gravida kvinnor (fetal infektion) och för personer med immunbrist eller förhöjd produktion av röda blodkroppar (t ex vid hemolytisk anemi).

Lämplig vaccinering (hepatit A och B) bör generellt övervägas för patienter som regelbundet/upprepat får humana plasmaderiverade produkter.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Riastap ges till en patient ska produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det finns inga kända interaktioner mellan humant plasmafibrinogenkoncentrat och andra läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Reproduktionsstudier i djur har inte utförts för Riastap (se avsnitt 5.3). Eftersom den aktiva substansen är av humant ursprung bryts den ned på samma sätt som patientens egna protein. Dessa fysiologiska humana blodkomponenter förväntas inte påverka reproduktion eller foster.

Säkerheten vid användning av Riastap under graviditet har inte undersökts i kontrollerade kliniska studier.

Klinisk erfarenhet av behandling med fibrinogenkoncentrat vid förlossningskomplikationer tyder inte på någon skadlig påverkan på graviditetsförloppet eller fostrets eller det nyfödda barnets hälsa.

Amning:

Det är inte känt om Riastap utsöndras i modersmjölk. Användning av Riastap till ammande kvinnor har inte undersökts i kliniska studier.

Risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Riastap efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet:

Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Riastap har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar baseras på erfarenhet efter marknadsföring såväl som på vetenskaplig litteratur. Följande frekvenskategorier har använts:

Mycket vanliga: ≥ 1/10

Vanliga: ≥ 1/100 och < 1/10

Mindre vanliga: ≥ 1/1000 och < 1/100

Sällsynta: ≥ 1/10 000 och < 1/1000

Mycket sällsynta: < 1/10 000 (inklusive rapporterade enstaka händelser)

Organklass	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immun­systemet				allergiska /anafylaktiska reaktioner (såsom generaliserad urticaria, klåda, blodtrycks­fall, dyspné)
Blodkärl					Trombo­emboliska händelser inklusive hjärtinfarkt och lungemboli (se även avsnitt 4.4)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administ­rerings­stället				Förhöjd kroppstem- peratur

Beträffande virussäkerhet, se avsnitt 4.4.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

För att undvika överdosering är regelbunden övervakning av fibrinogennivån i plasma indicerad (se avsnitt 4.2).

Vid överdosering är risken för att utveckla tromboemboliska komplikationer förhöjd.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, humant fibrinogen, ATC-kod B02BB01

Humant fibrinogen (koagulationsfaktor I) konverteras, i närvaro av trombin, aktiverad koagulationsfaktor XIII (F XIIIa) och kalciumjoner till ett stabilt och elastiskt, tredimensionellt fibrinkoagel.

Administrering av humant fibrinogenkoncentrat ger en ökad fibrinogennivå i plasma och kan tillfälligt korrigera koagulationsdefekten hos patienter med fibrinogenbrist.

Den pivotala fas II-studien utvärderade farmakokinetiken efter enkeldos (se 5.2 Farmakokinetiska egenskaper) och gav även effektdata från maximal fasthet hos koaglet (MCF) som surrogatendpoint, och säkerhetsdata.

För varje försöksperson bestämdes MCF före (baseline) och en timme efter en enkeldos Riastap på 70 mg/kg kroppsvikt. Riastap visade sig vara effektivt i att öka koaglets fasthet hos patienter med medfödd fibrinogendefekt (afibrinogenemi) uppmätt med tromboelastometri. Hemostatisk verkan under akuta blödningsperioder, och dess samband med MCF, kontrolleras i en studie efter marknadsföring.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Humant fibrinogen är en normal human plasmakomponent och verkar på samma sätt som endogent fibrinogen. I plasma är den biologiska halveringstiden för fibrinogen 3 till 4 dagar. Vad gäller nedbrytning beter sig Riastap som endogent fibrinogen.

Produkten ges intravenöst och ger omedelbart en plasmakoncentration som motsvarar den givna dosen.

En farmakokinetisk studie utvärderade farmakokinetiken efter en enkeldos före och efter administrering av humant fibrinogenkoncentrat till försökspersoner med afibrinogenemi. I denna prospektiva, okontrollerade, multicenter- open labelstudie deltog 5 kvinnor och 10 män i åldern 8 till 61 år (2 barn, 3 ungdomar, 10 vuxna). Mediandosen var 77,0 mg/kg kroppsvikt (spann 76,6 till 77,4 mg/kg).

Blodprov togs på 15 försökspersoner (14 mätbara) för att bestämma fibrinogenaktiviteten vid baseline och upp till 14 dagar efter avslutad infusion. Dessutom bestämdes den stegvisa återhämtningen in vivo (IVR), definierad som den maximala ökningen av fibrinogennivå i plasma per givet mg/kg kroppsvikt, från nivåer som mättes upp till 4 timmar efter infusion. Medianvärdet för IVR var 1,7 (spann 1,30 till 2,73) mg/dl per mg/kg kroppsvikt. Följande tabell visar de farmakokinetiska resultaten.

Farmakokinetiska resultat för fibrinogenaktivitet

Parameter (n=14)	Medelvärde ± standardavvikelse	Medianvärde (spann)
t1/2 [h]	78,7 ± 18,13	77,1 (55,73 – 117,26)
Cmax [g/l]	1,4 ± 0,27	1,3 (1,00 – 2,10)
AUC för en dos på 70 mg/kg [h*mg/ml]	124,3 ± 24,16	126,8 (81,73 – 156,40)
Extrapolerad del av AUC [%]	8,4 ± 1,72	7,8 (6,13 – 12,14)
Cl [ml/h/kg]	0,59 ± 0,13	0,55 (0,45 – 0,86)
MRT [h]	92,8 ± 20,11	85,9 (66,14 – 126,44)
Vss [ml/kg]	52,7 ± 7,48	52,7 (36,22 – 67,67)
IVR [mg/dl per mg/kg kroppsvikt]	1,8 ± 0,35	1,7 (1,30 – 2,73)

t_1/2 = terminal halveringstid

h = timme

C_max = maximal koncentration inom 4 timmar

AUC = arean under kurvan

Cl= clearance

MRT = retentionstiden i medeltal

V_ss= distributionsvolymen vid steady state

IVR = återhämtningen in vivo

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data påvisar inga speciella risker för människor baserat på konventionella studier av enkeldostoxicitet och säkerhetsfarmakologi.

Prekliniska studier med upprepad dosering (kronisk toxicitet, carcinogenicitet och mutagenicitet) kan inte genomföras på rimligt sätt i konventionella djurmodeller på grund av den antikroppsbildning som sker när heterologa humana protein administreras.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Humant albumin

L-argininhydroklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Natriumklorid

Natriumcitrat

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, spädningsvätskor eller lösningsmedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6. Ett standardsetför infusion bör användas för intravenös administrering av den färdigberedda, rumstempererade lösningen.

6.3 Hållbarhet

5 år

Fysikalisk-kemisk stabilitet för den färdigberedda lösningen har visats för upp till 8 timmar vid rumstemperatur (max 25°C). Ur mikrobiologisk synpunkt ska den färdigberedda produkten användas omedelbart efter beredning. Om produkten inte ges omedelbart ska den förvaras maximalt 8 timmar i rumstemperatur (max 25°C). Den färdigberedda lösningen ska inte förvaras i kylskåp.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C. Får ej frysas. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska i ofärgat glas, Ph.Eur typ II, förseglad med en latexfri propp (brombutylgummi), ett aluminiumlock och en plastkapsyl.

1 g förpackning

1 injektionsflaska innehåller 1 g humant fibrinogen.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna instruktioner

• Beredning och uppdragning från injektionsflaskan måste utföras under aseptiska förhållanden.

• Den färdigberedda lösningen ska granskas visuellt med avseende på synliga partiklar och missfärgning före administrering.

• Lösningen ska vara nästan färglös till gulaktig, klar eller lätt opalescent med neutralt pH. Använd inte lösningar som är grumliga eller innehåller fällningar.

Beredning

• Utan att öppna injektionsflaskorna, värm både pulver och spädningsvätska till rums- eller kroppstemperatur (ej över 37^oC).

• Riastap ska beredas med vatten för injektionsvätskor (50 ml, ej inkluderad i förpackningen).

• Ta bort kapsylen från Riastap-flaskan för att frigöra den centrala delen av injektionsproppen.

• Rengör ytan på gummiproppen med en antiseptisk lösning och låt torka.

• För över spädningsvätskan till injektionsflaskan med hjälp av ett lämpligt överföringsset. Se till att pulvret blir genomfuktat.

• Snurra försiktigt flaskan till dess att pulvret löst upp sig och lösningen är färdig för administrering. Undvik kraftiga skakningar eftersom det kan orsaka skumbildning. Pulvret bör vara fullständigt upplöst inom 15 minuter (vanligen inom 5 till 10 minuter).

• Färdigberedd lösning bör administreras omedelbart genom en separat injektions-/infusionsslang.

• Se till att inget blod kommer in i de fyllda injektionssprutorna.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt lokala riktlinjer.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Str. 76

35041 Marburg

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

44198

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-10-22/2014-12-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-08-12