iMeds.se

Rimcure

Document: Rimcure film-coated tablet SmPC change

Produktresumé

1Läkemedlets namn

Rimcure 150 mg/75 mg/400 mgfilmdragerad tablett

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg rifampicin, 75 mg isoniazid och 400 mg pyrazinamid.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3Läkemedelsform

Filmdragerad tablett.

1 filmdragerad tablett är rosa, oval och bikonvex utan märkning.

Tablettstorlek:

- Längd (18,0 ± 0,9 mm) 17,1‑18,9 mm

- Bredd (8,0 ± 0,4 mm) 7,6‑8,4 mm

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

För initial behandling av tuberkulos enligt WHOs riktlinjer.


Andra officiella rekommendationer vid användning av antituberkulosmedel ska också tas i beaktande.

.4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Rimcure ska ges under övervakning av läkare med specialistkompetens inom tuberkulosbehandling.


Den rekommenderade dosen och dosregim för Rimcure är baserad på WHOs rekommendationer:


Dessa doser och dosregimer kan avvika från andra officiella rekommendationer för behandling av tuberkulos.


Rimcure är ett kombinationsläkemedel som rekommenderas i den initiala intensivfasen vid behandling av tuberkulos. Under denna fas, som varar i 2 månader, ska Rimcure ges kontinuerligt varje dag. När så är indicerat kan andra läkemedel mot tuberkulos som t.ex. streptomycin eller etambutol läggas till under den intiala behandlingsfasen.


Rimcure är en fast kombination av läkemedel och ska ges enbart när den fasta kombinationen av rifampicin 150 mg, isoniazid 75 mg, pyrazinamid 400 mg kan medges för patienten, i enlighet med officiella rekommendationer och praxis.


Tabell 1: Antituberkulosläkemedel rekommenderade av WHO

Läkemedel

Förkortning

Rekommenderad dos (dosintervall), mg/kg dagligen

Isoniazid

H

5 (4‑6)

Rifampicin

R

10 (8­12)

Pyrazinamid

Z

25 (20‑30)

Streptomycin

S

15 (12‑18)

Etambutol

E

15 (15‑20)

Administreringssätt

Rimcure tabletter administreras genom munnen. Tabletterna ska ges som engångsdos (antalet tabletter beror på patientens vikt, se tabell 2) på fastande mage, minst 1 timme före måltid.


Tabell 2: Antal tabletter med fast kombination av antituberkulosläkemedel rekommenderat av WHO

Behandlings-tid

Patientens kroppsvikt (kg)




30-39

40-54

55-70

>70


Initial fas – dagligen












antingen

Rimstar

HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg)

2 månader

2

3

4

5








eller (1)

Rimcure

HRZ (75 mg+150 mg+400 mg) 1

2 månader

2

3

4

5








eller (2)

Rimstar + S

HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg)

2 månader

2

3

4

5


+ S (vial 1 g) 2

0,5

0,75

1

1

och (därefter)






Rimstar

HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg) 2

1 månad

2

3

4

5










Underhållsfas – dagligen












antingen

Rimactazid

HR (75 mg+150 mg)

4 månader

2

3

4

5








eller

Separata läkemedel

HE (150 mg+400 mg)

6 månader

1,5

2

3

3








eller (2)

Rimactazid + E

HR (75 mg+150 mg)

5 månder

2

3

4

5


+ E (400 mg) 2

1,5

2

3

3








1 Hos patienter med icke-kavernös, utstryksnegativ pulmonär tuberkulos och känt HIV-negativa, patienter med känd infektion med läkemedelskänsliga bakterier och små barn med primär tuberkulos.

2 Hos patienter med tidigare behandlad sputum utstrykspositiv pulmonär tuberkulos: återfall, behandling efter avbrott, misslyckad behandling, enligt kategori II av WHO rekommendationen.


I fall med kronisk och multiresistent tuberkulos (fortfarande sputum-positiv efter kontrollerad upprepad behandling), föreslås särskilt designade standardiserade eller individualiserade behandlingsregimer för denna kategori av patienter (kategori IV av WHOs rekommendationer).


Behandling av patienter med kroppsvikt <30 kg:

Rimcure rekommenderas inte för behandling av patienter med en kroppsvikt under 30 kg

(se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Rimcure rekommenderas inte för behandling av barn med en kroppsvikt under 30 kg. Rimcure rekommenderas inte till barn under 6 år på grund av aspirationsrisk (se avsnitt 4.4).


Äldre patienter

Ingen speciell dosregim är nödvändig, men samtidig lever och/eller njurinsufficiens ska tas i beaktande. Tillägg av pyridoxin (vitamin B6) kan vara lämpligt.


Leverinsufficiens

Rimcure ska användas med försiktighet och under strikt medicinsk övervakning vid nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4). Rimcure är kontraindicerat hos patienter med tidigare läkemedelsinducerad hepatit och hos patienter med akut leversjukdom (se avsnitt 4.3).


Njurinsufficiens

Rimcure ska användas med försiktighet på patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 25‑60 ml/min, se avsnitt 4.4). Rimcure är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <25 ml/min, se avsnitt 4.3).


Avbrott i behandlingen

Om den initiala intensiva behandlingsfasen avbryts oavsett anledning, inkluderande bristande följsamhet, är ett fast kombinationsläkemedel såsom Rimcure kontraindicerat vid återupptagandet av behandlingen. Rifampicin, isoniazid och pyrazinamid ges var för sig när behandlingen återupptas, eftersom rifampicin då ska ges i lägre dos. Hänsyn skall tas till officiella rekommendationer när behandling med läkemedel mot tuberkulos återupptas.

.4.3Kontraindikationer

Känd eller misstänkt överkänslighet mot rifamyciner, isoniazid, pyrazinamid och/eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Tidigare läkemedelsinducerad hepatit och akut leversjukdom oavsett ursprung.


Porfyri.


Akut giktartrit.


Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <25 ml/min) (se avsnitt 4.4).


Samtidig behandling med vorikonazol eller proteashämmare, förutom ritonavir vid maxdos eller 600 mg 2 gånger dagligen (se avnsitt 4.5).

.4.4Varningar och försiktighet

Varningar


Vid känd acetyleringsfenotyp bör patienter med extremt snabb respektive extremt långsam acetyleringsförmåga erhålla de tre komponenterna separat, för att möjliggöra dosanpassning av isoniazid.


Om allvarliga akuta överkänslighetsreaktioner inträffar, som t. ex. trombocytopeni, purpura, hemolytisk anemi, dyspné och astmaliknande anfall, chock eller njursvikt (biverkningar som rifampicin kan framkalla i undantagsfall) ska Rimcure omedelbart sättas ut. Patienter som fått sådana reaktioner ska aldrig behandlas med rifampicin igen.


Om andra tecken på överkänslighet uppträder, som t.ex. feber eller hudreaktioner, ska Rimcure sättas ut. För säkerhets skull ska behandling med rifampicin inte fortsätta eller återupptas.


Rimcure rekommenderas inte till barn under 6 år på grund av aspirationsrisken.


Rimcure är inte en lämplig behandlingform för patienter med en kroppsvikt under 30 kg.


Försiktighet

Försiktighetsmåtten för behandling med Rimcure är desamma som för behandling med rifampicin, isoniazid och pyrazniamid, när dessa ges separat.


Patienten ska informeras om att inte avbryta behandlingen.


Nedsatt leverfunktion, undernäring, alkoholism


Rifampicin, isoniazid och pyrazinamid metaboliseras i levern. Förhöjda transaminasnivåer, över den övre normala nivån, uppträder ofta. Leverpåverkan som kan uppträda under de första få veckorna av behandling återgår vanligen till normala nivåer spontant, utan avbrott i behandling, vanligen under den tredje behandlingsmånaden.


Klinisk gulsot eller hepatit är sällsynta med rifampicin, fastän små förhöjningar av leverenzymer är vanliga. Ett kolestatiskt mönster med förhöjda alkaliska fosfataser gör gällande att rifampicin är utlösande orsak hos patienter som tar både isoniazid och rifampicin, medan en höjning av transaminaser kan orsakas av isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, eller av kombinationen av dessa tre agens.


Patienter med nedsatt leverfunktion ska behandlas med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning.


Leverfunktionen hos dessa patienter ska följas noga, särskilt ALAT i serum (glutaminsyra-pyrodruvsyra-transaminas) och ASAT i serum (glutaminsyra-oxalättiksyra-transaminas), dels före behandlingen, dels upprepat varje eller varannan vecka under behandlingen. Om tecken på hepatocellulär skada ses ska Rimcure sättas ut.


Måttlig förhöjning av bilirubin- och/eller transaminasvärdet är i sig inte en indikation för att avbryta behandlingen. Ett sådant beslut ska tas först efter förnyat prov med beaktande av tendens i värdena och patientens kliniska tillstånd.


Ett avbrytande av isoniazidbehandling rekommenderas vid klinisk gulsot eller transaminaser 3 gånger över den övre normala nivån. Rimcure ska ersättas med de separata substanserna rifampicin, isoniazid och pyrazinamid för att underlätta behandlingen under sådana omständigheter.


Utsättande av rifampicin och pyrazinamid rekommenderas om leverfunktionen inte återgår till det normala eller om transaminaserna överstiger 5 gånger den övre normala nivån. Den fasta kombinationen, Rimcure, ska ersättas med separata läkemedel för att under dessa omständigheter fullfölja behandlingen.


Behandlingen med isoniazid ska följas noggrant hos patienter med kronisk leversjukdom. Allvarlig och ibland fatal hepatit, orsakad av isoniazid, kan inträffa och kan uppträda även efter flera månaders behandling. Leverpåverkan i samband med isoniazidbehandling (troligen orsakad av metaboliten diacetylhydrazin) är sällsynt hos patienter upp till 20 års ålder men mera vanligt med ökande ålder och drabbar upp till 3% av patienter över 50 års ålder. Förekomsten av svår leverpåverkan kan minimeras genom noggrann uppföljning av leverfunktionen. Patienterna ska övervakas med avseende på förekomst av prodromala symtom på hepatit, som t.ex. trötthet, svaghet, diffust obehag, anorexi, illamående eller kräkning. Om dessa symtom uppträder eller om tecken på hepatit påvisas, ska behandlingen genast avbrytas. Fortsatt behandling med Rimcure kan ge allvarligare leverskada.


Hos patienter med kronisk leversjukdom, liksom vid kronisk alkoholism samt hos undernärda patienter, måste nyttan av behandlingen med Rimcure vägas mot de tänkbara riskerna.


Om behandling anses nödvändig måste dosen av rifampicin, isoniazid och pyrazinamid justeras. Rimcure ska inte ges i dessa fall då denna dosjustering endast är möjlig genom att ge rifampicin, isoniazid och pyrazinamid var för sig.


Till undernärda eller äldre patienter kan tillägg av pyridoxin (vitamin B6) vara av värde då isoniazid i höga doser kan leda till pyridoxin (vitamin B6) brist.


Nedsatt njurfunktion

Vid svår njurinsufficiens kan utsöndringen av isoniazid och pyrazinamid fördröjas och leda till högre systemisk exponering, vilket kan resultera i ökat antal biverkningar. Rimcure ska användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 25‑60 ml/min).


Gikt

Pyrazinamid ska användas med försiktighet hos patienter som tidigare haft gikt. Urinsyra i serum ska kontrolleras regelbundet. Behandling med Rimcure ska sättas ut vid giktartrit.


Blod

Blodstatus ska kontrolleras regelbundet vid långvarig behandling och hos patienter med leversjukdom. Om trombocytopeni eller purpura uppkommer ska rifampicin sättas ut för gott. Risken, att pyrazinamid ger en oönskad effekt på blodkoagulationstiden eller på kärl-funktionen hos patienter med hemoptys, bör beaktas.


Diabetes mellitus

Diabetiker som intar isoniazid kan få svårare att kontrollera sin diabetes.


Epilepsi

På grund av den neurotoxiska effekten av isoniazid, måste patienter som lider av krampsjukdomar hållas under särskild observation under behandlingen med Rimcure.


Neuropati

Försiktighet ska iakttas vid perifer neurit. Regelbundna neurologiska undersökningar är nödvändiga, särskilt hos patienter med alkoholproblem. Användning av pyridoxin (vitamin B6) kan förhindra eller reducera neuropati orsakad av behandling med isoniazid, särskilt hos äldre och undernärda patienter. Pyridoxin ska ges i enlighet med officiella rekommendationer.


Antikonception

För att utesluta en eventuell graviditet under behandling med rifampicin måste ett extra icke-hormonellt preventivmedel användas (se avsnitt 4.5).


Alkohol

Patienter ska avhålla sig från alkohol under behandlingen med Rimcure.


Kontroller

Blodkroppsräkning, leverfunktionstest (ALAT, ASAT), njurfunktionstest och mätning av urinsyra i serum ska göras före behandlingen och regelbundet under behandlingen.


Samtidig behandling

Rifampicin är en potent inducerare av cytokrom P450-systemet och kan öka metabolismen av samtidigt administrerade läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasma-koncentrationer och utebliven effekt. Läkemedel som elimineras genom metabolism i levern ska endast användas samtidigt som Rimcure om plasmakoncentration eller klinisk effekt/biverkningar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt (se avsnitt 4.5).


Följande läkemedel rekommenderas inte i kombination med Rimcure: nevirapin, simvastatin, orala p-piller och ritonavir (låga boosterdoser kan ge märkbar sänkning av plasmanivån) (se avsnitt 4.5).


Rifampicin har enzyminducerande egenskaper som kan förstärka metabolismen av endogena substrat, inklusive adrenerga hormoner, tyroidhormoner och D-vitamin. Enstaka rapporter har förekommit om samband mellan förvärrad porfyri och administrering av rifampicin.

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels effekt på Rimcure

Antacida minskar biotillgängligheten av rifampicin och isoniazid. Rimcure ska intas minst en timme före antacida för att undvika denna interaktion. Kortikosteroider kan sänka plasmanivåerna av isoniazid, genom att öka dess metabola och/eller renala clearance.


Rimcures effekt på andra läkemedel

Rifampicin är den mest potenta induceraren av cytokrom P450-systemet (CYP450), speciellt de två subgrupperna CYP3A och CYP2C, vilka representerar mer än 80% av isoenzymerna av CYP450. Rifampicin kan därför öka metabolismen av en mängd samtidigt administrerade läkemedel som delvis eller helt metaboliseras av dessa två subgrupper till CYP450. Dessutom, inducerar rifampicin också UDP-glukuronyltransferas, ännu ett enzym involverat i metabolismen av ett antal läkemedel, vilket kan resultera i subterapeutiska plasmakoncentrationer av det samtidigt administrerade läkemedlet med minskad eller bristande effekt som följd. Isoniazid hämmar metabolismen av vissa läkemedel, vilket leder till ökade plasmakoncentrationer.


Dessutom påverkas vissa läkemedel i motsatt riktning av rifampicin och isoniazid, t.ex. fenytoin, warfarin och teofyllin. Nettoeffekten kan inte förutsägas och kan variera med tiden.


Läkemedel som elimineras genom metabolism ska endast användas samtidigt som Rimcure om plasmakoncentration eller klinisk effekt/biverkningar kan monitoreras och dosen kan ändras på ett tillfredsställande sätt. Monitoreringen ska utföras regelbundet under behandling med Rimcure och under 2‑3 veckor efter att behandlingen avslutats.


Den enzyminducerande effekten av rifampicin når sitt maximum inom 10 dagar efter påbörjad behandling och minskar gradvis under 2 eller fler veckor efter avslutandet av rifampicinbehandlingen, vilket måste tas i beaktande om dosen för andra läkemedel ökats under behandling med Rimcure.


Med anledning av Rimcures påverkan på andra läkemedels koncentrationer rekommenderas följande:


Interaktioner med rifampicin

Följande läkemedel är kontraindicerade vid samtidig användning av Rimstar; vorikonazol eller proteashämmare, förutom ritonavir när den ges som full dos eller 600 mg 2 gånger dagligen (se avsnitt 4.3).


Följande läkemedel rekommenderas inte vid samtidig behandling som Rimcure: nevirapin, simvastatin, orala p-piller och ritonavir (låga boosterdoser kan ge märkbar sänkning av plasmanivån) (se avsnitt 4.4)


Vid samtidig behandling med Rimcure och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning:


Interaktioner med isoniazid:

Vid samtidig användning av Rimcure och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning: halogenerade inhalationsanestetika, glukokortikoider, ketokonazol, fenytoin, pyrazinamid, stavudin, karbamazepin, bensodiazepiner, etosuximid, teofyllin.


Interaktioner vid pyrazinamid:

Vid samtidig behandling med Rimcure och följande läkemedel ska försiktighet vidtagas genom monitorering av specifika parametrar eller genom klinisk övervakning: probenecid, sulfinpyrazon.


Rifampicin kan minska effekten av orala p-piller och patienter som behandlas med Rimcure bör använda annan icke-hormonell antikonceptionell metod.


Oralt tyfoidvaccin kan inaktiveras vid samtidig behandling med antibiotika.


Föda innehållande stora mängder tyramin eller histamin ska undvikas. Isoniazid kan hämma monoaminoxidas och diaminoxidas. Intag av föda innehållande tyramin (t.ex. ost, rött vin) eller histamin (t.ex. tonfisk) kan leda till huvudvärk, palpitationer, värmevallningar etc.


Rifampicin kan försena galltömning av kontrastmedel vid gallröntgen.


Mikrobiologiska metoder som används för att mäta folsyra och cyanokobalamin (vitamin B12) i plasma kan inte användas under behandling med rifampicin eftersom rifampicin konkurrerar med bilirubin och BSP. För att undvika en falsk positiv reaktion, ska BSP test utföras på morgonen innan rifampicin adminstreras.

.4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Behandling ska övervägas från fall till fall utifrån bedömning av fördelar med en kombinationsprodukt. Följaktligen kan Rimcure ges under graviditet såvida den potentiella nyttan för modern bedöms större än den potentiella risken för fostret.


Rifampicin

I mycket höga doser givna till djur har rifampicin visat sig ha teratogena effekter. Det finns inga välkontrollerade studier av rifampicin använt till gravida kvinnor. Rifampicin har rapporterats passera placentabarriären och återfinnas i navelsträngsblodet, men rifampicins effekt på människofoster, när det används ensamt eller i kombination med andra läkemedel mot tuberkulos, är inte känd. Rifampicin ska därför endast ges till gravida eller fertila kvinnor om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret. Administrering av rifampicin under de sista veckorna av graviditeten kan orsaka postnatal blödning hos moder och nyfödd.


Isoniazid

Baserat på begränsade data har medfödda missbildningar inte visat sig vara fler än vad som kan förväntas i en normal population. Isoniazid passerar över placenta. Isoniazid kan ge neurotoxiska effekter på barnet. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).


Pyrazinamid

Reproduktionstoxikologiska djurstudier har inte utförts med pyrazinamid. Det är heller inte känt om pyrazinamid kan orsaka fosterskador då det ges till gravida kvinnor.



Amning

Rifampicin, isoniazid och pyrazinamid passerar över i modersmjölk, men inga negativa effekter har kunnat konstateras hos barn som ammats. Amning rekommenderas dock inte på grund av den teoretiska risken för neurotoxiska effekter av isoniazid.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Rimcure har liten eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

.4.8Biverkningar

Frekvensdefinitioner

Vanliga:

Mindre vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

≥1/100 och <1/10

1/1 000 och <1/100

1/10 000 och <1/1 000

<1/10 000

Ingen känd frekvens:frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data


Biverkningar av rifampicin som kan uppkomma under kontinuerlig daglig eller intermittent behandling


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta:

Övergående leukopeni, eosinofili, agranulocytos. Trombocytopeni och trombocytopenisk purpura ses oftare under intermittent behandling än vid kontinuerlig daglig behandling där de uppträder endast i mycket sällsynta fall. När behandling med rifampicin fortsatt efter uppträdande av purpura, har fall av cerebral blödning och dödsfall rapporterats. (Se avsnitt 4.4). Hemolys, hemolytisk anemi. Även disseminerad intravaskulär koagulation har rapporterats.

Endokrina systemet:

Sällsynta:

Menstruationsstörningar (i extremfall amenorré), inducerad kris hos Addisonpatienter (se avsnitt 4.5)

Psykiska störningar:

Sällsynta:

Mental förvirring, psykos

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga:

Trötthet, dåsighet, huvudvärk, berusningskänsla, yrsel

Sällsynta:

Ataxi, muskelsvaghet, myopati

Ögon:

Vanliga:

Ögonrodnad, permanent missfärgning av mjuka kontaktlinser

Sällsynta:

Synrubbning, allvarliga symtom, som t.ex. exsudativ konjunktivit

Magtarmkanalen:

Vanliga:

Anorexi, illamående, buksmärtor, uppblåsthet

Sällsynta:

Kräkning eller diarré, enstaka fallav eroderande gastrit och pseudomembranös kolit, pankreatit

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga:

Värmevallningar, klåda med eller utan hudutslag, urtikaria

Sällsynta:

Allvarliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och generella överkänslighetsreaktioner, t.ex. exfoliativ dermatit, Lyells syndrom och pemfigoida reaktioner

Lever och gallvägar:

Vanliga:

Förhöjda leverenzymvärden utan symtom (se avsnitt 4.4).

Sällsynta:

Hepatit eller gulsot, induktion av porfyri

(se avsnitt 4.3).

Njurar och urinvägar:

Sällsynta:

Förhöjda värden av BUN (blodurinämne) och urinsyra i serum har rapporterats. Akut njursvikt orsakat av hemoglobinuri, hematuri, interstitiell nefrit, glomerulonefrit och tubulär nekros har rapporterats

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället:

Vanliga:

Rödaktig missfärgning av kroppsvätskor och sekret som t.ex. urin, sputum, tårvätska, faeces, saliv och svett.

Sällsynta:

Kollaps, chock, ödem

Biverkningar av rifampicin som huvudsakligen kan uppkomma under intermittent behandling eller vid återupptagen behandling efter tillfälligt avbrott


Hos patienter som inte tar rifampicin dagligen eller som återupptar behandlingen efter ett tillfälligt avbrott kan ett influensaliknande syndrom uppträda. Detta är sannolikt av immunopatologiskt ursprung. Det karakteriseras av feber, frossbrytningar och möjligen huvudvärk, yrsel och skelett- och muskelvärk. I sällsynta fall kan detta influensasyndrom följas av trombocytopeni, purpura, dyspné, astmaliknande anfall, hemolytisk anemi, chock och akut njursvikt. Dessa allvarliga komplikationer kan även sätta in plötsligt, utan föregående influensasyndrom, huvudsakligen då behandlingen återupptas efter ett tillfälligt avbrott eller när rifampicin endast ges en gång i veckan i höga doser (25 mg/kg)

(se avsnitt 4.4). När rifampicin is administreras i lägre doser (600 mg) 2‑3 gånger per vecka påträffas syndromet mindre ofta. Dess incidens blir då jämförbar med den som observeras vid daglig medicinering (se avsnitt 4.4).


Biverkningar av isoniazid


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta:

Eosinofili, trombocytopeni, anemi (hemolytisk, sideroblastisk)

Mycket Sällsynta:

Agranulocytos

Endokrina systemet:

Sällsynta:

Isoniazid kan interagera med levermetabolismen hos ett flertal hormoner, resulterande i menstruationsstörningar, gynekomasti, Cushings syndrom, pubertas praecox, svårkontrollerad diabetes, hyperglykemi (se avsnitt 4.4), metabolisk acidos

Psykiska störningar:

Sällsynta:

Psykoser, hyperaktivitet, eufori, sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga:

Perifer neuropati (dosberoende och vanligare hos undernärda patienter, alkoholister, långsamma acetylerare och diabetiker), vanligtvis föregås detta tillstånd av parestesier i fötter och händer (se avsnitt 4.4).

Blodkärl:

Sällsynta:


Ingen känd frekvens:

Skador på synnerven (se avsnitt 4.4), kramper yrsel, berusningskänsla, huvudvärk, toxisk encefalopati. Höga doser kan öka krampfrekvensen hos epileptiker (se avsnitt 4.4).



Vaskulit

Magtarmkanalen:

Vanliga:

Illamående, kräkning, dyspepsi

Ingen känd frekvens:

Pankreatit

Lever och gallvägar:

Vanliga:

Leverpåverkan (vanligen liten och övergående förhöjning av serumtransaminaser). De vanligaste prodromala symtomen är anorexi, illamående, kräkning, trötthet, olustkänsla och svaghet (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga:

Hepatit

Sällsynta


Mycket sällsynta:

Allvarlig hepatit


Fulminant hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta:

Toxisk epidermal nekrolys, DRESS syndrom (”Drug Reaction of Eosinophilia Systemic Symptoms”

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga:

Allergiska och andra reaktioner som läkemedelsexantem och feber

Sällsynta:

Allergiska och andra reaktioner som muntorrhet, halsbränna, miktionssvårigheter, reumatiskt syndrom, lupus erythematosus-liknande symtom, pellagra, vaskulit, lymfadenopati, akne

Biverkningar av pyrazinamid


Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta:

Trombocytopeni, sideroblastisk anemi, negativa effekter på blodkoagulationen, splenomegali

Magtarmkanalen:

Vanliga:

Illamående, kräkning, anorexi, buksmärta

Lever och gallvägar:

Vanliga:

Måttlig och övergående stegring av serumtransaminaser under den tidiga behandlingsfasen (se avsnitt 4.4). Porfyri (se avsnitt 4.3).

Sällsynta:

Allvarlig hepatit som sannolikt är dosrelaterad; hepatomegali, gulsot

Njurar och urinvägar:

Vanliga:

Hyperurikemi (ofta symtomfri), gikt som kräver behandling (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Sällsynta:

Interstitiell nefrit, dysuri

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga:

Allergiska och andra reaktioner som mild artralgi och myalgi

Sällsynta:

Allergiska och andra reaktioner som hudutslag, ljuskänslighet, urtikaria, pruritus, feber, akne

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

.4.9Överdosering

Rifampicin

Tecken och symtom:

Illamående, kräkningar, buksmärtor, klåda, huvudvärk och tilltagande letargi visar sig troligen inom kort tid efter ett alltför högt intag. Vid svår leversjukdom kan patienten bli medvetslös. Övergående förhöjning av leverenzymvärden och/eller bilirubin kan uppträda. Hud, urin, svett, saliv, tårar och feces får en brunröd eller orange färg, vars intensitet som står i proportion till den mängd som intagits. Facialt eller periorbitalt ödem har också rapporterats hos pediatriska patienter. Hypotoni, sinustakykardi, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd rapporterades i några fall med dödlig utgång.


Den lägsta akut letala eller toxiska dosen har inte fastställt med säkerhet. Icke-fatala akuta överdoser hos vuxna har dock rapporterats vid doser mellan 9 g och 12 g rifampicin. Fatala akuta överdoser hos vuxna har rapporterats vid doser mellan 14 g och 60 g. Alkohol eller alkoholmissbruk i anamnesen förekom i några rapporter om fatal och icke-fatal utgång. Icke-fatala överdoser har rapporterats hos barn i åldern 1 till 4 år vid 100 mg/kg i en eller två doser.


Behandling:

Intensiva stödåtgärder ska sättas in och de enskilda symtomen behandlas efter hand som de uppträder. Eftersom illamående och kräkningar sannolikt föreligger är magsköljning att föredra framför induktion av emes. När maginnehållet tömts ut kan instillation i magsäcken av aktivt kol uppslammat i vatten bidra till absorptionen av eventuella läkemedelsrester från magtarmkanalen. Antiemetiska läkemedel kan behövas för kontroll av kraftigt illamående och kräkningar. Forcerad diures (med mätning av vätskeintag och miktion) bidrar till utsöndringen av läkemedlet. Hemodialys kan vara av värde för vissa patienter.


Isoniazid

Toxicitet: Toxiciteten potentieras av alkohol. Letal dos 80‑150 mg/kg kroppsvikt. 5 g till 15-åring gav letal intoxikation. 900 mg till 8-åring gav måttlig intoxikation. 2‑3 g till 3-åring gav allvarlig intoxikation. 3 g till 15-åring och 5-7,5 g till vuxna gav mycket allvarlig intoxikation.

Symtom: Kramper, metabolisk acidos, ketonuri och hyperglykemi är typiska symtom. Dessutom periorbitala myoklonier, yrsel, tinnitus, tremor, hyperreflexi, parestesier, hallucinationer, medvetandesänkning. Andningsdepression, apné. Takykardi, arytmier, blodtrycksfall. Illamående, kräkningar. Feber, rhabdomyolys, DIC, hyperglykemi, hyperkalemi. Leverpåverkan.

Isoniaziddoser överskridande 10 mg/kg kan påverka det centrala nervsystemet negativt, t.ex i form av perifer neuropati, och dessutom försämra patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.


Behandling: Om befogat ventrikeltömning (förutsatt att patienten inte har kramper), kol. Blodprov ska tas för omedelbar bestämning av blodgaser, elektrolyter, BUN, glukos etc. Vid kramper och metabolisk acidos ges pyridoxin 1 g per g isoniazid. Vid kramper och okänd dos ges 5 g pyridoxin iv. Om kramper inte föreligger ges 2‑3 g pyridoxin iv som profylax. Pyridoxin bör spädas för att minska kärlretning och ges under 30 minuter via infusionspump eller sprutpump. Dosen upprepas vid behov. Diazepam potentierar pyridoxinets effekt. Diazepam i hög dos kan också prövas mot kramper om pyridoxin inte finns tillgängligt. I svåra fall respiratorbehandling. Korrektion av metabolisk acidos och elektrolytrubbning. Sörj för god diures. Hemodialys eller hemoperfusion vid mycket svåra förgiftningar. Symtomatisk behandling.


Pyrazinamid

Onormala leverprover, hyperurikemi.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Kombinationsläkemedel för behandling av tuberkulos (rifampicin, pyrazinamid och isoniazid).

ATC-kod J04AM05.


Rifampicin är ett antibiotikum inom rifamycingruppen och isoniazid och pyrazinamid är baktericida tuberkulosmedel.


Verkningsmekanism

Rifampicinutövar baktericid effekt både in vitro och in vivopå Mycobacterium tuberculosis,och visar även varierande aktivitet mot andra atypiska arter av Mycobacterium.


In vivosker den baktericida effekten inte endast på mikroorganismer i det extracellulära rummet utan också intracellulärt.


Rifampicin hämmar DNA-beroende RNA-polymeras hos känsliga bakteriestammar utan att påverka värdens enzymsystem.


Isoniazid utövar en stark baktericid effekt huvudsakligen på snabbt växande populationer av Mycobacterium tuberculosis. Dess verkningsmekanism är sannolikt huvudsakligen en hämning av mykolsyrasyntesen. Mykolsyra är en viktig beståndsdel i mykobakteriens cellvägg.

Pyrazinamid: Exakt verkningsmekanism är okänd. In vitrooch in vivostudier har visat att pyrazinamid endast är verksam vid svagt surt pH (pH 5,5).



Känslighet

I koncentrationer på 0,005‑0,2 mikrog/ml hämmar rifampicin tillväxten av M. tuberculosisin vitro. Rifampicin ökar streptomycins och isoniazids, men inte etambutols in vitroaktivitet mot M. tuberculosis.


Isoniazid är bakteriostatisk mot ”vilande” bakterier, men baktericid mot snabbt växande mikroorganismer. Minsta tuberkulostatiska koncentration är 0,025‑0,05 mikrog/ml.


Pyrazinamid MIC mot M. tuberculosishar rapporterats till 12,5‑20 mikrog/ml.


När den första intensiva behandlingsfasen har avslutats kan behandlingen fortsättas med kombinationen rifampicin-isoniazid dagligen.

Denna regim (behandling med en initial intensivfas följd av en fortsättningsfas) passar för nya tuberkulospatienter, vid återfall, vid behandling efter avbrott eller behandlingssvikt.


Följande resistensutveckling har påvisats vid nya fall av pulmonell tbc (icke behandlade patienter) i EU- och EES-länder (data enligt ECDC:s övervakningsrapport 2012):


Substans

Resistens

Isoniazid

7,8% (intervall: 0‑31,3%)

Rifampicin

3,0% (intervall: 0‑19,1%)

Isoniazid och rifampicin (multiresistens)

2,6% (intervall: 0‑18,6%)

Etambutol

Data saknas

Pyrazinamid

Data saknas

Extrapulmonell tuberkulos

Korttidsbehandling med kemoterapi vid extrapulmonell tuberkulos rekommenderas av WHO, IUATLD och ett antal nationella kommitteer som American Thoracic Society, även om man saknar den typen av noggrant genomförda kliniska studier som gjorts vid pulmonell tuberkulos.

.5.2Farmakokinetiska uppgifter

Rifampicin

Rifampicin absorberas väl vid intag på fastande mage. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal plasmakoncentration uppnås ca 2 timmar efter administrering. Rifampicin distribueras snabbt ut i kroppen. Koncentrationen i cerebrospinalvätska är dock i regel låg, utom vid meningit. Distributionsvolymen är ca 55 l. Proteinbindningen är hög (80%). Rifampicin deacetyleras till den aktiva metaboliten desacetylrifampicin. Rifampicin och desacetylrifampicin utsöndras i gallan och rifampicin genomgår enterohepatisk cirkulation. Ungefär 10% av dosen utsöndras oförändrat i urin.

Eliminationshalveringstiden är initialt 3‑5 timmar och minskar till 2‑3 timmar vid upprepad behandling. Eliminationshastigheten ökar under de första 6‑10 behandlingsdagarna, på grund av autoinduktion av mikrosomala oxidativa enzymer i levern. Efter höga doser kan utsöndringen vara långsammare pga mättnad av gallutsöndringen.


Isoniazid

Isoniazid absorberas snabbt efter oral administrering. Intag av föda sänker både absorptionshastigheten och absorptionsgraden. Maximal plasmakoncentration uppnås 1‑2 timmar efter administrering. Isoniazid distribueras i hög grad till de flesta kroppsvätskor och vävnader. Distributionsvolymen är ca 43 l. Proteinbindningen är mycket låg, ungefär 0‑10%. Isoniazid acetyleras av N-acetyltransferas till N-acetylisoniazid, som metaboliseras till isonikotinsyra och monoacetylhydrazin. Monoacetylhydrazin förknippas med levertoxicitet genom bildning av en reaktiv intermediär metabolit. Acetyleringsgraden är genetiskt bestämd. Långsamma acetylerare har en relativ brist på N-acetyltransferas i levern. Ungefär 50% av kaukasier och afroamerikaner är långsamma acetylerare. Majoriteten av eskimåer och asiater med mongoliskt ursprung såsom japaner, kineser och vietnameser är snabba acetylerare.

Halveringstiden är vanligtvis mellan 1 och 4 timmar, men kan variera mellan 0,5 och 6 timmar beroende på acetyleringsgrad. Ungefär 75-95% av dosen utsöndras via njurarna inom 24 timmar, huvudsakligen som de inaktiva metaboliterna N-acetylisoniazid och isonikotinsyra.


Pyrazinamid

Pyrazinamid absorberas väl från magtarmkanalen. Absorption påverkas inte av samtidigt födointag. Maximal plasmakoncentration uppnås efter 1‑2 timmar hos vuxna och efter ca 3 timmar hos barn. Pyrazinamid distribueras snabbt ut i kroppen. Pyrazinamid hydrolyseras av mikrosomalt deaminas till pyrazinsyra, en aktiv metabolit, och hydroxyleras sedan av xantinoxidas till 5-hydroxipyrazinsyra. Pyrazinamid utsöndras renalt, huvudsakligen som metaboliter. Endast 3% av dosen utsöndras oförändrad i urin. Halveringstiden är ca 10 timmar.


Särskilda riskgrupper


Rifampicin

Vid nedsatt njurfunktion blir eliminationshalveringstiden förlängd vid doser som överstiger 600 mg dagligen (10 mg/kg). Rifampicin elimineras inte från blod via hemodialys.


Patienter med nedsatt leverfunktion får högre plasmakoncentrationer och förlängd halveringstid. För behandling av patienter med nedsatt leverfunktion se avsnitt 4.4.


Isoniazid

Hos långsamma acetylerare med kraftigt nedsatt njurfunktion kan ackumulering av isoniazid förekomma. I dessa fall ska serumkoncentrationen av isoniazid följas noga och dosen vid behov reduceras.


Vid nedsatt leverfunktion är eliminationshalveringstiden av isoniazid förlängd. För behandling av patienter med nedsatt leverfunktion se avsnitt 4.4.


Pyrazinamid

Hos patienter med cirrotisk leversvikt ses en markant minskning av pyrazinamids clearance och en ökning av halveringstiden. AUC för pyrazinsyra (huvudmetaboliten) ökar tre-faldigt (se också avsnitt 4.4).


Det finns ingen information om pyrazinamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion. Pyrazinamid elimineras från blod vid hemodialys.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Rifampicin

Hos honmöss, observerades en signifikant ökning av hepatom efter 1 års rifampicinbehandling med doser motsvarande 2‑10 gånger maximal klinisk dos. I mus av annan stam och i råtta observerades ingen signifikant ökning av tumörfrekvens.

Rifampicin tycks inte mutagen i bakterier, Drosophilia melanogastereller i mus in vivo. Ett ökat antal kromatidbrott noterades i helblodscellodlingar behandlade med rifampicin. Rifampicin har rapporterats ha immunosuppressiv potential hos kanin, mus, råtta, marsvin, humana lymfocyter in vitrooch hos människa.

Hos dräktiga råttor, möss och kaniner sågs en ospecifik embryotoxisk effekt i doser överskridande 150 mg/kg dagligen. En ökad förekomst av spina bifida och gomspalt på råtta och mus har observerats inom samma dosintervall.


Isoniazid

Isoniazid har en svag direkt genotoxisk effekt och är en promutagen genom bildning av de toxiska metaboliterna hydrazin och acetylhydrazin via metabolisk aktivering. Kromosomförändringar har inte dokumenterats i lymfocyter från patienter som behandlats med isoniazid emedan en ökad frekvens kromosomförändringar dokumenterats i samband med kombinationsbehandling.

Motsägande resultat har rapporterats vad gäller isoniazids potential för att utöva teratogena effekter i djurmodeller. Isoniazid kan ha fosterskadande effekter. Ingen påverkan på fertilitet har noterats. Begränsade data visar på att isoniazid administrerat via olika vägar ger lungtumörer hos mus. Tillgängliga humandata tyder inte på att isoniazid är karcinogen hos människa vid de doser som används vid behandling och profylax av tuberkulos.


Pyrazinamid

Pyrazinamid var inte karcinogen i råtta eller hanmus. För honor kunde inga slutsatser dras. Pyrazinamid var inte mutagen i Ames test men framkallade kromosomavvikelser i humana lymfocyter.

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Pregelatiniserad majsstärkelse

Majsstärkelse

Natriumlaurilsulfat

Krospovidon

Magnesiumstearat

Talk


Dragering:

Kopovidon

Hypromellos

Talk

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Makrogol 6000

Röd järnoxid (E172)

.6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

.6.3Hållbarhet

30 månader.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Blisterförpackning

Förvaras vid högst 30C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.


Burk

Förvaras vid högst 30C.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

Kartong innehållande 30, 60, 120, 240 eller 1000 filmdragerade tabletter i PVC/PE/PVDC/aluminium-blister.

Vit, ogenomskinlig polypropenburk med polyetenlock, innehållande 500 filmdragerade tabletter.


Förpackningar med 500 och 1000 filmdragerade tabletter är avsedda endast för sjukhusbruk. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

.6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8Nummer på Godkännande för Försäljning

16663

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

Datum för det första godkännandet: 2002-08-23

Datum för den senaste förnyelsen: 2013-03-06

10Datum för Översyn av Produktresumén

2016-11-11