Information för alternativet: Samsca, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Samsca
2. Samsca 30 Mg Tablett Samsca 15 Mg Tablett

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

LÄKEMEDLETS NAMN

Samsca 15 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 15 mg tolvaptan.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller cirka 35 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Blå, trekantig, något konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan.

4.    KLINISKA UPPGIFTER

4.1    Terapeutiska indikationer

Behandling av vuxna patienter med hyponatremi sekundärt till SIADH (inadekvat ADH-sekretion).

4.2    Dosering och administreringssätt

På grund av behovet av en dostitreringsfas med noggrann övervakning av serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4) bör behandling med Samsca inledas på sjukhus.

Dosering

Behandling med tolvaptan bör inledas med en dos på 15 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till högst 60 mg en gång dagligen om patienten tolererar det för att uppnå önskad nivå av serumnatrium. Under titrering bör patienterna monitoreras avseende serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4). Om förbättringarna av natriumnivåerna i serum är otillräckliga bör andra behandlingsalternativ beaktas, antingen i stället för eller som tillägg till tolvaptan. Användning av tolvaptan i kombination med andra alternativ kan öka risken för alltför snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4 och 4.5). För patienter med en tillräcklig ökning av serumnatrium bör den underliggande sjukdomen och natriumnivåerna i serum övervakas regelbundet för utvärdering av ytterligare behov av behandling med tolvaptan. Vid hyponatremi bestäms behandlingens längd av den underliggande sjukdomen och dess behandling. Behandling med tolvaptan förväntas pågå tills den underliggande sjukdomen behandlats adekvat eller tills hyponatremi inte längre är ett kliniskt problem.

Samsca bör inte tas i samband med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Tolvaptan har inte studerats på patienter med svår njursvikt. Effekten och säkerheten i denna grupp är inte väl fastställd.

Baserat på tillgängliga data behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns ingen information om patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). För dessa patienter måste doseringen hanteras med försiktighet och elektrolyter och volymstatus bör övervakas (se avsnitt 4.4). Det behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B).

Äldre

Det behövs ingen dosjustering till äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaptan för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Samsca rekommenderas inte till den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Administrering bör helst ske på morgonen utan hänsyn till måltider. Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten. De får inte tuggas.

4.3    Kontraindikationer

•    Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

•    Anuri

•    Minskad vätskevolym

•    Hypovolemisk hyponatremi

•    Hypernatremi

•    Patienter som inte kan känna törst

•    Graviditet (se avsnitt 4.6)

•    Amning (se avsnitt 4.6)

4.4    Varningar och försiktighet

Akut behov av att höja natriumnivån i serum

Tolvaptan har inte studerats i situationer där det finns ett akut behov av att höja natriumnivån i serum. För sådana patienter bör alternativ behandling övervägas.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar som är relaterade till vätskebrist, t.ex. törst, muntorrhet och dehydrering (se avsnitt 4.8). Därför bör patienter ha tillgång till vatten och kunna dricka tillräckliga mängder vatten. Om patienter med vätskerestriktioner behandlas med tolvaptan bör extra försiktighet iakttas för att säkerställa att patienterna inte blir alltför dehydrerade.

Dehydrering

Volymstatus ska övervakas hos patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska dosen av tolvaptan och att öka vätskeintaget.

Hinder för urinavflöde

Urinproduktionen måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinflödet, till exempel patienter med prostataförstoring eller nedsatt urineringsförmåga löper ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus bör övervakas för alla patienter och speciellt för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Administrering av tolvaptan kan orsaka alltför snabba höjningar av serumnatrium (> 12 mmol/l per 24 timmar, se nedan). Därför bör övervakning av serumnatrium för alla patienter inledas senast 4-6 timmar efter behandlingens inledning. Under de första 1-2 dagarna och tills tolvaptandosen är stabiliserad bör serumnatrium- och volymstatus kontrolleras minst var sjätte timme.

Alltför snabb korrigering av serumnatrium

Patienter med mycket låga utgångskoncentrationer av serumnatrium kan löpa större risk för en alltför snabb korrigering av serumnatrium.

En alltför snabb korrigering av hyponatremi (ökning > 12 mmol/liter/24 timmar) kan orsaka osmotisk demyelinisering vilket leder till dysartri, mutism, dysfagi, letargi, affektiva förändringar, spastisk tetrapares, krampanfall, koma eller död. Efter behandlingens inledning bör därför patienter övervakas noga avseende serumnatrium- och volymstatus (se ovan).

För att minimera risken för en alltför snabb korrigering av hyponatremi bör ökningen av serumnatrium vara mindre än 10-12 mmol/liter/24 timmar och mindre än 18 mmol/liter/48 timmar. Därför gäller fler säkerhetsgränser under den tidiga behandlingsfasen.

Om natriumkorrigeringen överskrider 6 mmol/l under de första 6 administreringstimmarna respektive 8 mmol/l under de första 6-12 timmarna, bör man beakta risken för att korrigeringen av serumnatrium kan vara alltför snabb. Dessa patienter bör övervakas mer frekvent avseende deras serumnatrium och administrering av hypoton vätska rekommenderas. Om serumnatrium ökar > 12 mmol/l inom 24 timmar eller > 18 mmol/l inom 48 timmar ska tolvaptanbehandlingen avbrytas tillfälligt eller permanent följt av administrering av hypoton vätska.

När det gäller patienter som löper högre risk för demyeliniseringssyndrom, t.ex. patienter med hypoxi, alkoholism eller undernäring, kan den lämpliga hastigheten för natriumkorrigering vara lägre än för patienter utan riskfaktorer. Dessa patienter bör behandlas med stor försiktighet.

Patienter som fått annan behandling för hyponatremi eller läkemedel som ökar koncentrationerna av serumnatrium (se avsnitt 4.5) innan behandlingen med Samsca inleds ska behandlas med stor försiktighet. Dessa patienter kan löpa en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium under de första 1-2 dagarnas behandling på grund av möjliga additiva effekter.

Samtidig administrering av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium, rekommenderas inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje (se avsnitt 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. överstigande 300 mg/dl) kan ha pseudohyponatremi. Detta tillstånd bör uteslutas före och under behandling med tolvaptan.

Tolvaptan kan ge upphov till hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför bör diabetespatienter som behandlas med tolvaptan hanteras med försiktighet. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad typ Il-diabetes.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad leverskada har observerats i kliniska prövningar där man undersökte en annan potentiell indikation (autosomalt dominant polycystisk njursjukdom) med långvarig användning av tolvaptan vid högre doser än för den godkända indikationen (se avsnitt 4.8).

I dessa kliniska prövningar observerades kliniskt signifikanta höjningar (större än 3 x den övre normalgränsen) av alaninaminotransferas (ALAT) i serum, tillsammans med kliniskt signifikanta höjningar (större än 2 x den övre normalgränsen) av totalt bilirubin i serum hos 3 patienter som behandlades med tolvaptan. Dessutom observerades en ökad incidens av signifikanta förhöjningar av ALAT hos patienter som behandlades med tolvaptan (4,4 % [42/958]) jämfört med patienter som fick placebo (1,0 % [5/484]). Förhöjning (> 3 x ULN) av aspartataminotransferas (ASAT) i serum sågs hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och hos 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. De flesta av de avvikande leverenzymvärdena observerades under de första 18 månadernas behandling. Förhöjningarna förbättrades gradvis när tolvaptan hade satts ut. Dessa fynd kan tyda på att tolvaptan har potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt dödlig leverskada.

Leverfunktionstester bör utföras omgående på patienter som tar tolvaptan och rapporterar symtom som skulle kunna tyda på leverskada, inklusive trötthet, anorexi, besvär i övre högra delen av buken, mörk urin eller gulsot. Om leverskada misstänks bör tolvaptan omgående sättas ut, lämplig behandling bör sättas in och undersökningar bör utföras för att fastställa den troliga orsaken. Tolvaptan bör inte sättas in på nytt till patienter såvida man inte kan fastställa att orsaken till den observerade leverskadan inte har något samband med behandlingen med tolvaptan.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har det kommit rapporter om anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) i mycket sällsynta fall efter administrering av Samsca. Patienter måste övervakas noga under behandling. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig allergisk reaktion uppkommer ska administreringen av Samsca omedelbart upphöra och lämplig behandling ska sättas in.

Laktos- och galaktosintolerans

Samsca innehåller laktos som hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig administrering med andra behandlingar för hyponatremi och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium

Det saknas erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar av samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, t.ex. hyperton koksaltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. smärtstillande bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka koncentrationen av serumnatrium. Samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi eller andra läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium kan leda till en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje där snabb korrigering kan innebära en risk för osmotisk demyelinisering (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-hämmare

Plasmakoncentrationerna av tolvaptan har ökats med upp till 5,4-faldig AUC (area under time-concentration curve) efter administreringen av starka CYP3A4-hämmare. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, makrolidantibiotika, diltiazem) och tolvaptan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av grapefruktjuice och tolvaptan ledde till en 1,8-faldig ökning av exponeringen för tolvaptan. Patienter som tar tolvaptan bör undvika att dricka grapefruktjuice.

CYP3A4-inducerare

Plasmakoncentrationer av tolvaptan har sjunkit med upp till 87 % (AUC) efter administrering av CYP3A4-inducerare. Försiktighet bör iakttas när CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater) administreras samtidigt som tolvaptan.

CYP3A4-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, ett CYP3A4-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna av vissa andra CYP3A4-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan orsakade en 1,3- till 1,5-faldig höjning av plasmanivåerna för lovastatin. Även om denna höjning saknar klinisk relevans indikerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Diuretika

Det verkar inte finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan och loop- och tiaziddiuretika, men varje läkemedelsklass har dock potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska doserna av tolvaptan och/eller diuretika, öka vätskeintaget samt utvärdera och åtgärda andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering.

Digoxin

Steady state-koncentrationer av digoxin har höjts (1,3-faldig höjning av maximal observerad plasmakoncentration [C_max] och 1,2-faldig höjning av ytan under kurvan för plasmakoncentration-tid över doseringsintervallet [AUQJ) vid samtidig administrering med upprepade doser av tolvaptan 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin bör därför bedömas avseende alltför kraftiga digoxineffekter när de behandlas med tolvaptan.

Samtidig administrering med vasopressinanaloga läkemedel

Förutom dess renala vattendrivande effekt, kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin-V2-receptorer som ingår i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloga läkemedel, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana läkemedel för att förhindra eller kontrollera blödning vid samtidig administrering med tolvaptan.

4.6    Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med tolvaptan saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Samsca får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor Fertila kvinnor ska använda adekvata preventivmedel medan de använder tolvaptan. Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i mjölk.

Risken för människa är okänd. Samsca är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Två fertilitetsstudier på råtta visade påverkan hos föräldrar (minskad födokonsumtion och ökad kroppsvikt, salivavsöndring), men tolvaptan påverkade inte reproduktionen hos hanar och det förekom ingen påverkan på foster. Hos hona förekom onormala estruscykler i båda studierna.

Nivån utan observerade skadliga effekter (NOAEL) för påverkan på reproduktionen hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 16 gånger den maximala rekommenderade dosen på människa på basis av mg/m².

4.7    Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Samsca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförandet av fordon eller användning av maskiner bör emellertid beaktas att yrsel, asteni eller synkope kan förekomma tillfälligt.

4.8    Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen Biverkningsprofilen för tolvaptan grundas på en databas för kliniska prövningar med 3 294 tolvaptanbehandlade patienter och överensstämmer med farmakologin för den aktiva substansen. De farmakodynamiskt förutsebara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, muntorrhet och pollakisuri vilka förekommer hos cirka 18 %, 9 % och 6 % av patienterna.

Biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvensema motsvarar mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	F rekvens
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Immunsystemet				anafylaktisk chock, generaliserat utslag
Metabolism och nutrition		polydipsi, dehydrering, hyperkalemi, hyperglykemi, minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet			dysgeusi
Blodkärl		ortostatisk hypotoni
Magtarmkanalen	illamående	förstoppning, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad		ekkymos, pruritus
Njurar och urinvägar		pollakisuri, polyuri	nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	törst	asteni, pyrexi
Undersökningar		Förhöjd nivå av blodkreatinin
Kirurgiska och medicinska åtgärder		Snabb korrigering av hyponatremi, vilket ibland leder till neurologiska symtom

I kliniska prövningar där man undersökte andra indikationer har följande biverkningar observerats: Vanliga: ökning av alaninaminotransferas (se avsnitt 4.4), ökning av aspartataminotransferas (se avsnitt 4.4), hypernatremi, hypoglykemi, hyperurikemi, synkope, yrsel, huvudvärk, sjukdomskänsla, diarré, förekomst av blod i urinen.

Mindre vanlig: ökning av bilirubin (se avsnitt 4,4), kliande utslag.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Engångsdoser på upp till 480 mg och upprepade doser på upp till 300 mg per dag under 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner.

Oral letal mediandos (LD₅₀) för tolvaptan hos råttor och hundar är >2 000 mg/kg. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig för möss och symtom på toxicitet hos berörda möss innefattade minskad rörelseaktivitet, vinglig gång, tremor och hypotermi.

En ymnig och långvarig aquaresis (utsöndring av vatten utan elektrolytförlust) förutses. Adekvat vätskeintag måste upprätthållas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diuretikum, vasopressinantagonister, ATC-kod C03XA01

Tolvaptan är en selektiv vasopressin-V₂-receptorantagonist med en affinitet för V₂-receptorn som är större än den för nativt argininvasopressin. När tolvaptan tas oralt orsakar doser på 15 till 60 mg en ökning av urinutsöndringen vilket leder till ökad aquaresis, minskad urinosmolalitet och ökade koncentrationer av serumnatrium. Urinutsöndring av natrium och kalium påverkas inte signifikant. Tolvaptanmetaboliter förefaller inte ha någon relevant farmakologisk aktivitet vid kliniska koncentrationer hos människa.

Oral administrering av doser på 15 till 120 mg tolvaptan producerade en signifikant ökning av urinutsöndringshastigheten inom 2 timmar efter dosering. Ökningen av urinvolymen över 24 timmar var dosberoende. Efter orala engångsdoser på 15 till 60 mg återgick urinutsöndringshastigheterna till baslinjenivåer efter 24 timmar. Ett genomsnitt på ca 7 liter utsöndrades under 0 till 12 timmar, oberoende av dos. Markant högre doser av tolvaptan producerar mer ihållande behandlingssvar utan att påverka utsöndringens storlek, eftersom aktiva koncentrationer av tolvaptan föreligger under längre tidsperioder.

Hyponatremi

I 2 pivotala, dubbelblinda, placebokontrollerade, kliniska prövningar behandlades totalt 424 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi (serumnatrium <135 mEq/l) på grund av olika underliggande orsaker (hjärtsvikt, levercirros, SIADH och andra) under 30 dagar med tolvaptan (n=216) eller placebo (n=208) med en inledande dos på 15 mg/dag. Dosen kunde ökas till 30 och 60 mg/dag, beroende på behandlingssvar, enligt ett 3 dagars titreringsschema. Genomsnittlig natriumkoncentration i serum vid inträdet i prövningen var 129 mEq/l (intervall 114-136).

Det primära effektmåttet för dessa prövningar var genomsnittlig daglig AUC för förändring av serumnatrium från baslinjen till dag 4 och från baslinjen till dag 30. Tolvaptan var överlägset placebo (p<0,0001) för båda perioderna i båda studierna. Denna effekt sågs hos samtliga patienter, i delgruppen med svår hyponatremi (serumnatrium: <130 mEq/l) och i delgruppen med lindrig hyponatremi (serumnatrium: 130-< 135 mEq/l) och för samtliga sjukdomsetiologiska delgrupper (t.ex. hjärtsvikt, cirros, SIADH/annat). Vid 7 dagar efter det att behandlingen avbrutits sjönk natriumvärdena till samma nivåer som för patienter som fått placebo.

Efter 3 dagars behandling visade den sammanlagda analysen av de två prövningarna att fem gånger fler tolvaptanbehandlade patienter än placebopatienter uppnått normaliserade natriumkoncentrationer i serum (49 % mot 11 %). Denna effekt fortsatte och dag 30 hade fler tolvaptanpatienter än placebopatienter fortfarande normala koncentrationer (60 % mot 27 %). Detta behandlingssvar sågs hos patienter oberoende av den underliggande sjukdomen. Resultaten av egenbedömt hälsotillstånd med användning av SF-12 Health Survey för psykiska poäng visade statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar för tolvaptanbehandling jämfört med placebo.

Data om den långsiktiga säkerheten och effekten för tolvaptan bedömdes i upp till 106 veckor i en klinisk prövning på patienter (oavsett etiologi) som tidigare hade slutfört en av de pivotala hyponatremiprövningarna. Totalt 111 patienter påbörjade tolvaptanbehandling i en öppen förlängning av prövningen, oavsett deras tidigare randomisering. Förbättrade serumnatriumnivåer observerades så tidigt som den första dagen efter dosering och fortsatte vid bedömningar under behandlingen fram till vecka 106. När behandlingen avslutats sjönk natriumkoncentrationerna i serum till ungefärliga baslinjevärden, trots återinsättning av standardbehandling.

Kliniska data från prövningar på andra patientgrupper

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan [Effekten av vasopressinantagonism vid en studie av hjärtsviktsutfall med tolvaptan]) var en dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning avseende långsiktigt resultat på slutenvårdspatienter med förvärrad hjärtsvikt och tecken och symtom på volymöverbelastning. I prövningen för långsiktiga resultat fick totalt 2 072 patienter 30 mg tolvaptan tillsammans med standardbehandling (standard of care) och 2 061 fick placebo tillsammans med standardbehandling. Det primära målet för prövningen var att jämföra effekterna av tolvaptan + standardbehandling med placebo + standardbehandling på tiden till dödsfall oavsett orsak och på tiden fram till första förekomsten av kardiovaskulärt dödsfall eller slutenvård för hjärtsvikt. Tolvaptanbehandling hade ingen statistiskt signifikant effekt, vare sig gynnsam eller ogynnsam, på totalöverlevnaden eller det kombinerade resultatmåttet för kardiovaskulär mortalitet eller slutenvård för hjärtsvikt och gav ingen övertygande evidens för kliniskt relevant nytta.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Samsca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hyponatremi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt med maximala koncentrationer i plasma cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är ca. 56 %. Administrering i samband med måltid påverkar inte plasmakoncentrationerna. Efter orala engångsdoser på >300 mg förefaller maximala koncentrationerna i plasma stagnera, möjligen på grund av mättad absorption.

Den terminala elimineringshalveringstiden är ca. 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras i stor omfattning av levern. Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Försök med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i faeces där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan är endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Tolvaptan har linjär farmakokinetik för doser på 15 till 60 mg.

Farmakokinetik i särskilda grupper

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes hos 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar har setts i clearance för doser från 5 till 60 mg. Endast mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med leverödem var AUC av tolvaptan för patienter med allvarligt (Child-Pugh klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh klass A och B) nedsatt njurfunktion 3,1 respektive 2,3 gånger högre än hos friska personer.

I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med hjärtsvikt var tolvaptankoncentrationema för patienter med lindrigt (kreatininclearance [C_cr] 50 till 80 ml/min) eller måttligt (C_cr 20 till 50 ml/min) nedsatt njurfunktion inte signifikant annorlunda än tolvaptankoncentrationer hos patienter med normal njurfunktion (C_cr 80 till 150 ml/min). Effekten och säkerheten för tolvaptan för patienter med kreatininclearance <10 ml/min har inte utvärderats och är därför okänd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet observerades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (15 gånger exponeringen från den rekommenderade dosen till människa på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner med 300 mg/kg/dag (ca 2,5 till 5,3 gånger exponeringen hos människa med den rekommenderade dosen, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och minskad kroppsvikt hos avkomman med den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1    Förteckning över hjälpämnen

Maj sstärkelse Hydroxipropylcellulosa Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa Indigokarmin (E 132) aluminiumlack

6.2    Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3    Hållbarhet

4 år

6.4    Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5    Förpackningstyp och innehåll

10 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium.

30 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6    Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs Framewood Road Wexham, SL3 6PJ Storbritannien

8.    NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/539/001-002

9.    DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 03/08/2009 Datum för den senaste förnyelsen:

10.    DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http: //www.ema.europa.eu.

LÄKEMEDLETS NAMN

Samsca 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 30 mg tolvaptan.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller cirka 70 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Blå, rund, något konvex, präglad med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan.

4.    KLINISKA UPPGIFTER

4.1    Terapeutiska indikationer

Behandling av vuxna patienter med hyponatremi sekundärt till SIADH (inadekvat ADH-sekretion).

4.2    Dosering och administreringssätt

På grund av behovet av en dostitreringsfas med noggrann övervakning av serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4) bör behandling med Samsca inledas på sjukhus.

Dosering

Behandling med tolvaptan bör inledas med en dos på 15 mg en gång dagligen. Dosen kan ökas till högst 60 mg en gång dagligen om patienten tolererar det för att uppnå önskad nivå av serumnatrium. Under titrering bör patienterna monitoreras avseende serumnatrium- och volymstatus (se avsnitt 4.4). Om förbättringarna av natriumnivåerna i serum är otillräckliga bör andra behandlingsalternativ beaktas, antingen i stället för eller som tillägg till tolvaptan. Användning av tolvaptan i kombination med andra alternativ kan öka risken för alltför snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4 och 4.5) För patienter med en tillräcklig ökning av serumnatrium bör den underliggande sjukdomen och natriumnivåerna i serum övervakas regelbundet för utvärdering av ytterligare behov av behandling med tolvaptan. Vid hyponatremi bestäms behandlingens längd av den underliggande sjukdomen och dess behandling. Behandling med tolvaptan förväntas pågå tills den underliggande sjukdomen behandlats adekvat eller tills hyponatremi inte längre är ett kliniskt problem.

Samsca bör inte tas i samband med grapefruktjuice (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Tolvaptan är kontraindicerat till patienter med anuri (se avsnitt 4.3).

Tolvaptan har inte studerats på patienter med svår njursvikt. Effekten och säkerheten i denna grupp är inte väl fastställd.

Baserat på tillgängliga data behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det finns ingen information om patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). För dessa patienter måste doseringen hanteras med försiktighet och elektrolyter och volymstatus bör övervakas (se avsnitt 4.4). Det behövs ingen dosjustering till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B).

Äldre

Det behövs ingen dosjustering till äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tolvaoptan för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Samsca rekommenderas inte till den pediatriska åldersgruppen.

Administreringssätt För oral användning.

Administrering bör helst ske på morgonen utan hänsyn till måltider. Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten. De får inte tuggas.

4.3    Kontraindikationer

•    Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

•    Anuri

•    Minskad vätskevolym

•    Hypovolemisk hyponatremi

•    Hypernatremi

•    Patienter som inte kan känna törst

•    Graviditet (se avsnitt 4.6)

•    Amning (se avsnitt 4.6)

4.4    Varningar och försiktighet

Akut behov av att höja natriumnivån i serum

Tolvaptan har inte studerats i situationer där det finns ett akut behov av att höja natriumnivån i serum. För sådana patienter bör alternativ behandling övervägas.

Tillgång till vatten

Tolvaptan kan ge upphov till biverkningar som är relaterade till vätskebrist, t.ex. törst, muntorrhet och dehydrering (se avsnitt 4.8). Därför bör patienter ha tillgång till vatten och kunna dricka tillräckliga mängder vatten. Om patienter med vätskerestriktioner behandlas med tolvaptan bör extra försiktighet iakttas för att säkerställa att patienterna inte blir alltför dehydrerade.

Dehydrering

Volymstatus ska övervakas hos patienter som tar tolvaptan eftersom behandling med tolvaptan kan leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska dosen av tolvaptan och att öka vätskeintaget.

Hinder för urinavflöde

Urinproduktionen måste säkras. Patienter med partiell obstruktion av urinflödet, till exempel patienter med prostataförstoring eller nedsatt urineringsförmåga löper ökad risk för att utveckla akut urinretention.

Vätske- och elektrolytbalans

Vätske- och elektrolytstatus bör övervakas för alla patienter och speciellt för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Administrering av tolvaptan kan orsaka alltför snabba höjningar av serumnatrium (> 12 mmol/l per 24 timmar, se nedan). Därför bör övervakning av serumnatrium för alla patienter inledas senast 4-6 timmar efter behandlingens inledning. Under de första 1-2 dagarna och tills tolvaptandosen är stabiliserad bör serumnatrium- och volymstatus kontrolleras minst var sjätte timme.

Alltför snabb korrigering av serumnatrium

Patienter med mycket låga utgångskoncentrationer av serumnatrium kan löpa större risk för en alltför snabb korrigering av serumnatrium.

En alltför snabb korrigering av hyponatremi (ökning > 12 mmol/liter/24 timmar) kan orsaka osmotisk demyelinisering vilket leder till dysartri, mutism, dysfagi, letargi, affektiva förändringar, spastisk tetrapares, krampanfall, koma eller död. Efter behandlingens inledning bör därför patienter övervakas noga avseende serumnatrium- och volymstatus (se ovan).

För att minimera risken för en alltför snabb korrigering av hyponatremi bör ökningen av serumnatrium vara mindre än 10-12 mmol/liter/24 timmar och mindre än 18 mmol/liter/48 timmar. Därför gäller fler säkerhetsgränser under den tidiga behandlingsfasen.

Om natriumkorrigeringen överskrider 6 mmol/l under de första 6 administreringstimmarna respektive 8 mmol/l under de första 6-12 timmarna, bör man beakta risken för att korrigeringen av serumnatrium kan vara alltför snabb. Dessa patienter bör övervakas mer frekvent avseende deras serumnatrium och administrering av hypoton vätska rekommenderas. Om serumnatrium ökar > 12 mmol/l inom 24 timmar eller > 18 mmol/l inom 48 timmar ska tolvaptanbehandlingen avbrytas tillfälligt eller permanent följt av administrering av hypoton vätska.

När det gäller patienter som löper högre risk för demyeliniseringssyndrom, t.ex. patienter med hypoxi, alkoholism eller undernäring, kan den lämpliga hastigheten för natriumkorrigering vara lägre än för patienter utan riskfaktorer. Dessa patienter bör behandlas med stor försiktighet.

Patienter som fått annan behandling för hyponatremi eller läkemedel som ökar koncentrationerna av serumnatrium (se avsnitt 4.5) innan behandlingen med Samsca inleds ska behandlas med stor försiktighet. Dessa patienter kan löpa en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium under de första 1-2 dagarnas behandling på grund av möjliga additiva effekter.

Samtidig administrering av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium, rekommenderas inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje (se avsnitt 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetespatienter med en förhöjd glukoskoncentration (t.ex. överstigande 300 mg/dl) kan ha pseudohyponatremi. Detta tillstånd bör uteslutas före och under behandling med tolvaptan.

Tolvaptan kan ge upphov till hyperglykemi (se avsnitt 4.8). Därför bör diabetespatienter som behandlas med tolvaptan hanteras med försiktighet. Detta gäller särskilt patienter med otillräckligt kontrollerad typ Il-diabetes.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad leverskada har observerats i kliniska prövningar där man undersökte en annan potentiell indikation (autosomalt dominant polycystisk njursjukdom) med långvarig användning av tolvaptan vid högre doser än för den godkända indikationen (se avsnitt 4.8).

I dessa kliniska prövningar observerades kliniskt signifikanta höjningar (större än 3 x den övre normalgränsen) av alaninaminotransferas (ALAT) i serum, tillsammans med kliniskt signifikanta höjningar (större än 2 x den övre normalgränsen) av totalt bilirubin i serum hos 3 patienter som behandlades med tolvaptan. Dessutom observerades en ökad incidens av signifikanta förhöjningar av ALAT hos patienter som behandlades med tolvaptan (4,4 % [42/958]) jämfört med patienter som fick placebo (1,0 % [5/484]). Förhöjning (> 3 x ULN) av aspartataminotransferas (ASAT) i serum sågs hos 3,1 % (30/958) av patienterna på tolvaptan och hos 0,8 % (4/484) av patienterna på placebo. De flesta av de avvikande leverenzymvärdena observerades under de första 18 månadernas behandling. Förhöjningarna förbättrades gradvis när tolvaptan hade satts ut. Dessa fynd kan tyda på att tolvaptan har potentialen att orsaka irreversibel och potentiellt dödlig leverskada.

Leverfunktionstester bör utföras omgående på patienter som tar tolvaptan och rapporterar symtom som skulle kunna tyda på leverskada, inklusive trötthet, anorexi, besvär i övre högra delen av buken, mörk urin eller gulsot. Om leverskada misstänks bör tolvaptan omgående sättas ut, lämplig behandling bör sättas in och undersökningar bör utföras för att fastställa den troliga orsaken. Tolvaptan bör inte sättas in på nytt till patienter såvida man inte kan fastställa att orsaken till den observerade leverskadan inte har något samband med behandlingen med tolvaptan.

Anafylaxi

Efter godkännandet för försäljning har det kommit rapporter om anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock och generaliserat utslag) i mycket sällsynta fall efter administrering av Samsca. Patienter måste övervakas noga under behandling. Om en anafylaktisk reaktion eller annan allvarlig allergisk reaktion uppkommer ska administreringen av Samsca omedelbart upphöra och lämplig behandling ska sättas in.

Laktos- och galaktosintolerans

Samsca innehåller laktos som hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig administrering med andra behandlingar för hyponatremi och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium

Det saknas erfarenhet från kontrollerade kliniska prövningar av samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi, t.ex. hyperton koksaltlösning, orala natriumformuleringar och läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium. Läkemedel med högt natriuminnehåll, t.ex. smärtstillande bruspreparat och vissa natriuminnehållande behandlingar för dyspepsi kan också öka koncentrationen av serumnatrium. Samtidig användning av Samsca och andra behandlingar för hyponatremi eller andra läkemedel som ökar koncentrationen av serumnatrium kan leda till en högre risk för att utveckla en snabb korrigering av serumnatrium (se avsnitt 4.4) och rekommenderas därför inte under inledande behandling eller för andra patienter med mycket låga koncentrationer av serumnatrium vid baslinje där snabb korrigering kan innebära en risk för osmotisk demyelinisering (se avsnitt 4.4).

CYP3A4-hämmare

Plasmakoncentrationerna av tolvaptan har ökats med upp till 5,4-faldig AUC (area under time-concentration curve) efter administreringen av starka CYP3A4-hämmare. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, makrolidantibiotika, diltiazem) och tolvaptan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av grapefruktjuice och tolvaptan ledde till en 1,8-faldig ökning av exponeringen för tolvaptan. Patienter som tar tolvaptan bör undvika att dricka grapefruktjuice.

CYP3A4-inducerare

Plasmakoncentrationer av tolvaptan har sjunkit med upp till 87 % (AUC) efter administrering av CYP3A4-inducerare. Försiktighet bör iakttas när CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater) administreras samtidigt som tolvaptan.

CYP3A4-substrat

Hos friska försökspersoner hade tolvaptan, ett CYP3A4-substrat, ingen effekt på plasmakoncentrationerna av vissa andra CYP3A4-substrat (t.ex. warfarin eller amiodaron). Tolvaptan orsakade en 1,3- till 1,5-faldig höjning av plasmanivåerna för lovastatin. Även om denna höjning saknar klinisk relevans indikerar den att tolvaptan potentiellt kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat.

Diuretika

Det verkar inte finnas någon synergistisk eller additiv effekt av samtidig användning av tolvaptan och loop- och tiaziddiuretika, men varje läkemedelsklass har dock potentialen att leda till svår dehydrering, vilket utgör en riskfaktor för njurdysfunktion. Om dehydrering eller njurdysfunktion blir uppenbar ska lämpliga åtgärder vidtas vilka kan innefatta behovet av att avbryta eller minska doserna av tolvaptan och/eller diuretika, öka vätskeintaget samt utvärdera och åtgärda andra potentiella orsaker till njurdysfunktion eller dehydrering.

Digoxin

Steady state-koncentrationer av digoxin har höjts (1,3-faldig höjning av maximal observerad plasmakoncentration [C_max] och 1,2-faldig höjning av ytan under kurvan för plasmakoncentration-tid över doseringsintervallet [AUQJ) vid samtidig administrering med upprepade doser av tolvaptan 60 mg en gång dagligen. Patienter som får digoxin bör därför bedömas avseende alltför kraftiga digoxineffekter när de behandlas med tolvaptan.

Samtidig administrering med vasopressinanaloga läkemedel

Förutom dess renala vattendrivande effekt, kan tolvaptan blockera vaskulära vasopressin-V2-receptorer som ingår i frisättningen av koagulationsfaktorer (t.ex. von Willebrand-faktor) från endotelceller. Därför kan effekten av vasopressinanaloga läkemedel, t.ex. desmopressin, försvagas hos patienter som använder sådana läkemedel för att förhindra eller kontrollera blödning vid samtidig administrering med tolvaptan.

4.6    Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med tolvaptan saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Samsca får inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).

Fertila kvinnor Fertila kvinnor ska använda adekvata preventivmedel medan de använder tolvaptan. Amning

Det är okänt om tolvaptan utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat utsöndring av tolvaptan i mjölk.

Risken för människa är okänd. Samsca är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Två fertilitetsstudier på råtta visade påverkan hos föräldrar (minskad födokonsumtion och ökad kroppsvikt, salivavsöndring), men tolvaptan påverkade inte reproduktionen hos hanar och det förekom ingen påverkan på foster. Hos hona förekom onormala estruscykler i båda studierna.

Nivån utan observerade skadliga effekter (NOAEL) för påverkan på reproduktionen hos honor (100 mg/kg/dag) var cirka 16 gånger den maximala rekommenderade dosen på människa på basis av mg/m².

4.7    Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Samsca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförandet av fordon eller användning av maskiner bör emellertid beaktas att yrsel, asteni eller synkope kan förekomma tillfälligt.

4.8    Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen för tolvaptan grundas på en databas för kliniska prövningar med 3 294 tolvaptanbehandlade patienter och överensstämmer med farmakologin för den aktiva substansen. De farmakodynamiskt förutsebara och oftast rapporterade biverkningarna är törst, muntorrhet och pollakisuri vilka förekommer hos cirka 18 %, 9 % och 6 % av patienterna.

Biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvensema motsvarar mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	F rekvens
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Immunsystemet				anafylaktisk chock, generaliserat utslag
Metabolism och nutrition		polydipsi, dehydrering, hyperkalemi, hyperglykemi, minskad aptit
Centrala och perifera nervsystemet			dysgeusi
Blodkärl		ortostatisk hypotoni
Magtarmkanalen	illamående	förstoppning, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad		ekkymos, pruritus
Njurar och urinvägar		pollakisuri, polyuri	nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	törst	asteni, pyrexi
Undersökningar		Förhöjd nivå av blodkreatinin
Kirurgiska och medicinska åtgärder		Snabb korrigering av hyponatremi, vilket ibland leder till neurologiska symtom

I kliniska prövningar där man undersökte andra indikationer har följande biverkningar observerats: Vanliga: ökning av alaninaminotransferas (se avsnitt 4,4), ökning av aspartataminotransferas (se avsnitt 4.4), hypernatremi, hypoglykemi, hyperurikemi, synkope, yrsel, huvudvärk, sjukdomskänsla, diarré, förekomst av blod i urinen.

Mindre vanlig: ökning av bilirubin (se avsnitt 4.4), kliande utslag.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Engångsdoser på upp till 480 mg och upprepade doser på upp till 300 mg per dag under 5 dagar har tolererats väl i kliniska prövningar på friska försökspersoner.

Oral letal mediandos (LD₅₀) för tolvaptan hos råttor och hundar är >2 000 mg/kg. Ingen mortalitet observerades hos råttor eller hundar efter orala engångsdoser på 2 000 mg/kg (högsta möjliga dos). En oral engångsdos på 2 000 mg/kg var dödlig för möss och symtom på toxicitet hos berörda möss innefattade minskad rörelseaktivitet, vinglig gång, tremor och hypotermi.

En ymnig och långvarig aquaresis (utsöndring av vatten utan elektrolytförlust) förutses. Adekvat vätskeintag måste upprätthållas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diuretikum, vasopressinantagonister, ATC-kod C03XA01

Tolvaptan är en selektiv vasopressin-V₂-receptorantagonist med en affinitet för V₂-receptorn som är större än den för nativt argininvasopressin. När tolvaptan tas oralt orsakar doser på 15 till 60 mg en ökning av urinutsöndringen vilket leder till ökad aquaresis, minskad urinosmolalitet och ökade koncentrationer av serumnatrium. Urinutsöndring av natrium och kalium påverkas inte signifikant. Tolvaptanmetaboliter förefaller inte ha någon relevant farmakologisk aktivitet vid kliniska koncentrationer hos människa.

Oral administrering av doser på 15 till 120 mg tolvaptan producerade en signifikant ökning av urinutsöndringshastigheten inom 2 timmar efter dosering. Ökningen av urinvolymen över 24 timmar var dosberoende. Efter orala engångsdoser på 15 till 60 mg återgick urinutsöndringshastigheterna till baslinjenivåer efter 24 timmar. Ett genomsnitt på ca 7 liter utsöndrades under 0 till 12 timmar, oberoende av dos. Markant högre doser av tolvaptan producerar mer ihållande behandlingssvar utan att påverka utsöndringens storlek, eftersom aktiva koncentrationer av tolvaptan föreligger under längre tidsperioder.

Hyponatremi

I 2 pivotala, dubbelblinda, placebokontrollerade, kliniska prövningar behandlades totalt 424 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi (serumnatrium <135 mEq/l) på grund av olika underliggande orsaker (hjärtsvikt, levercirros, SIADH och andra) under 30 dagar med tolvaptan (n=216) eller placebo (n=208) med en inledande dos på 15 mg/dag. Dosen kunde ökas till 30 och 60 mg/dag, beroende på behandlingssvar, enligt ett 3 dagars titreringsschema. Genomsnittlig natriumkoncentration i serum vid inträdet i prövningen var 129 mEq/l (intervall 114-136).

Det primära effektmåttet för dessa prövningar var genomsnittlig daglig AUC för förändring av serumnatrium från baslinjen till dag 4 och från baslinjen till dag 30. Tolvaptan var överlägset placebo (p<0,0001) för båda perioderna i båda studierna. Denna effekt sågs hos samtliga patienter, i delgruppen med svår hyponatremi (serumnatrium: <130 mEq/l) och i delgruppen med lindrig hyponatremi (serumnatrium: 130-< 135 mEq/l) och för samtliga sjukdomsetiologiska delgrupper (t.ex. hjärtsvikt, cirros, SIADH/annat). Vid 7 dagar efter det att behandlingen avbrutits sjönk natriumvärdena till samma nivåer som för patienter som fått placebo.

Efter 3 dagars behandling visade den sammanlagda analysen av de två prövningarna att fem gånger fler tolvaptanbehandlade patienter än placebopatienter uppnått normaliserade natriumkoncentrationer i serum (49 % mot 11 %). Denna effekt fortsatte och dag 30 hade fler tolvaptanpatienter än placebopatienter fortfarande normala koncentrationer (60 % mot 27 %). Detta behandlingssvar sågs hos patienter oberoende av den underliggande sjukdomen. Resultaten av egenbedömt hälsotillstånd med användning av SF-12 Health Survey för psykiska poäng visade statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta förbättringar för tolvaptanbehandling jämfört med placebo.

Data om den långsiktiga säkerheten och effekten för tolvaptan bedömdes i upp till 106 veckor i en klinisk prövning på patienter (oavsett etiologi) som tidigare hade slutfört en av de pivotala hyponatremiprövningarna. Totalt 111 patienter påbörjade tolvaptanbehandling i en öppen förlängning av prövningen, oavsett deras tidigare randomisering. Förbättrade serumnatriumnivåer observerades så tidigt som den första dagen efter dosering och fortsatte vid bedömningar under behandlingen fram till vecka 106. När behandlingen avslutats sjönk natriumkoncentrationerna i serum till ungefärliga baslinjevärden, trots återinsättning av standardbehandling.

Kliniska data från prövningar på andra patientgrupper

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan [Effekten av vasopressinantagonism vid en studie av hjärtsviktsutfall med tolvaptan]) var en dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning avseende långsiktigt resultat på slutenvårdspatienter med förvärrad hjärtsvikt och tecken och symtom på volymöverbelastning. I prövningen för långsiktiga resultat fick totalt 2 072 patienter 30 mg tolvaptan tillsammans med standardbehandling (standard of care) och 2 061 fick placebo tillsammans med standardbehandling. Det primära målet för prövningen var att jämföra effekterna av tolvaptan + standardbehandling med placebo + standardbehandling på tiden till dödsfall oavsett orsak och på tiden fram till första förekomsten av kardiovaskulärt dödsfall eller slutenvård för hjärtsvikt. Tolvaptanbehandling hade ingen statistiskt signifikant effekt, vare sig gynnsam eller ogynnsam, på totalöverlevnaden eller det kombinerade resultatmåttet för kardiovaskulär mortalitet eller slutenvård för hjärtsvikt och gav ingen övertygande evidens för kliniskt relevant nytta.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Samsca för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hyponatremi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution

Efter oral administrering absorberas tolvaptan snabbt med maximala koncentrationer i plasma cirka 2 timmar efter dosering. Den absoluta biotillgängligheten för tolvaptan är ca. 56 %. Administrering i samband med måltid påverkar inte plasmakoncentrationerna. Efter orala engångsdoser på >300 mg förefaller maximala koncentrationerna i plasma stagnera, möjligen på grund av mättad absorption.

Den terminala elimineringshalveringstiden är ca. 8 timmar och steady state-koncentrationer av tolvaptan erhålls efter den första dosen. Tolvaptan binds reversibelt (98 %) till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Tolvaptan metaboliseras i stor omfattning av levern. Mindre än 1 % av intakt aktiv substans utsöndras oförändrad i urinen. Försök med radioaktivt märkt tolvaptan visade att 40 % av radioaktiviteten återfanns i urinen och 59 % återfanns i faeces där oförändrat tolvaptan stod för 32 % av radioaktiviteten. Tolvaptan är endast en mindre komponent i plasma (3 %).

Linjäritet

Tolvaptan har linjär farmakokinetik för doser på 15 till 60 mg.

Farmakokinetik i särskilda grupper

Clearance av tolvaptan påverkas inte signifikant av ålder.

Effekten av lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) på farmakokinetiken för tolvaptan undersöktes hos 87 patienter med leversjukdom av olika orsaker. Inga kliniskt signifikanta förändringar har setts i clearance för doser från 5 till 60 mg. Endast mycket begränsad information är tillgänglig för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med leverödem var AUC av tolvaptan för patienter med allvarligt (Child-Pugh klass C) och lindrigt eller måttligt (Child-Pugh klass A och B) nedsatt njurfunktion 3,1 respektive 2,3 gånger högre än hos friska personer.

I en analys av populationsfarmakokinetik för patienter med hjärtsvikt var tolvaptankoncentrationema för patienter med lindrigt (kreatininclearance [C_cr] 50 till 80 ml/min) eller måttligt (C_cr 20 till 50 ml/min) nedsatt njurfunktion inte signifikant annorlunda än tolvaptankoncentrationer hos patienter med normal njurfunktion (C_cr 80 till 150 ml/min). Effekten och säkerheten för tolvaptan för patienter med kreatininclearance <10 ml/min har inte utvärderats och är därför okänd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Teratogenicitet observerades hos kaniner som fick 1 000 mg/kg/dag (15 gånger exponeringen från den rekommenderade dosen till människa på en AUC-basis). Inga teratogena effekter sågs hos kaniner med 300 mg/kg/dag (ca 2,5 till 5,3 gånger exponeringen hos människa med den rekommenderade dosen, baserat på AUC).

I en peri- och postnatal studie på råttor sågs försenad benbildning och minskad kroppsvikt hos avkomman med den höga dosen på 1 000 mg/kg/dag.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1    Förteckning över hjälpämnen

Majsstärkelse Hydroxipropylcellulosa Laktosmonohydrat Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa Indigokarmin (E 132) aluminiumlack

6.2    Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3    Hållbarhet

4 år

6.4    Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5    Förpackningstyp och innehåll

10 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium.

30 x 1 tabletter i ett perforerat endosblister av PVC/aluminium. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6    Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs Framewood Road Wexham, SL3 6PJ Storbritannien

8.    NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/539/003-004

9.    DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 03/08/2009 Datum för den senaste förnyelsen:

10.    DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http: //www.ema.europa.eu.

A.    TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

B.    VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.    ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

D.    VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

A. TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

AndersonBrecon (UK) Ltd.

Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Storbritannien

B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

Receptbelagt läkemedel.

C. ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING • Periodiska säkerhetsrapporter

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel i enlighet med de krav som anges i den förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i direktiv 2001/83/EG och som offentliggjorts på webbportalen för europeiska läkemedel.

D. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

• Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2. i godkännandet för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

•    på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

•    när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda

till betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

Om datum för inlämnandet av en periodisk säkerhetsrapport och uppdateringen av en riskhanteringsplan sammanfaller kan de lämnas in samtidigt.

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Samsca 15 mg tabletter Samsca 30 mg tabletter

tolvaptan

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig.

-    Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

-    Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

-    Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

-    Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

1.    Vad Samsca är och vad det används för

2.    Vad du behöver veta innan du tar Samsca

3.    Hur du använder Samsca

4.    Eventuella biverkningar

5.    Hur Samsca ska förvaras

6.    Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1. Vad Samsca är och vad det används för

Samsca, vilket innehåller den aktiva substansen tolvaptan, tillhör en grupp läkemedel som kallas vasopressinantagonister. Vasopressin är ett hormon som hjälper till att förhindra vätskeförlust i kroppen genom att minska urinmängden. Antagonistbetyder att läkemedlet förhindrar att vasopressin håller kvar vatten i kroppen. Detta leder till att mängden vatten i kroppen minskas genom att urinproduktionen ökar, och som ett resultat höjer det nivån eller koncentrationen av natrium i blodet.

Samsca används för att behandla låga nivåer av serumnatrium hos vuxna. Du har ordinerats Samsca därför att du har en sänkt natriumnivå i blodet som en följd av en sjukdom som kallas SIADH (inadekvat ADH-sekretion) där njurarna håller kvar för mycket vatten. Denna sjukdom orsakar en för stor produktion av hormonet vasopressin, vilket har gjort att natriumnivåerna i ditt blod har blivit för låga (hyponatremi). Det kan leda till att du får problem med koncentration och minne, eller med att hålla balansen.

2. Vad du behöver veta innan du använder Samsca Använd inte Samsca

•    om du är allergisk mot tolvaptan eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)

•    om dina njurar inte fungerar (ingen urinproduktion)

•    om du har en sjukdom som gör att salthalten i blodet stiger (”hypernatremi”)

•    om du har en sjukdom som är associerad    med en mycket låg blodvolym

•    om du inte känner när du är törstig

•    om du är gravid

•    om du ammar.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du använder Samsca:

•    om du inte kan dricka tillräckligt mycket vatten eller om du inte får dricka mycket vätska

•    om du har problem med att urinera eller om du har förstorad prostata

•    om du har en leversjukdom

•    om du har diabetes.

Drick tillräckligt med vatten

Samsca ger upphov till vattenförlust eftersom det ökar din urinproduktion. Denna vattenförlust kan leda till biverkningar, t.ex. muntorrhet och törst eller ännu allvarligare biverkningar som njurproblem (se avsnitt 4). Därför är det viktigt att du har tillgång till vatten och att du kan dricka tillräckligt med vatten när du är törstig.

Barn och ungdomar

Samsca är inte lämpligt för barn och ungdomar (under 18 år).

Andra läkemedel och Samsca

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.

Produkter som innehåller ketokonazol (mot svampinfektioner), makrolidantibiotika, eller diltiazem (behandling för högt blodtryck och bröstsmärta) kan öka effekterna av Samsca. Samsca kan öka effekten av digoxin (används för att behandla oregelbundna hjärtslag och hjärtsvikt).

Barbiturater (används för att behandla epilepsi/kramper och vissa sömnstörningar) eller rifampicin (mot tuberkulos) kan minska effekterna av Samsca.

Andra produkter som ökar mängden salt i blodet eller innehåller stora mängder salt kan förstärka effekterna av Samsca. Läkemedel som också ökar din urinproduktion (diuretika) kan öka risken ytterligare för biverkningar som hör ihop med vätskeförlust (se ”Drick tillräckligt med vatten” ovan). Därför ska du tala om för läkaren vilka läkemedel du tar eller nyligen har tagit, även receptfria läkemedel.

Samsca kan minska effekten av desmopressin (används för att öka blodets förmåga att levra sig).

Det kan ändå vara så att du kan ta dessa läkemedel och Samsca tillsammans. Din läkare kan avgöra vad som är mest lämpligt för dig.

Samsca med mat och dryck

•    Undvik att dricka grapefruktjuice när du tar Samsca.

Graviditet och amning

Gravida kvinnor får inte ta detta läkemedel.

Ammande kvinnor får inte använda detta läkemedel.

Fertila kvinnor ska använda en adekvat preventivmetod under behandlingen med detta läkemedel.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Samsca har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock kan du ibland känna dig yr eller svag, eller svimma kortvarigt.

Samsca innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3. Hur du tar Samsca

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

•    Behandling med Samsca inleds på sjukhus.

•    För behandling av låg natriumnivå (hyponatremi) kan dosen vara från 15 mg till 60 mg en gång om dagen. Läkaren kommer att börja med en dos på 15 mg och kan sedan öka den till högst

60 mg för att uppnå önskad natriumnivå i blodet. För att övervaka effekterna av Samsca kommer läkaren att göra regelbundna blodtester.

•    Svälj tabletten hel med ett glas vatten, utan att tugga.

•    Ta tabletterna en gång om dagen, helst på morgonen, med eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Samsca

Om du har tagit fler tabletter än din ordinerade dos ska du dricka rikligt med vatten och kontakta din läkare eller närmaste sjukhus omedelbart. Kom ihåg att ta med dig läkemedelsförpackningen så att det framgår tydligt vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Samsca

Om du har glömt att ta din tablett ska du ta dosen så snart du kommer ihåg det samma dag. Om du inte tar din tablett samma dag ska du ta din normala dos nästa dag. Ta INTE dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Samsca

Om du slutar att ta Samsca kan detta leda till att din låga natriumhalt kommer tillbaka. Därför ska du bara sluta att ta Samsca om du märker biverkningar som kräver snabb läkarvård (se avsnitt 4) eller om läkaren säger åt dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4. Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Om du märker någon av följande biverkningar kan du behöva akut medicinsk vård. Sluta att ta Samsca och kontakta läkare omedelbart eller vänd dig till närmaste sjukhus om du:

•    märker att du har svårt att    urinera

•    märker att ansikte, läppar    eller tunga    svullnat upp,    du    får klåda,    utslag över hela kroppen, eller

om det väser starkt när du    andas eller du får andnöd (symtom på    en allergisk reaktion).

Kontakta läkare om du får symtom i form av trötthet, aptitförlust, obehag i övre högra delen av magen, mörk urin eller gulsot (huden eller ögonen gulnar).

Andra biverkningar:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

•    törst

illamående

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 till av 10 användare)

•    förhöjda nivåer av leverenzymer i blodet

•    muntorrhet

•    omåttligt vattendrickande

•    ökat behov av att urinera, eller av att urinera oftare

•    vattenförlust

•    trötthet, allmän svaghet

•    minskad aptit

•    förstoppning

•    yrsel

•    lågt blodtryck när du ställer dig upp

•    svimning

•    fläckig blödning i huden

•    klåda

•    feber

•    höga nivåer av natrium, kalium, kreatinin, urinsyra och blodsocker

•    snabb höjning av natriumnivån

•    sänkt nivå av blodsocker

•    huvudvärk

•    allmän sjukdomskänsla

•    diarré

•    blod i urinen

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

•    ökning av bilirubin i blodet

•    njurproblem

•    förändrad smakupplevelse

•    kliande utslag

Ingen känd frekvens Andra biverkningar har förekommit hos ett mycket litet antal personer men deras exakta frekvens är inte känd.

•    allergiska reaktioner (se ovan)

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5. Hur Samsca ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för bam.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är tolvaptan.

En Samsca 15 mg tablett innehåller 15 mg tolvaptan.

En Samsca 30 mg tablett innehåller 30 mg tolvaptan.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, maj sstärkelse, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, magnesiumstearat, indigokarmin (E 132) aluminiumlack.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Samsca 15 mg är en blå, trekantig, konvex tablett med ”OTSUKA” och ”15” på ena sidan.

Samsca 30 mg är en blå, rund, konvex tablett med ”OTSUKA” och ”30” på ena sidan.

Läkemedlet tillhandahålls i perforerade endosblister om 10 x 1 tabletter. En förpackning med 10 Samsca-tabletter innehåller ett blister med 10 tabletter och en förpackning med 30 Samsca-tabletter innehåller tre blister med 10 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Storbritannien

Tillverkare

AndersonBrecon (UK) Ltd.

Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Storbritannien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta läkemedel:

Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49691 700 860	Nederland Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Eesti Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660
EkXáSa Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd m: +44 (0)203 747 5000	Österreich Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
España Otsuka Pharmaceutical S.A Tel: +3493 2081 020	Polska Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
France Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33147 080 000	Portugal Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Hrvatska Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	România Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Ireland Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: +44 (0)203 747 5300	Slovenija Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Ísland Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660	Slovenska republika Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000
Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 02 00 63 27 10	Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel/ Puh: +46854 528 660
Kúnpoq Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd m: +44 (0)203 747 5000	Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46854 528 660
Latvija Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +44 (0)203 747 5000	United Kingdom Otsuka Pharmaceuticals (UK) Ltd Tel: +44 (0)203 747 5300
Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ}.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http: //www.ema.europa.eu.

38