Information för alternativet: Sandostatin Lar 10 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension, Sandostatin Lar 20 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension, Sandostatin Lar 30 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Sandostatin Lar 10 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 20 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 30 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension
2. Sandostatin Lar 30 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 10 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 20 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 10 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 30 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 20 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 10 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension Sandostatin Lar 20 Mg Pulver Och Vätska Till Injektionsvätska, Suspension

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Sandostatin LAR 10 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension

Sandostatin LAR 20 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension

Sandostatin LAR 30 mg pulver och vätska till injektionsvätska, suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 10 mg oktreotid (som oktreotidacetat)

En injektionsflaska innehåller 20 mg oktreotid (som oktreotidacetat)

En injektionsflaska innehåller 30 mg oktreotid (som oktreotidacetat)

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, suspension.

Pulver: Vit till svagt gulaktig nyans.

Spädningsvätska: Klar, färglös till svagt gul eller brun lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av patienter med akromegali när kirurgisk behandling är olämplig eller ineffektiv, samt under interimsperioden till dess strålbehandling fått full effekt (se avsnitt 4.2).

Behandling av patienter med symptom associerade med funktionella gastroenteropankreatiska endokrina tumörer, t.ex. karcinoidtumörer med samtidigt karcinoidsyndrom (se avsnitt 5.1).

Behandling av patienter med avancerade neuroendokrina tumörer utgående från midgut eller av okänd primär lokalisering där tumör av icke-midguttyp har uteslutits.

Behandling av TSH-utsöndrande hypofysadenom:

• när utsöndring inte har normaliserats efter kirurgi och/eller strålbehandling;

• hos patienter för vilka kirurgi är olämplig;

• hos patienter som strålas, till dess att strålbehandlingen fått effekt

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Akromegali

Det rekommenderas att starta behandling med 20 mg Sandostatin LAR med 4-veckors intervall i 3 månader. Patienter på behandling med s.c. Sandostatin kan starta behandling med Sandostatin LAR dagen efter den sista dosen av s.c. Sandostatin. Efterföljande dosjustering bör baseras på koncentrationer av tillväxthormon och insulinliknande tillväxtfaktor 1/somatomedin C (IGF-1) i serum och kliniska symptom.

För patienter hos vilka kliniska symptom och biokemiska parametrar (GH; IGF-1) inte är fullt kontrollerade (GH koncentrationer fortfarande över 2,5 mikrogram/l) inom denna 3-månaders period, kan dosen ökas till 30 mg var fjärde vecka. Om GH, IGF-1, och/eller symptom inte är adekvat kontrollerade efter 3 månader med en dos på 30 mg, kan dosen ökas till 40 mg var fjärde vecka.

För patienter med GH-koncentrationer konstant under 1 mikrogram /l vars IGF-1 serumkoncentrationer normaliserats och där merparten av de reversibla tecknen/symptomen på akromegali har försvunnit efter 3 månaders behandling med 20 mg, kan 10 mg Sandostatin LAR administreras var fjärde vecka. I synnerhet i denna grupp av patienter med låg dos av Sandostatin LAR rekommenderas dock noggrann övervakning av adekvat kontroll av serum GH och IGF-1 koncentrationer och kliniska tecken/symptom.

För patienter på en stabil dos av Sandostatin LAR ska bestämning av GH och IGF-1 göras var 6:e månad.

Gastro‑entero‑pankreatiska endokrina tumörer

Behandling av patienter med symptom associerade med funktionella gastro-entero-pankreatiska neuroendokrina tumörer

Det rekommenderas att starta behandlingen med administrering av 20 mg Sandostatin LAR med 4-veckors intervall. Patienter på behandling med s.c. Sandostatin bör fortsätta med den effektiva dosen under 2 veckor efter den första injektionen av Sandostatin LAR.

För patienter där symptom och biologiska markörer är välkontrollerade efter 3 månaders behandling, kan dosen sänkas till 10 mg Sandostatin LAR var 4:e vecka.

För patienter hos vilka symptomen endast delvis är kontrollerade efter 3 månaders behandling, kan dosen ökas till 30 mg Sandostatin LAR var 4:e vecka.

Tilläggsbehandling med s.c. Sandostatin med samma dos som användes före behandlingen med Sandostatin LAR rekommenderas för dagar när symptom associerade med gastro-entero-pankreatiska tumörer ökar under pågående behandling med Sandostatin LAR. Detta kan förekomma främst under de första 2 månaderna av behandlingen innan terapeutiska koncentrationer av oktreotid uppnåtts.

Behandling av patienter med avancerade neuroendokrina tumörer av midgut eller okänd primär lokalisering där tumörer av icke-midguttyp har uteslutits

Den rekommenderade dosen av Sandostatin LAR är 30 mg givet var fjärde vecka (se avsnitt 5.1). Behandling med Sandostatin LAR för tumörkontroll bör fortgå under frånvaro av tumörprogression.

Behandling av TSH-producerande adenom

Behandling med Sandostatin LAR bör starta på en dos om 20 mg var 4:e vecka under 3 månader innan dosjustering övervägs. Dosen justeras därefter baserat på TSH och tyreoideahormon respons.

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion påverkade inte den totala exponeringen (AUC) av oktreotid administrerat som subkutan injektion. Därför är dosjustering av Sandostatin LAR inte nödvändig.

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion

I en studie på Sandostatin administrerat s.c. och i.v. visades att utsöndringskapaciteten kan minska hos patienter med levercirrhos, men inte hos patienter med fettlever. I vissa fall kan patienter med nedsatt leverfunktion behöva dosjustering.

Användning hos äldre

I en studie på s.c. Sandostatin var ingen dosjustering för patienter 65 år nödvändig. Därför krävs ingen dosjustering av Sandostatin LAR i denna grupp av patienter.

Användning hos barn

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Sandostatin LAR till barn.

Administreringssätt

Sandostatin LAR får endast ges som djup intramuskulär injektion. Vid upprepade intramuskulära injektioner alterneras mellan höger och vänster glutealmuskel (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Eftersom tillväxthormonproducerande hypofystumörer ibland kan expandera och orsaka allvarliga komplikationer (t.ex. synfältsdefekter), är det viktigt att alla patienter kontrolleras noggrant. Om tecken på tumörexpansion uppträder är alternativ behandling tillrådlig.

Som en följd av behandlingen kan en sänkning av tillväxthormonnivån (GH) och normalisering av koncentrationen av insulinliknande tillväxtfaktor 1(IGF-1) leda till att fertiliteten hos kvinnliga patienter

med akromegali eventuellt återställs. Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska, om det är nödvändigt, rådas att använda en säker preventivmetod under behandling med oktreotid (se avsnitt 4.6).

Sköldkörtelfunktionen bör övervakas hos patienter som långtidsbehandlas med oktreotid.

Leverfunktionen bör övervakas under behandling med oktreotid.

Hjärt-kärlrelaterade händelser

Vanliga fall av bradykardi har rapporterats. Dosjustering kan vara nödvändig för läkemedel som betablockerare, kalciumantagonister eller medel som kontrollerar vätske- och elektrolytbalans (se avsnitt 4.5).

Gallblåsan och relaterade händelser

Oktreotid inhiberar utsöndring av kolecystokinin vilket leder till reducerad kontraktilitet i gallblåsan och en ökad risk för slam och stenbildning. Gallstensbildning har rapporterats hos 15 till 30 % av de som långtidsbehandlats med s.c. Sandostatin. Prevalensen i den allmänna befolkningen (i åldern 40 till 60 år) är ca 5-20 %. Långvarig exponering för Sandostatin LAR hos patienter med akromegali eller gastroentreropankreatiska tumörer tyder på att behandling med Sandostatin LAR inte ökar förekomsten av gallsten jämfört med subkutan behandling. Ultraljudsundersökning av gallblåsan före behandling och vid ca 6-månaders intervall under pågående behandling med Sandostatin LAR rekommenderas emellertid. Vid förekomst av gallstenar är de vanligen symptomfria, symptomatiska stenar ska behandlas antingen genom upplösning med gallsyror eller med kirurgi.

Glukosmetabolism

På grund av dess hämmande verkan på tillväxthormon, glukagon och insulinfrisättning, kan Sandostatin LAR påverka glukosregleringen. Glukostoleransen efter måltid kan försämras. Som rapporterats hos patienter som behandlats med subkutant Sandostatin, kan i vissa fall ett tillstånd av ihållande hyperglykemi induceras som en följd av kronisk administration. Hypoglykemi har också rapporterats.

Hos patienter med samtidig typ-I diabetes mellitus påverkar Sandostatin LAR sannolikt glukosregleringen och insulinbehovet kan minska. Administrering av Sandostatin s.c. till icke-diabetiker och typ-II diabetiker med delvis intakta insulinreserver kan resultera i en höjning av insulinnivån efter måltid. Det rekommenderas därför att övervaka glukostolerans och diabetesbehandling.

Hos patienter med insulinom kan oktreotid på grund av dess större relativa potens för att hämma utsöndringen av GH och glukagon än den hos insulin och på grund av den kortare varaktigheten av dess hämmande effekt på insulin, öka djupet och förlänga varaktigheten av glykemi. Dessa patienter bör kontrolleras noga.

Nutrition

Oktreotid kan förändra absorptionen av fett från föda hos vissa patienter.

Sänkta vitamin B₁₂-nivåer och onormalt Schillings test har observerats hos vissa patienter som får behandling med oktreotid. Kontroll av vitamin B₁₂-nivå rekommenderas under behandling med Sandostatin LAR hos patienter som tidigare har haft vitamin B₁₂-förlust.

Natriuminnehåll

Sandostatin LAR innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Dosjustering av läkemedel såsom betablockerare, kalciumantagonister eller medel som kontrollerar vätske- och elektrolytbalans kan vara nödvändig vid samtidig administrering av Sandostatin LAR (se avsnitt 4.4).

Dosjustering av insulin och diabetesläkemedel kan vara nödvändig vid samtidig administrering av Sandostatin LAR (se avsnitt 4.4).

Oktreotid har visat sig minska intestinal absorption av ciklosporin och försena absorptionen av cimetidin.

Samtidig administrering av oktreotid och bromokriptin ökar biotillgängligheten hos bromokriptin.

Begränsade publicerade data antyder att somatostatinanaloger kan minska metaboliskt clearance hos substanser som metaboliseras av cytokrom P450-enzymer, vilket kan bero på inhibering av tillväxthormon. Eftersom det inte kan uteslutas att oktreotid har denna effekt, bör därför samtidig behandling med läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 och som har lågt terapeutiskt index (t.ex. kinidin, terfenadin) ske med försiktighet.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från behandling av gravida kvinnor med oktreotid och i cirka en tredjedel av fallen är utfallet av graviditeten okänd. Majoriteten av rapporterna inkom efter marknadsföring av oktreotid och mer än 50% av antalet exponerade graviditeter rapporterades hos patienter med akromegali. De flesta av kvinnorna exponerades under första trimestern av graviditeten för doser från 100-1200 mikrogram Sandostatin s.c./dag eller 10-40 mg Sandostatin LAR/ månad. Medfödda anomalier rapporterades i ca 4 % av fallen för vilka utfallet av graviditeten är känd. Inget orsakssamband med oktreotid misstänks i dessa fall.

Djurstudier indikerar inte direkt eller indirekt skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av Sandostatin LAR under graviditet (se avsnitt 4.4).

Amning

Uppgift saknas om oktreotid passerar över i modersmjölk hos människa. Djurstudier visar att oktreotid passerar över i modersmjölk hos djur. Patienter ska inte amma under behandling med Sandostatin LAR.

Fertilitet

Det är okänt om oktreotid påverkar fertiliteten hos människa. Sen nedstigning av testiklarna förekom hos avkommor till honor som behandlats under graviditet och amning. Oktreotid försämrade dock inte fertiliteten hos han- och honråttor vid doser upp till 1 mg/kg kroppsvikt per dag (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sandostatin LAR har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att vara försiktiga vid bilkörning eller användning av maskiner om de upplever yrsel, asteni/trötthet, eller huvudvärk under behandling med Sandostatin LAR.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats vid behandling med oktreotid omfattar gastrointestinala rubbningar, rubbningar av nervsystemet, hepatobiliära rubbingar samt metabolism- och näringsrubbningar.

De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar med oktreotid var diarré, buksmärta, illamående, gasbildning, huvudvärk, gallsten, hyperglykemi och förstoppning. Andra vanliga biverkningar är yrsel, smärta vid injektionsstället, gallblåseslam, tyreoideadysfunktion (t.ex. sänkt tyreoideastimulerande hormon (TSH), sänkt totalt T4 och sänkt fritt T4), lös avföring, nedsatt glukostolerans, kräkningar, asteni och hypoglykemi.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, listade i tabell 1, har summerats från kliniska studier med oktreotid:

Biverkningarna (Tabell 1) är indelade efter frekvens under respektive rubrik, de mest frekventa först, enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1,000, <1/100); sällsynta (≥1/10,000, <1/1,000) mycket sällsynta (<1/10,000), inkluderande enstaka rapporter. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna rankade efter fallande allvarlighetsgrad.

Table 1 Biverkningar rapporterade i kliniska studier

Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Diarré, buksmärta, illamående, förstoppning, gasbildning.
Vanliga:	Dyspepsi, kräkningar, uppblåsthet i buken, steatorré, lös avföring, missfärgad avföring.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk.
Vanliga:	Yrsel.
Endokrina systemet
Vanliga:	Hypotyreos, tyreoideadysfunktion (t.ex. sänkt TSH, sänkt total T4 och sänkt fritt T4).
Lever och gallvägar
Mycket vanliga:	Gallsten.
Vanliga:	Kolecystit, gallblåseslam, hyperbilirubinemi.
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga:	Hyperglykemi.
Vanliga:	Hypoglykemi, nedsatt glukostolerans, anorexi.
Mindre vanliga:	Dehydrering.
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället
Mycket vanliga:	Reaktioner vid injektionsstället.
Vanliga:	Asteni.
Undersökningar
Vanliga:	Förhöjda transaminasnivåer.
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:	Klåda, utslag, håravfall.
Andningsvägar
Vanliga:	Dyspné.
Hjärtat
Vanliga:	Bradykardi.
Mindre vanliga:	Takykardi.

Efter marknadsföring

Spontanrapporterade biverkningar, redovisas i tabell 2, rapporteras frivilligt och det är inte alltid möjligt att tillförlitligt fastställa frekvens eller ett orsakssamband till läkemedelsexponering.

Tabell 2 Biverkningar som härrör från spontana rapporter

Immunsystemet

Anafylaxi, allergi/överkänslighetsreaktioner.

Hud och subkutan vävnad

Urtikaria

Lever och gallvägar

Akut pankreatit, akut hepatit utan kolestas, kolestatisk hepatit, kolestas, gulsot, kolestatisk gulsot.

Hjärtat

Arytmier.

Undersökningar

Förhöjda nivåer av alkaliskt fosfatas, förhöjda nivåer av gammaglutamyltransferas.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Magtarmkanalen

I sällsynta fall kan magtarmbiverkningarna likna akut tarmobstruktion med progressiv magutspändhet, svår epigastriesmärta, bukömhet och muskelförsvar.

Frekvensen av gastrointestinala biverkningar brukar minska över tiden vid kontinuerlig behandling.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället såsom smärta, brännande känsla, rodnad, hematom, blödning, klåda eller svullnad var vanliga rapporter hos patienter som fick Sandostatin LAR. I majoriteten av fallen krävdes dock ingen klinisk åtgärd.

Metabolism och nutrition

Trots att utsöndringen av fett i avföringen kan öka finns det inget som tyder på att långtidsbehandling med oktreotid leder till näringsbrist på grund av malabsorption.

Pankreasenzymer

I mycket sällsynta fall har akut pankreatit rapporterats inom de första timmarna eller dagarna efter behandling med subkutan Sandostatin vilket har upphört vid borttagande av läkemedlet. Dessutom har kolelitiasisinducerad pankreatit rapporterats hos patienter med långtidsbehandling med subkutan Sandostatin.

Hjärtat

EKG-förändringar, såsom förlängd QT-tid, förändring av elaxel, tidig repolarisation, låg amplitud, R/S-övergång, tidig R-progression och ospecifika ST-T-förändringar, har observerats hos patienter med akromegali och karcinoidsyndrom. Sambandet mellan dessa händelser och oktreotidacetat är inte fastställt då många av dessa patienter har underliggande hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ett begränsat antal oavsiktliga överdoser av Sandostatin LAR har rapporterats. Doserna låg mellan 100 mg till 163 mg/månad Sandostatin LAR. Värmevallningar rapporterades som enda biverkan.

Cancerpatienter som fått Sandostatin LAR i doser upp till 60 mg/månad och upp till 90 mg/2 veckor har rapporterats. I allmänhet tolererades dessa doser väl, men följande biverkningar har rapporterats: frekventa urineringar, trötthet, depression, oro och koncentrationssvårigheter.

Behandlingen vid överdosering av Sandostatin LAR är symtomatisk.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:Somatostatin och analoger, ATC-kod: H01CB02

Oktreotid är en syntetisk oktapeptidanalog till naturligt förekommande somatostatin med liknande farmakologiska effekter men med en betydligt längre effektduration. Oktreotid hämmar patologiskt ökad utsöndring av tillväxthormon (GH) och av peptider och serotonin som produceras inom gastro-entero-pankreatiska (GEP) endokrina systemet.

Oktreotid är en mer potent hämmare av GH, glukagon och insulinfrisättning hos djur än somatostatin, med större selektivitet för hämning av GH och glukagon.

Hos friska försökspersoner har oktreotid, liksom somatostatin, visats hämma:

• frisättning av GH stimulerad av arginin, motion och insulin-inducerad hypoglykemi.

• frisättning av insulin, glukagon, gastrin, andra peptider i GEP endokrina systemet efter måltid samt argininstimulerad frisättning av insulin och glukagon.

• tyreotropinfrisättande hormon (TRH)‑stimulerad frisättning av tyreoideastimulerande hormon (TSH).

Till skillnad från somatostatin hämmar oktreotid företrädesvis GH framför insulin och dess administration följs inte av någon reboundeffekt med hypersekretion av hormoner (dvs. GH hos patienter med akromegali).

Hos patienter med akromegali ger Sandostatin LAR, en galenisk beredning av oktreotid avsedd för upprepade injektioner med 4 veckors intervall, jämna och terapeutiska serumkoncentrationer av oktreotid med åtföljande konsekvent sänkning av GH och normalisering av IGF 1 serumkoncentrationer hos majoriteten av patienterna. Hos de flesta av patienterna minskar Sandostatin LAR markant de kliniska symptomen på sjukdomen såsom huvudvärk, svettningar, parestesier, trötthet, osteoartralgi och karpaltunnelsyndrom. Hos tidigare obehandlade patienter med akromegali med GH-utsöndrande hypofysadenom, resulterade behandling med Sandostatin LAR i en tumörvolymminskning på> 20% i en betydande del (50%) av patienterna

Hos enskilda patienter med GH-utsöndrande hypofysadenom har Sandostatin LAR rapporterats leda till

en minskning av tumören (före operation). Dock bör kirurgi inte fördröjas.

För patienter med funktionella tumörer i gastro-entero-pankreatiska systemet ger behandling med Sandostatin LAR kontinuerlig kontroll av symptom relaterade till den underliggande sjukdomen. Effekten av oktreotid på olika typer av gastro-entero-pankreatiska tumörer är följande:

Karcinoida tumörer

Administrering av oktreotid kan ge lindring av symptomen, framförallt av flush och diarré. I många fall har detta samtidigt resulterat i nedgång i plasmaserotonin och minskad utsöndring i urin av 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA).

VIP-tumörer

Det biokemiska kännetecknet för dessa tumörer är överproduktion av vasoaktiv intestinal peptid (VIP).

I de flesta fallen ger administrering av oktreotid lindring av den svåra och vattniga diarrén, som är typisk för tillståndet, vilket förbättrar livskvaliten. Samtidigt förbättras associerade elektrolytrubbningar, t.ex. hypokalemi, vilket möjliggör att enteralt och parenteralt vätske- och elektrolyttillskott kan sättas ut. För vissa patienter visar datortomografi att tumörprogressionen bromsats eller stoppats eller till och med att tumören krymper, i synnerhet vid levermetastaser. Klinisk förbättring åtföljs i allmänhet av en minskad VIP-nivå i plasma,som kan falla in i det normala referensområdet.

Glukagonom

Administrering av oktreotid resulterar i de flesta fallen i väsentlig förbättring av de nekrolytiskt migratoriska hudutslag som är karakteristiska för sjukdomen. Effekten av oktreotid på det den milda diabetes mellitus som ofta förekommer har inte noterats och behandlingen resulterar i allmänhet inte i en minskning av behovet av insulin eller perorala antidiabetika. Oktreotid lindrar diarréerna och leder därmed till viktökning hos de patienter som drabbats. Även om administration av oktreotid ofta leder till en omedelbar minskning av glukagonnivåer i plasma, bibehålls i allmänhet inte dessa nivåer under en längre periods behandling, trots fortsatt symptomatisk förbättring.

Gastrinom/Zollinger-Ellisons syndrom

Behandling med protonpumpshämmare eller H2-receptorblockerande medel kontrollerar i regel magsyrahypersekretion. Diarré däremot, som också är ett vanligt symptom, lindras inte tillräckligt av protonpumpshämmare eller H2-receptorblockerande medel. Sandostatin LAR kan bidra till att ytterligare minska magsyrahypersekretion och förbättra symptom, inklusive diarré, eftersom det leder till suppression av förhöjda gastrinnivåer hos vissa patienter.

Insulinom

Administration av oktreotid ger en minskning av cirkulerande immunreaktivt insulin. Hos patienter med operabla tumörer kan oktreotid preoperativt hjälpa till att återställa och upprätthålla normoglykemi. Hos patienter med inoperabla benigna eller maligna tumörer kan den glykemiska kontrollen förbättras även utan samtidig bibehållen reduktion av cirkulerande insulinnivåer.

Avancerade neuroendokrina tumörer utgående från midgut eller av okänd primär lokalisering där tumör av icke-midguttyp har uteslutits

Resultatet från en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (PROMID) visar att Sandostatin LAR hämmar tumörtillväxten hos patienter med avancerad neuroendokrin midgut tumör.

85 patienter randomiserades till behandling med Sandostatin LAR, 30 mg var fjärde vecka, (n=42) eller placebo (n=43) i 18 månader eller fram tills tumörprogression eller dödsfall.

Huvudsakliga inklusionskriterier var: tidigare medicinskt obehandlad, histologiskt bekräftad väldifferentierad lokalt inoperabel eller metastatisk, funktionellt aktiv eller inaktiv neuroendokrin tumör/ karcinom; med primärtumör utgående från midgut eller av okänt ursprung, sedan primärtumör från annan lokal än midgut såsom exempelvis bukspottkörtel och thorax uteslutits.

Primär endpoint var tid till tumörprogression eller tumörrelaterad död (TTP).

I intent-to-treat-analys populationen (ITT) (alla randomiserade patienter) noterades 26 respektive 41 fall av tumörprogression eller tumörrelaterad död i Sandostatin LAR respektive placebo-gruppen (HR = 0.32; 95% KI, 0.19 till 0.55; p-värde =.000015).

I den konservativa ITT (kITT) analys populationen, i vilken 3 patienter censurerades vid randomisering, observerades 26 respektive 40 fall av tumörprogression eller tumörrelaterad död i Sandostatin LAR respektive placebo-gruppen (HR=0.34; 95% KI, 0.20 till 0.59; p-värde =.000072; Fig 1). Mediantiden till tumörprogression var 14.3 månader (95% KI, 11.0 till 28.8 månader) i Sandostatin LAR gruppen och 6.0 månader (95% KI, 3.7 till 9.4 månader) i placebogruppen.

I per-protokoll analys populationen (PP), i vilken ytterligare patienter censurerades vid avslutad studiebehandling, observerades tumörprogression eller tumörrelaterad död hos 19 respektive 38 patienter som fick Sandostatin LAR respektive placebo (HR = 0.24; 95% KI, 0.13 till 0.45; p-värde =.0000036)

Figur 1 Kaplan-Meier estimering av TTP, jämförelse mellan Sandostatin LAR och placebo (konservativ ITT population)

Log-ranktest stratifierat för funktionell aktivitet: p=0.000072, HR= 0.34 [95% KI: 0.20-0.59]

Tabell 3 TTP resultat per analyspopulation

	TTP Händelser		Median TTP månader [95% K.I.]		HR [95% K.I.] p-värde *
	Sandostatin LAR	Placebo	Sandostatin LAR	Placebo
ITT	26	41	ER	ER	0.32 [95% KI, 0.19 till 0.55] P=0.000015
kITT	26	40	14.3 [95% KI, 11.0 till 28.8]	6.0 [95% KI, 3.7 till 9.4]	0.34 [95% KI, 0.20 till 0.59] P=0.000072
PP	19	38	ER	ER	0.24 [95% KI, 0.13 till 0.45] P=0.0000036
ER=ej rapporterat; HR=hazard ratio; TTP=tid till tumör progression; ITT=intention to treat; kITT=konservativ ITT; PP=per protokoll *Logrank test stratifierat utifrån funktionell aktivitet

Behandlingseffekten var lika hos patienter med funktionellt aktiva (HR = 0,23, 95% KI, 0,09 till 0,57) och inaktiva tumörer (HR = 0,25, 95% KI, 0,10 till 0,59).

Efter 6 månaders behandling observerades stabil sjukdom hos 66% av patienterna i Sandostatin LAR gruppen och 37% av patienterna i placebogruppen.

Rekryteringen avslutades i förtid baserat på den kliniskt signifikanta nyttan som observerades med Sandostatin LAR i den i förväg planerade interimsanalysen.

Säkerheten av Sandostatin LAR i denna studie överensstämde med dess tidigare fastställda säkerhetsprofil.

Behandling av TSH-producerande hypofysadenom

Sandostatin LAR, en i.m. injektion var 4: e vecka, har visats undertrycka förhöjda tyreoideahormoner, normalisera TSH och förbättra de kliniska tecknen och symptomen på hypertyreos hos patienter med TSH-utsöndrande adenom. Behandlingseffekten av Sandostatin LAR uppnådde statistisk signifikans jämfört med baseline efter 28 dagar och nyttan av behandlingen bibehölls i upp till 6 månader.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter en i.m. injektion av Sandostatin LAR når serumkoncentrationen av oktreotid en övergående initial topp inom 1 timme efter administrering, följt av en progressiv sänkning till en låg icke detekterbar oktreotidnivå inom 24 timmar. Efter den initiala toppen dag 1 förblir oktreotidnivån på subterapeutisk nivå under 7 dagar för de flesta patienter. Därefter ökar koncentrationerna av oktreotid igen och når konstanta nivåer omkring dag 14 som förblir relativt stabila under de följande 3-4 veckorna. Toppnivån dag 1 är lägre än nivåerna under konstant fas. Mindre än 0,5 % av den totala utsöndringen äger rum under dag 1. Efter omkring 42 dagar sjunker oktreotidkoncentrationen långsamt samtidigt med den slutliga nedbrytningen av i läkemedelsformen ingående polymer.

Hos patienter med akromegali uppgick konstanta nivåer av oktreotid efter singeldos av 10 mg, 20 mg och 30 mg till 358 ng/l, 926 ng/l respektive 1,710 ng/l. Steady state serumkoncentrationer av oktreotid som uppnås efter 3 injektioner med 4 veckors intervall, är högre med en faktor av ca 1,6 till 1,8 med nivåer 1,557 ng/l och 2,384 ng/l efter multipla injektioner av 20 resp. 30 mg SandostatinLAR.

Hos patienter med karcinoida tumörer var steady statekoncentrationerna av oktreotid efter multipla injektioner med 10, 20 och 30 mg Sandostatin LAR givna med 4 veckors intervall, också linjärt ökande med dos och var i medeltal (och median) 1,231 (894) ng/l, 2620 (2,270) ng/l, resp. 3,928 (3,010) ng/l.

Ingen ackumulering av oktreotid utöver den som förväntas av överlappande frisättningsprofiler inträffade under en period på upp till 28 månatliga injektioner av Sandostatin LAR.

Oktreotids farmakokinetiska profil efter injektion av Sandostatin LAR återspeglar utsöndringsmönstret hos ingående polymer och dess bionedbrytning. Oktreotid distribueras enligt dess kända farmakokinetiska egenskaper, beskrivna för s.c. administrering, när det frigörs i den systemiska cirkulationen.Oktreotids distributionsvolym vid steady state är 0,27 l/kg och totalclearance är 160 ml/min. Plasmaproteinbindningen är 65 % och i stort sett inget läkemedel är bundet till blodkroppar.

Hos barn i åldern 7 till 17 år med hypotalamisk fetma gavs Sandostatin LAR 40 mg en gång per månad. Farmakokinetiska data med begränsad blodprovstagning visade på dalkoncentrationer av oktreotid i medelvärde på 1,395 ng/l efter den första injektionen och 2,973 ng/l vid steady-state. En hög interindividuell variabilitet observerades.

Steady-statekoncentrationerna av oktreotid är inte korrelerade med ålder och BMI, men måttligt korrelerade med kroppsvikt (52,3 till 133 kg) och det var en signifikant skillnad mellan manliga och kvinnliga patienter, ca 17 % högre för kvinnliga patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier avseende toxicitet vid akut och upprepad administrering, mutagenicitet, karcinogenicitet och reproduktionstoxikologiska studier hos djur visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionsstudier hos djur gav inga bevis för teratogena effekter, effekter på embryo/fetalutveckling eller andra reproduktionseffekter på grund av oktreotid vid doser upp till 1 mg/kg/dag. Viss fördröjning av den fysiologiska tillväxten noterades hos avkomman hos råttor vilken var övergående och kan kopplas till GH-hämning till följd av överdriven farmakodynamisk aktivitet (se avsnitt 4.6).

Inga specifika studier har utförts på juvenila råttor. I de pre-och postnatala utvecklingsstudierna observerades minskad tillväxt och mognad i F1-avkomman till honor där oktreotid gavs under hela graviditeten och amningsperioden. Fördröjd nedstigning av testiklarna observerades hos hanar i F1-avkommor, men fertiliteten hos de påverkade F1 ungarna förblev normal. Således var ovan nämnda observationer övergående och anses vara en följd av GH-hämning.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver (Injektionsflaska):

Poly(DL-laktid-co-glykolid)

Mannitol (E421)

Spädningsvätska (Förfylld spruta):

Karmellosnatrium

Mannitol (E421)

Poloxamer 188

Vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompabiliteter

I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Läkemedlet ska användas omedelbart efter beredningoch inte sparas för senare användning.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras i kylskåp (2C-8C). Får ej frysas.

Sandostatin LAR kan förvaras vid högst 25C under injektionsdagen.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Enhetsförpackningar innehållande en 6 ml injektionsflaska av glas med gummipropp (brombutylgummi), förseglad med ett snäpplock av aluminium, med pulver till injektionsvätska, suspension och en 3 ml färglös förfylld glasspruta med främre propp och kolvpropp (klorbutylgummi) med 2 ml spädningsvätska, sampackade i en förseglad blisterförpackning med en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion.

Flerpack om tre enhetsförpackningar, vardera innehållande en 6 ml injektionsflaska av glas med gummipropp (brombutylgummi), förseglad med ett snäpplock av aluminium, med pulver till injektionsvätska, suspension och en 3 ml färglös förfylld glasspruta med främre propp och kolvpropp (klorbutylgummi) med 2 ml spädningsvätska, sampackade i en förseglad blisterförpackning med en flaskadapter och en säkerhetskanyl för injektion.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Instruktioner för beredning och intramuskulär injektion av Sandostatin LAR

ENDAST FÖR DJUP INTRAGLUTEAL INJEKTION

Inkluderat i injektionsförpackningen

Följ noggrant instruktionerna nedan för att säkerställa korrekt beredning av Sandostatin LAR innan intramuskulär injektion.

Det finns 3 kritiska steg vid beredning av Sandostatin LAR. Om de inte följs kan det leda till att läkemedlet inte administreras på ett korrekt sätt.

injektionsförpackningen ur kylen och låt den stå i rumstemperatur i minst 30 minuter innan beredningen, men överstig ej 24 timmar.

• Efter tillsats av spädningsvätskan, säkerställ att pulvret är helt mättat genom att låta injektionsflaskan stå i minst 5 minuter.

• Efter mättnad, skaka injektionsflaskan måttligt i horisontell riktning under minst 30 sekunder tills dess att en enhetlig suspension bildas. Sandostatin LAR suspension ska beredas omedelbart före administrering.

Sandostatin LAR bör endast ges av utbildad hälsovårdspersonal.

Steg 1 Flytta Sandostatin LAR injektionsförpackning från kylförvaringen. OBSERVERA: Det är viktigt att spädningsprocessen inte påbörjas förrän injektions-förpackningen nått rumstemperatur. Låt förpackningen stå i rumstemperatur i minst 30 minuter före beredning, men överstig inte 24 timmar. Notera: Injektionsförpackningen kan åter kylförvaras vid behov.

Steg 2 Ta bort plastlocket från injektionsflaskan och desinficera injektionsflaskans gummipropp med en spritservett. Ta bort skyddsfilmen från förpackningen med flaskadaptern, men ta EJ ur flaskadaptern ur förpackningen. Hållandes i förpackningen med flaskadaptern, placera flaskadaptern på injektionsflaskan och tryck ned fullständigt så att den sätts på plats, bekräftas genom ett hörbart ”klick”. Lyft av förpackningen från flaskadaptern.