Seretide Diskus Mite
Läkemedelsverket 2015-04-13
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Seretide Diskus mite 50 mikrogram/100 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
Seretide Diskus 50 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
Seretide Diskus forte 50 mikrogram/500 mikrogram/dos inhalationspulver, avdelad dos
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje enskild inhalation ger en avgiven dos (den dos som lämnar munstycket) på 47 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 92, 231 eller 460 mikrogram flutikasonpropionat. Detta motsvarar en avdelad dos på 50 mikrogram av salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 100, 250 eller 500 mikrogram flutikasonpropionat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Inhalationspulver, avdelad dos.
Formgjuten plastinhalator som innehåller en folieremsa med 28 eller 60 regelbundet placerade blister.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Astma
Seretide är indicerad för regelbunden behandling av bronkialastma, när kombinationsbehandling (långverkande 2-agonist och inhalationssteroid) är lämplig för
Patienter som inte uppnår adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och
’vid behovs’ medicinering med inhalerad kortverkande 2-agonist
eller
Patienter som redan har adekvat symtomkontroll med inhalationssteroid och långverkande 2-agonist
Den lägsta styrkan (Seretide Diskus mite 50 mikrogram/100 mikrogram) lämpar sig inte för behandling av vuxna och barn med svår astma.
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
Seretide Diskus forte är indicerad för symtomatisk behandling av patienter med KOL med ett FEV1 60 % av beräknat normalvärde (före bronkdilaterare) och med upprepade försämringsepisoder i sjukdomshistorien samt betydande symtom trots regelbunden behandling med bronkdilaterare.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Administreringsätt: Inhalation
För optimal behandlingseffekt skall patienten instrueras att Seretide Diskus skall användas dagligen, även vid symtomfrihet.
Patienten skall regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan.
Doseringen skall endast ändras efter ordination av läkare. Dosen skall titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehålls med den lägsta styrkan två gånger dagligen kan nästa steg vara ett försök med enbart kortikosteroider.
Som alternativ kan de patienter som behöver en långverkande 2-agonist titreras till Seretide givet en gång om dagen när detta bedöms bibehålla effektiv symtomkontroll. Vid engångsdosering ges dosen företrädesvis på kvällen vid nattliga besvär, respektive på morgonen till de patienter som har mest besvär under dagtid.
Dosen av Seretide skall anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, skall lämplig dos av 2agonist och/eller kortikosteroid ordineras.
Rekommenderad dosering:
Astma
Vuxna och ungdomar 12 år och äldre:
1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 100 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen
eller
1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 250 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen
eller
1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 500 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.
Seretide kan prövas under kort tid som initial underhållsbehandling till vuxna eller ungdomar med medelsvår kontinuerlig astma (definierat som dagliga symtom, dagligt behov av kortverkande bronkdilaterare och med en medelsvår/svår obstruktivitet), när det är angeläget att få snabb symtomkontroll av astman. I dessa fall rekommenderas en initial dos på 1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 100 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen. När väl symtomkontroll av astman har uppnåtts, bör ny bedömning göras om behandlingen kan trappas ner till enbart inhalerad kortikosteroid. Det är viktigt att patienten följs upp regelbundet efter hand som behandlingen trappas ner.
Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat när en eller två kriterier för medelsvår astma saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter. Seretide är inte avsett som initial behandling vid mild astma.
Seretide i styrkan 50 mikrogram/100 mikrogram lämpar sig inte för behandling av vuxna och barn med svår astma; anpassning till lämplig dos av inhalerad kortikosteroid rekommenderas innan en fast kombination ges till patienter med svår astma.
Pediatrisk population
Barn 4 år och äldre:
1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 100 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.
Högsta godkända dos flutikasonpropionat till barn är 100 mikrogram 2 gånger dagligen.
Användning av Seretide till barn under 4 år har inte dokumenterats.
KOL
Vuxna:
1 inhalation (50 mikrogram salmeterol + 500 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen
Speciella patientgrupper:
Ingen dosändring krävs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.
Hantering:
Efter att inhalatorn öppnats, matas en dos fram. Inhalatorn förs till munnen och läpparna sluts runt munstycket. Dosen kan sedan inhaleras och inhalatorn stängas.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Seretide är inte avsedd för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare skall användas. Patienten skall instrueras att alltid ha sin anfallskuperande inhalator tillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.
Behandling med Seretide ska inte påbörjas under en exacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.
Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Seretide. Patienter ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Seretide.
Ökat behov av användning symtomlindrande läkemedel (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons för symtomlindrande läkemedel tyder på försämrad kontroll, varför patienten bör undersökas av läkare.
Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då skall uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos kortikosteroider bör övervägas.
När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen med Seretide. Regelbunden uppföljning av patienterna under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen skall användas (se avsnitt 4.2).
För KOL-patienter med exacerbationer, är behandling med systemiska kortikosteroider vanligtvis indicerat, varför patienter bör instrueras att söka läkare om symtomen försämras med Seretide.
Behandling med Seretide skall inte avbrytas abrupt hos astmapatienter på grund av risk för exacerbationer. Nedtrappning bör ske under läkarkontroll. Symtomförsämring kan också ses hos patienter med KOL när behandlingen avbryts, varför detta bör ske under läkarkontroll.
Som med övriga inhalerade kortikosteroider skall Seretide ges med försiktighet till patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos och fungala, virala eller andra infektioner i luftvägarna. Om nödvändigt bör lämplig behandling omedelbart sättas in.
I sällsynta fall kan Seretide orsaka hjärtarytmier, t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystolier,
förmaksflimmer och en lätt övergående minskning av serumkalium vid höga terapeutiska doser.
Seretide ska ges med försiktighet till patienter med svår kardiovaskulär sjukdom eller rytmrubbningar i hjärtat och till patienter med diabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller till patienter predisponerade för låga serumnivåer av kalium.
I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt 4.8). Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.
Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på kortverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Seretide Diskus skall då omedelbart sättas ut. Patienten skall bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.
De farmakologiska biverkningarna av 2 agonist behandling som tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.
Seretide innehåller laktos upp till 12,5 mg/dos. Denna mängd orsakar normalt inga problem för laktosintoleranta personer.
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken Pediatrisk population nedan för information om de systemiska effekterna av inhalerade kortikosteroider hos barn och ungdomar). Det är därför angeläget att patienten följs regelbundet och att dosen av kortikosteroid i inhalation minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.
Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t.ex. trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper. Tillägg av perorala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.
Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Denna patientgrupp bör därför behandlats med försiktighet och binjurebarkfunktionen monitoreras regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer, så att adekvat kortikosteroidbehandling insätts. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.
Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning skall därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5 ).
I TORCH-studien förelåg en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt pneumoni och bronkit) hos patienter med KOL som fick Seretide 50/500 mikrogram två gånger dagligen jämfört med placebo såväl som i studierna SCO40043 och SCO100250 som jämförde den lägre icke-godkända KOL-dosen Seretide 50/250 mikrogram två gånger dagligen med enbart salmeterol 50 mikrogram två gånger dagligen (se avsnitt 4.8 och 5.1). En liknande incidens av pneumoni i Seretide-gruppen sågs i alla studier.
Den största risken att utveckla pneumoni oavsett behandling i TORCH hade äldre patienter, patienter med ett lägre BMI (<25 kg/m2) och patienter med mycket svår sjukdom (FEV1 30 % av beräknat normalvärde). Läkaren bör vara observant på eventuell utveckling av pneumoni och andra nedre luftvägsinfektioner hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på dessa infektioner och exacerbationer ofta sammanfaller. Om en patient med svår KOL haft pneumoni bör behandlande läkare göra en ny bedömning av behandlingen med Seretide.
Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att risken för allvarliga andningsrelaterade biverkningar eller mortalitet ökade hos afroamerikaner, när salmeterol används jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Det är inte känt om detta beror på farmakogenetiska orsaker eller andra faktorer. Patienter av svart afrikansk eller afrokaribisk härkomst ska därför uppmanas att fortsätta behandlingen, men söka läkare om astmasymtomen kvarstår okontrollerade eller förvärras under behandling med Seretide.
Samtidig användning av ketokonazol med systemisk effekt, ger en signifikant ökad systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t.ex.förlängt OTc-intervall
och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population
Barn och ungdomar <16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1000 mikrogram/dag) är en speciell riskgrupp. Systempåverkan kan uppkomma, särskilt vid höga doser under långa perioder. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris samt hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression. Det bör övervägas att remittera barnet eller ungdomen till en pediatrisk andningsspecialist.
Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med kortikosteroider i inhalationsform rekommenderas. Dosen av kortikosteroider i inhalationsform bör minskas till den lägsta dosen som ger en bibehållen effektiv kontroll av astman.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
adregena blockerare kan både försvaga eller förstärka effekten av salmeterol. Både selektiva och icke-selektiva blockerare skall undvikas såvida ej tvingande skäl föreligger.
Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid 2 agonist behandling. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.
Samtidig användning av andraadrenerga läkemedel kan ha en potentiell additiv effekt.
Flutikasonpropionat
Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför osannolika.
En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom P450 3A4-hämmande läkemedel) 100 mg 2 gånger dagligen, ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas. Fall av Cushing´s syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.
I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta CYP3A- hämmaren ketokonazol, ökade expositionen med 150 % efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat. Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare såsom itrakonazol och måttliga CYP3A-hämmare som erytomycin förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel bör om möjligt undvikas.
Salmeterol
Potenta CYP3A4-hämmare
Samtidig administrering av ketokonazol (400 milligram peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i cmaxoch 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter vid salmeterolbehandling (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt 4.4).
Kliniskt signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalveringstiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.
Samtidig administrering av ketokonazol bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska biverkningar av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t ex: itrakonazol, telitromycin, ritonavir).
Måttliga CYP3A4-hämmare
Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i exponering för salmeterol (1,4-faldig ökning i cmaxoch 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon allvarlig biverkan.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Fertilitet
Det finns inga data på människa. Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 till 1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonataltoxicitet av salmeterol eller flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av 2 adrenoreceptoragonister och glukokortikosteroider (se avsnitt 5.3).
Gravida kvinnor skall endast behandlas med Seretide, då den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.
Vid behandling av gravida kvinnor bör alltid lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat eftersträvas samtidigt som risken med ett försämrat astmatillstånd måste beaktas.
Amning
Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos digivande råttor.
En risk för ammande nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Seretide efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Seretide Diskus har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Eftersom Seretide innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.
Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Frekvensen har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.
|
Organsystem |
Biverkningar |
Frekvens |
|
Infektioner och infestationer |
Candidainfektion i munhåla och svalg Pneumoni Bronkit Candidainfektion i esofagus |
Vanliga Vanliga1,3,5 Vanliga1,3 Sällsynta |
|
Immunsystemet |
Överkänslighetsreaktioner i form av: Kutana överkänslighetsreaktioner Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg) Andningssymtom (dyspné) Andningssymtom (bronkospasm) Anafylaktiska reaktioner inkl anafylaktisk chock |
Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta |
|
Endokrina systemet |
Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet |
Sällsynta4 |
|
Metabolism och nutrition |
Hypokalemi Förhöjda blodglukosnivåer |
Vanliga3 Mindre vanliga4 |
|
Psykiska störningar |
Oro Sömnsvårigheter Beteendestörningar inkl psykomotorisk hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn) Depression, aggression (främst hos barn) |
Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk Tremor |
Mycket vanliga1 Mindre vanliga |
|
Ögon |
Katarakt Glaukom |
Mindre vanliga Sällsynta4 |
|
Hjärtat |
Palpitationer Takykardi Hjärtarytmi (inklusive supraventrikulär takykardi och extrasystolier) Förmaksflimmer, Kärlkramp |
Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Nasofaryngit Halsirritation Heshet/dysfoni Sinuit Paradoxal bronkospasm |
Mycket vanliga2, 3 Vanliga Vanliga Vanliga1, 3 Sällsynta4 |
|
Hud och subkutan vävnad |
Blåmärken |
Vanliga1, 3 |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Muskelkramp Frakturer Artralgi Myalgi |
Vanliga Vanliga1,3 Vanliga Vanliga |
1. rapporteras också frekvent i placebogrupperna
2. rapporteras också mycket frekvent i placebogruppen
3. rapporteras under en 3-årsperiod i en KOL-studie
4. Se avsnitt 4.4
5. Se avsnitt 5.1
Beskrivning av utvalda biverkningar
Farmakologiska biverkningar av 2 agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.
Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Behandlingen med Seretide Diskus ska avbrytas omedelbart och patienten utvärderas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.
Hos vissa patienter, på grund av flutikasonpropionatkomponenten, kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla, svalg och sällsynt i esofagus förekomma. Både heshet och förekomst av candidainfektion i munhåla och svalg kan lindras genom att skölja munnen med vatten och/eller borsta tänderna efter att Seretide använts. Symtomgivande candidainfektion i munhåla och svalg kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Seretide.
Pediatriska populationen
Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression och hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar (se avsnitt 4.4). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och förändringar i beteendet, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Data från kliniska studier angående överdosering med Seretide saknas. Överdosering med respektive substans beskrivs nedan:
Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Seretide måste avbrytas på grund av överdosering av -agonistkomponenten, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför bör serumkaliumnivåerna övervakas. Kaliumbehandling bör övervägas.
Akut överdosering:doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.
Kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation: Binjurefunktionen bör övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan bli nödvändig. När patienten är stabil bör behandling fortsätta med rekommenderad dos av inhalerad kortikosteroid. Se under avsnitt 4.4: risk för binjurebarksuppression.
Vid fall med både akut och kronisk överdosering med flutikasonpropionat bör behandling med Seretide fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp:
Adrenergika i kombination med kortikosteroider eller övriga medel,
exkl. antikolinergika.
ATC-kod: R03AK06
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt:
Seretide innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer.
Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan:
Salmeterol:
Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) 2-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.
Salmeterol har en bronkdilaterande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande 2-agonister.
Flutikasonpropionat:
Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna som leder till minskade symtom och astmaexacerbationer utan de biverkningar som ses vid systemiskt givna kortikosteroider.
Klinisk effekt och säkerhet
Seretide i kliniska prövningar vid astma
I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet med Seretide mot behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills **total kontroll’ åstadkoms eller högsta dosen av studiemedicinen uppnåddes.
GOAL visade att fler patienter som behandlades med Seretide uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid, och denna kontroll uppnåddes med en lägre kortikosteroiddos.
*Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med Seretide än med enbart inhalerad kortikosteroid.
Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för Seretide jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I subgruppen steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en välkontrollerad vecka 16 dagar för Seretide jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.
De totala studieresultaten visar:
|
Antal patienter (i procent) som uppnådde *Väl-kontrollerad (WC) och **Total- kontrollerad (TC) astma under 12 månader |
|||||
|
Behandling före studien |
Salmeterol/FP |
FP |
|||
|
WC |
TC |
WC |
TC |
||
|
Inga ICS (SABA enbart) |
78% |
50% |
70% |
40% |
|
|
Lågdos ICS (≤500 mikrogram BDP eller liknande/dag) |
75% |
44% |
60% |
28% |
|
|
Medeldos ICS (>500-1000 mikrogram BDP eller liknande/dag) |
62% |
29% |
47% |
16% |
|
|
Poolade resultat av de 3 behandlingsnivåerna |
71% |
41% |
59% |
28% |
|
ICS (inhalerade kortikosteroider), SABA (kortverkande beta-2-agonister), BDP (beklometasondipropionat)
*Väl-kontrollerad astma; ≤ 2 dagar med symptom score över 1 (symptom score 1 definieras som "symptom under en kort period av dagen), eller tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist under≤ 2 dagar och ≤ 4 tillfällen/vecka, eller lungfunktion ≥ 80 % av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF) värde samt inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.
**Fullt-kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥ 80 % av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF) värde, inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.
Resultaten från denna studie tyder på att Seretide 50 mikrogram/100 mikrogram 2 gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling till patienter med medelsvåra kontinuerliga astmabesvär, när det är angeläget att få en snabb symtomkontroll av astman (se avsnitt 4.2).
I en dubbelblind randomiserad parallellgruppstudie, med 318 patienter från 18 år med kontinuerlig astma, utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av 2 doser 2 gånger dagligen (dubbel dos) under 2 veckor. Studien visade att en dubblering av dosen av Seretide i alla styrkor, i upp till 14 dagar, ger en liten ökning av agonistrelaterade biverkningar (tremor 1 patient [1 %] mot 0; palpitationer 6 [3 %] mot 1 [< 1 %]; muskelkramper 6 [3 %] mot 1 [< 1 %], och en liknande incidens av inhalerade kortikosteroidrelaterade biverkningar (t ex candidainfektion i munhåla och svalg 6 [6 %] mot 16 [8 %]; heshet 2 [2 %] mot 4 [2 %]) jämfört med 1 dos 2 gånger om dagen. Den lilla ökningen av agonistrelaterade biverkningar bör tas med i läkarens bedömning om en dubblering av Seretide-dosen övervägs när vuxna patienter behöver tilläggsmedicinering med inhalerade kortikosteroider under en kort period (upp till 14 dagar).
Seretide i kliniska studier vid KOL
TORCH är en studie som pågick under tre år för att utvärdera effekten av behandling med Seretide Diskus forte 50 mikrogram/500 mikrogram 2 gånger dagligen, salmeterol Diskus 50 mikrogram 2 gånger dagligen, flutikasonpropionat (FP) Diskus 500 mikrogram 2 gånger dagligen eller placebo på total dödlighet hos KOL-patienter. KOL-patienter med ett utgångsvärde (före bronkdilaterare) på FEV1 <60% av förväntat normalvärde randomiserades till dubbel-blind medicinering. Under studien var ordinarie KOL-terapi tillåten med undantag för andra inhalerade kortikosteroider, långverkande bronkdilaterare och långtidsbehandling med systemiska kortikosteroider. Treårsöverlevnad fastställdes för alla patienter oavsett om studiemedicineringen avbrutits eller inte. Primär effektvariabel (primary endpoint) var reducerad mortalitet oavsett orsak efter tre år för Seretide mot placebo.
|
|
Placebo N = 1524 |
Salmeterol 50 N = 1521 |
FP 500 N = 1534 |
Seretide 50/500 N = 1533 |
|
Alla dödsfall efter 3 år |
||||
|
Antal dödsfall (%) |
231 (15, 2 %) |
205 (13, 5 %) |
246 (16, 0 %) |
193 (12, 6 %) |
|
Hazard Ratio
vs Placebo (KI) |
N/A |
0,879 |
1,060 |
0,825 |
|
Hazard Ratio
Seretide 50/500 vs aktiva substanser (KI) |
N/A |
0,932 |
0,774 |
N/A |
|
|
||||
1. Ej signifikant p-värde efter justering för 2 interimsanalyser av den primära effektjämförelsen från en log-rankningsanalys stratifierad för rökvanor
KI = konfidensintervall
En trend mot förlängd överlevnad sågs hos dem som behandlats med Seretide jämfört mot placebo under treårsperioden; emellertid uppnåddes inte den statistiska signifikansnivån p<0,05.
Antal patienter som dog inom tre år på grund av KOL-relaterade orsaker var 6,0 % för placebo, 6,1 % för salmeterol, 6,9 % för FP och 4,7 % för Seretide.
Antalet medelsvåra till svåra exacerbationer per år reducerades signifikant med Seretide-behandling jämfört med salmeterol, FP och placebo (i medeltal för Seretide-gruppen 0,85 jämfört mot 0,97 i salmeterolgruppen, 0,93 i FP-gruppen och 1,13 för placebo). Detta motsvarar en minskning av antal medelsvåra till svåra exacerbationer med 25 % (95 % KI: 19 % till 31 %; p<0,001) jämfört mot placebo, 12 % jämfört mot salmeterol (95 % KI: 5 % till 19 %, p=0,002) och 9 % jämfört mot FP (95 % KI: 1 % till 16 %, p=0,024). Salmeterol och FP reducerade signifikant antalet exacerbationer jämfört mot placebo med 15 % (95 % KI: 7 % till 22 ; p<0,001) respektive 18 % (95 % KI:11 % till 24 %; p<0,001).
Hälsorelaterad livskvalitet mätt med St George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) förbättrades av alla aktiva behandlingsregimer jämfört mot placebo. Den genomsnittliga förbättringen under de tre åren var för Seretide jämfört mot placebo -3,1 enheter (95 % KI: -4,1 till -2,1; p<0,001), jämfört mot salmeterol -2,2 enheter (p<0,001) och jämfört mot FP -1,2 enheter (p=0,017). En minskning med 4 enheter anses som kliniskt relevant.
Under 3-årsperioden uppskattades sannolikheten att pneumoni skulle rapporteras som biverkning till 12,3% för placebo, 13,3% för salmeterol, 18,3% för FP och 19,6 % för Seretide (Hazard ratio för Seretide mot placebo: 1,64, 95 % KI: 1,33 till 2,01, p<0,001). Ingen ökning av antal dödsfall sågs som relaterades till pneumoni; antal dödsfall under behandlingstiden som pneumoni bedömdes vara primärorsaken var 7 för placebo, 9 för salmeterol, 13 för FP och 8 för Seretide. Det fanns ingen signifikant skillnad i frakturförekomst (5,1 % placebo, 5,1 % salmeterol, 5,4 % FP och 6,3 % Seretide; Hazard ratio för Seretide mot placebo: 1,22, 95 % KI: 0,87 till 1,72, p=0,248).
Placebo-kontrollerade kliniska studier under 6 och 12 månader har visat att regelbunden användning av Seretide 50 mikrogram/500 mikrogram förbättrar lungfunktionen och minskar andfåddhet samt minskar vidbehovsmedicinering för att lindra symtom.
Studierna SCO40043 och SCO100250 var randomiserade, dubbelblinda, parallellgrupperade replikatstudier i vilka effekten av Seretide 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen (en dos som inte är godkänd för behandling av KOL inom EU) jämfördes med salmeterol 50 mikrogram 2 gånger dagligen med avseende på årliga frekvensen av måttliga/svåra exacerbationer hos KOL-patienter med ett FEV1 50 % mindre än förväntat och en historia av exacerbationer. Måttliga/svåra exacerbationer definierades som förvärrade symtom som krävde behandling med orala kortikosteroider och/eller antibiotika eller hospitalisering av patient.
Studierna hade en run-in period på 4 veckor, under vilken alla patienter fick märkt salmeterol/ FP 50/250 för att standardisera KOL-terapin och stabilisera sjukdom innan randomisering till blindad studiemedicinering under 52 veckor. Patienter randomiserades 1:1 för salmeterol/FP 50/250 (totalt ITT n=776) eller salmeterol (totalt ITT n=778). Innan run-in, avbröt patienterna tidigare KOL-medicinering med undantag av kortverkande bronkdilaterare. Användning av samtidig inhalerade långverkande bronkdilaterare (2-agonister och antikolinergika), kombinationsprodukter med ipratropium/salbutamol, orala 2-agonister och teofyllinpreparat var inte tillåtna under behandlingsperioden. Orala kortikosteroider och antibiotika var tillåtna för akut behandling av KOL-exacerbationer med specifika riktlinjer för användning. Patienter använde salbutamol vid behov under hela studierna.
Resultaten av båda studierna visade att behandling med Seretide 50/250 resulterade i en signifikant lägre årlig frekvens av måttliga/svåra exacerbationer jämfört med salmeterol (SCO40043: 1.06 och 1.53 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0.70, 95 % KI: 0.58 till 0.83, p<0.001). SCO100250: 1,10 och 1,59 per objekt per år, respektive, rate ratio på 0.70, 95 % KI: 0.58 till 0.83, p<0.001). Resultaten för de sekundära effektivitetsmåtten (tid till första måttliga/svåra exacerbationer, årliga antalet exacerbationer som krävde orala kortikosteroider och fördosering på morgonen FEV1) gynnade signifikant Seretide 50/250 mikrogram två gånger dagligen framför salmeterol. Biverkningsprofilen var liknande med undantag av en högre incidens pneumonier och kända bieffekter (candiasis och dysfoni) i gruppen som behandlades med Seretide 50/250 mikrogram 2 gånger dagligen jämfört med salmeterol. Pneumoni-relaterade händelser rapporterades för 55 (7 %) patienter i gruppen som behandlades med Seretide 50/250 mikrogram två gånger dagligen och 25 (3 %) patienter i gruppen som behandlades med salmeterol. Den ökade incidensen av rapporterade pneumonier med Seretide 50/250 mikrogram två gånger dagligen verkar vara av liknande omfattning som incidensen som rapporterades efter behandling med Seretide 50/500 mikrogram två gånger dagligen i TORCH.
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)
SMART är en multicenter, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med parallella grupper som pågick under 28 veckor i USA. 13176 patienter randomiserades till salmeterol (50 mikrogram 2 gånger dagligen) och 13179 patienter till placebo som tillägg till sin vanliga astmabehandling. Patienter inkluderades om de var 12 år eller äldre, med astma och pågående astmabehandling (men inte en långverkande beta-agonist, LABA). Utgångsvärdet av inhalationssteroidanvändning angavs vid studiens början, men användning av inhalationssteroid var inget krav i studien. Primära effektvariabler i SMART kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.
Viktiga fynd i SMART: primära effektvariabler (endpoint-variabler)
|
Patientgrupp |
Antal primära endpoint händelser/antal patienter |
Relativ risk (95% konfidens-intervall |
|
|
salmeterol |
placebo |
||
|
Antal patienter totalt |
50/13176 |
36/13179 |
1,40 (0,91; 2,14) |
|
- använde inhalationssteroider |
23/6127 |
19/6138 |
1,21 (0,66; 2,23) |
|
- använde inga inhalationssteroider |
27/7049 |
17/7041 |
1,60 (0,87; 2,93) |
|
- afroamerikaner |
20/2366 |
5/2319 |
4,10 (1,54; 10,90) |
(Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 % -nivån)
Viktiga fynd i SMART när inhalationssteroid användes som utgångsvärde (’at baseline’): sekundära effektvariabler (endpoint-variabler)
|
|
Antal sekundära endpoint händelser/antal patienter |
Relativ risk (95 % konfidens-intervall |
|
|
salmeterol |
placebo |
||
|
Andningsrelaterade dödsfall |
|||
|
- använde inhalationssteroider |
10/6127 |
5/6138 |
2,01 (0,69; 5,86) |
|
- använde inga inhalationssteroider |
14/7049 |
6/7041 |
2,28 (0,88; 5,94) |
|
Astmarelaterade dödsfall och livshotande tillstånd kombinerat |
|||
|
- använde inhalationssteroider |
16/6127 |
13/6138 |
1,24 (0,60; 2,58) |
|
- använde inga inhalationssteroider |
21/7049 |
9/7041 |
2,39 (1,10; 5,22) |
|
Astmarelaterade dödsfall |
|||
|
- använde inhalationssteroider |
4/6127 |
3/6138 |
1,35 (0,30; 6,04) |
|
- använde inga inhalationssteroider |
9/7049 |
0/7041 |
* |
(* = kunde inte beräknas på grund av att inga händelser inträffade i placebogruppen. Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 % -nivån. Sekundära effektvariabler i tabellen uppnådde statistisk signifikans i hela populationen). Sekundära effektvariabler kombinerade alla dödsfall eller livshotande tillstånd, alla dödsfall eller alla sjukhusvistelser som inte nådde statistisk signifikans i hela populationen.
Pediatrisk population:
I studien SAM101667 med 158 barn i åldrarna 6 till 16 år med
symtomatisk astma, var kombinationen av
salmeterol/flutikasonpropionat lika effektiv som att den dubbla
dosen av flutikasonpropionat gällande symtomkontroll och
lungfunktion. Studien var inte utformad för att undersöka effekten
på exacerbationer.
I en 12 veckors studie på barn, i åldrarna 4 till 11 år [n = 257 ],
som behandlades antingen med salmeterol/flutikasonpropionat 50/100
eller med salmeterol 50 mikrogram + flutikasonpropionat 100
mikrogram två gånger dagligen. Bägge behandlingsarmarna upplevde en
14 % ökning av toppexspirationsflödet samt förbättrad symtompoäng
och vid behovsanvändning av salbutamol. Det fanns inga skillnader
mellan de två behandlingsarmarna. Det fanns inga skillnader i
säkerhetsparametrar mellan de två behandlingsarmarna.
I en 12 veckors studie på barn, i åldrarna 4 till 11 år [ n = 203 ] med bestående astma och som var symtomatisk på inhalerad kortikosteroid. Barnen randomiserades i parallella studiegrupper och säkerhet var det primära målet . Barnen fick antingen salmeterol/flutikasonpropionat (50/ 100 mikrogram) eller enbart flutikasonpropionat (100 mikrogram) två gånger dagligen . Två barn på salmeterol/flutikasonpropionat och fem barn på flutikasonpropionat avbröt på grund av förvärrad astma. Efter 12 veckor hade inga barn i någon av behandlingsgrupperna onormalt låg 24 timmars urinkortisolutsöndring. Det fanns inga andra skillnader i säkerhetsprofilen mellan behandlingsarmarna
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Ur farmakokinetisk synvinkel kan substanserna bedömas var för sig:
Salmeterol:
Salmeterol verkar lokalt i lungan. Plasmanivåer kan därför inte utgöra ett mått på terapeutisk effekt. Dessutom finns endast begränsad farmakokinetisk data tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.
Flutikasonpropionat:
Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos inhalation av flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 5-11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används.
Hos astmatiker och KOL-patienter har en lägre grad av systemexposition observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.
Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och är initialt snabb men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast till en låg systemexposition. Den orala biotillgängligheten är mindre än 1 % på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage metabolism. Systemexpositionen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.
Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasma clearance (cirka 1150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.
Plasmaproteinbindningen är 91 %.
Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP 3A4 enzymet till en inaktiv karboxylsyremetabolit. Metaboliter med okänd struktur har också återfunnits i feces.
Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen, huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.
Pediatrisk population:
I en populationsfarmakokinetisk analys som använder data från 9
kontrollerade kliniska studier med olika enheter (diskus, evohaler)
vilka inkluderade 350 patienter med astma i åldrarna 4-77 år (174
patienter 4 till 11 års ålder) en högre systemisk exponering av
flutikasonpropionat sågs efter behandling med Seretide Diskus
50/100 jämfört med flutikasonpropionat Diskus 100.
Geometriskt medelvärde Ratio [90 % KI] för
salmeterol/flutikasonpropionat jmf flutikasonpropionat Diskus.
Jämförelse i barn- och ungdomspsykiatri /vuxna
populationerna.
|
Behandling (test jmf. ref) |
Population |
AUC |
Cmax |
|
Salmeterol/
flutikasone propionat Diskus 50/100 Diskus 100 |
Barn |
1.20 [1.06 – 1.37] |
1.25 [1.11 – 1.41] |
|
Salmeterol/fluticasone propionate Diskus 50/100 Diskus 100 |
Ungdomar/vuxna |
1.52 [1.08 – 2.13] |
1.52 [1.08 – 2.16] |
Effekten av 21 dagars behandling med Seretide Evohaler 25/50 mikrogram (2 inhalationer två gånger dagligen med eller utan en spacer) eller Seretide Diskus 50/100 mikrogram (1 inhalation två gånger dagligen) utvärderades hos 31 barn i åldern 4 till 11 år med mild astma. Systemisk exponering för salmeterol var liknande för Seretide Evohaler, Seretide Evohaler med spacer, och Seretide Diskus (126 pg timme/ml [95 % KI: 70, 225], 103 pg timme/ml [95 % KI: 54, 200], och 110 pg timme/ml [95 % KI: 55, 219], respektive). Systemisk exponering för flutikasonpropionat var liknande för Seretide Evohaler med distans (107 pg timme/ml [95 % KI: 45,7, 252,2]) och Seretide Diskus (138 pg timme/ml [95 % KI: 69,3, 273,2]), men lägre för Seretide Evohaler (24 pg timme/ml [95 % KI: 9,6, 60,2]). "
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterol och flutikasonpropionat administrerats var för sig, är effekter beroende på förstärkta farmakologiska aktiviteter.
I reproduktionsstudier i djurförsök har kortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspaltor, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurexperimentella data har visat embryo-/ fostertoxisk effekt endast vid exponering för höga nivåer salmeterol. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser som medförde kända glukokortikoid-inducerade missbildningar.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Hjälpämne: Laktosmonohydrat (som innehåller mjölkproteiner).
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 oC.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Seretide Diskus är en formgjuten lila plastinhalator, i vilken inhalationspulvret ligger förpackat
i avdelade blisterdoser i en folieremsa, med ett PVC-skikt närmast pulvret, med ett avrivbart hölje.
Seretide Diskus är förpackad i kartong med garantiförslutning i förpackningsstorlekar
1 x 28 doser
1 x 60 doser
2 x 60 doser
3 x 60 doser
10 x 60 doser
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Substansen i inhalatorn frigörs vid inandning och följer med andningsluften ned i luftrören.
Inhalatorn är försedd med en dosräknare, som anger hur många doser som finns kvar.
Detaljerad bruksanvisning medföljer förpackningen.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
GlaxoSmithKline AB
Box 516
169 29 Solna
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Seretide Diskus mite 50 mikrogram/100 mikrogram/dos: 14591
Seretide Diskus 50 mikrogram/250 mikrogram/dos: 14592
Seretide Diskus forte 50 mikrogram/500 mikrogram/dos: 14593
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
1998-09-07/2008-09-07
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
25