PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Seretide Evohaler mite 25 mikrogram/50 mikrogram/ dos inhalationsspray, suspension

Seretide Evohaler 25 mikrogram/125 mikrogram/ dos inhalationsspray, suspension

Seretide Evohaler forte 25 mikrogram/250 mikrogram/dos inhalationsspray, suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje uppmätt dos (som lämnar doseringsventilen) innehåller 25 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) och 50, 125 eller 250 mikrogram flutikasonpropionat. Uttryckt som avgiven dos (som lämnar munstycket) motsvaras detta av 21 mikrogram salmeterol och 44, 110 eller 220 mikrogram flutikasonpropionat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Inhalationsspray, suspension

Metallbehållaren innehåller en vitaktig suspension

Metallbehållaren är placerad i en lila plastinhalator med spraymunstycke försett med en dosräknare en skyddshuva.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Seretide är indicerad för regelbunden behandling av bronkialastma, när kombinationsbehandling (långverkande ₂-agonist och inhalationssteroid) är lämplig för:

’vid behovs’ medicinering med inhalerad kortverkande₂-agonist

eller

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Administreringssätt: Inhalation.

För optimal behandlingseffekt skall patienten instrueras att Seretide skall användas dagligen, även vid symtomfrihet.

Patienten skall regelbundet kontrolleras av läkare för optimal inställning av dosstyrkan.

Doseringen skall endast ändras efter ordination av läkare. Dosen skall titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll uppnås. När symtomkontroll bibehålls med den lägsta styrkan två gånger dagligen kan nästa steg vara ett försök med enbart kortikosteroider. Som alternativ kan de patienter som behöver en långverkande ₂-stimulerare titreras till Seretide givet en gång om dagen när detta bedöms bibehålla effektiv symtomkontroll. Vid engångsdosering ges dosen företrädesvis på kvällen vid nattliga besvär, respektive på morgonen till de patienter som har mest besvär under dagtid.

Dosen av Seretide skall anpassas till lämplig dos flutikasonpropionat med hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad. Den lägsta styrkan (Seretide Evohaler mite 25 mikrogram/50 mikrogram) lämpar sig inte för behandling av vuxna och barn med svår astma.

Om enskilda patienter skulle behöva dosering utöver rekommenderade doser, skall lämplig dos av ₂-agonist och/eller kortikosteroid ordineras.

Rekommenderad dosering:

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre:

2 inhalationer (25 mikrogram salmeterol + 50 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.

2 inhalationer (25 mikrogram salmeterol + 125 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.

2 inhalationer (25 mikrogram salmeterol + 250 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.

Seretide kan prövas under kort tid som initial underhållsbehandling till vuxna eller ungdomar med medelsvår kontinuerlig astma (definierat som dagliga symtom, dagligt behov av kortverkande bronkdilaterare och med en medelsvår/svår obstruktivitet), när det är angeläget att få snabb symtomkontroll av astman. I dessa fall rekommenderas en initial dos, 2 inhalationer (25 mikrogram salmeterol + 50 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen. När väl symtomkontroll av astman har uppnåtts, bör ny bedömning göras om behandlingen kan trappas ner till enbart inhalerad kortikosteroid. Det är viktigt att patienten följs upp regelbundet efter hand som behandlingen trappas ner.

Någon klar fördel har inte visats vid jämförelse med enbart inhalerat flutikasonpropionat när en eller två kriterier för medelsvår astma saknas. Vanligtvis är inhalationssteroider förstahandsval för de flesta patienter. Seretide är inte avsett som initial behandling vid mild astma. Seretide i styrkan 25 mikrogram/50 mikrogram lämpar sig inte för behandling av vuxna och barn med svår astma; anpassning till lämplig dos av inhalerad kortikosteroid rekommenderas innan en fast kombination ges till patienter med svår astma.

Pediatrisk population

Barn 4 år och äldre:

2 inhalationer (25 mikrogram salmeterol + 50 mikrogram flutikasonpropionat) 2 gånger dagligen.

Högsta godkända dos flutikasonpropionat till barn är 100 mikrogram 2 gånger dagligen när det ges i Seretide Evohaler mite 2 inhalationer (25/50 mikrogram) 2 gånger dagligen.

Användning av Seretide till barn under 4 år har inte dokumenterats.

Barn yngre än 12 år kan ha svårigheter att koordinera sprayavtryck och inhalation. De patienter som har svårt, eller troligen kommer att ha svårigheter att koordinera inhalation och sprayavtryck rekommenderas att använda Seretide Evohaler tillsammans med en andningsbehållare. En nyligen genomförd klinisk studie har visat att barn som använt andningsbehållare fick en likartad exponering som vuxna som inte använt andningsbehållare och barn som använt Diskus. Det bekräftar att andningsbehållare kompenserar för undermålig inhalationsteknik (se avsnitt 5.2).

Antingen kan Volumatic eller AeroChamber Plus andningsbehållare användas (beroende på nationella riktlinjer). Endast begränsade data finns tillgängliga som visar ett ökat upptag (systemisk exponering) när AeroChamber Plus andningsbehållare används jämfört med Volumatic andningsbehållare (se avsnitt 4.4).

Det är viktigt att instruera patienten hur inhalationsspray och andningsbehållare används på rätt sätt och även att kontrollera inhalationstekniken för att försäkra sig om att patienten får avsedd effekt av inhalerat läkemedel. Patienten bör hålla sig till samma typ av andningsbehållare eftersom byte mellan olika sorters andningsbehållare kan ge upphov till olika upptag av läkemedlet i lungorna (se avsnitt 4.4).

Försök att ytterligare minska dosen till lägsta effektiva dos bör göras på nytt efter det att patienten börjat med andningsbehållare eller bytt till annan typ av andningsbehållare.

Speciella patientgrupper:

Ingen dosändring krävs till äldre patienter eller till patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenhet av behandling av patienter med nedsatt leverfunktion saknas.

Hantering:

Det är viktigt att patienten instrueras om rätt inhalationsteknik (se bipacksedel och bruksanvisning).

Under inhalation bör patienten helst sitta eller stå. Inhalationssprayen har utformats att användas i upprätt läge.

Test av inhalationssprayen:

Innan Seretide Evohaler används för första gången är det viktigt att kontrollera att sprayen fungerar. Tag av skyddshuven genom att trycka lätt på dess båda sidor, skaka inhalationssprayen väl, håll inhalatorn upprätt mellan tumme och pekfinger, med tummen på inhalatorns bas, bakom munstycket, och spraya i luften tills dosräknaren visar 120. Inhalatorn ska omskakas omedelbart före varje spraydos. Om sprayen inte har använts under senaste veckan, tag av skyddshuven, skaka inhalationssprayen och spraya två gånger i luften. Varje gång inhalationssprayen aktiveras, räknar dosräknaren ner 1 steg.

Bruksanvisning:

1. Tag av skyddshuven genom att samtidigt trycka lätt på dess båda sidor.

2. Kontrollera inhalatorns insida och utsida inklusive munstycket för att se att inte några lösa föremål finns där.

3. Skaka inhalationssprayen väl för att bli försäkrad om att eventuella lösa föremål avlägsnas och att inhalatorns innehåll blandas väl.

4. Håll inhalatorn upprätt mellan tumme och pekfinger, med tummen på inhalatorns bas, bakom munstycket.

5. Patienten ska andas ut så djupt som känns bekvämt, och sedan sätta inhalatorn i munnen mellan tänderna och sluta läpparna ordentligt om munstycket. Patienten ska instrueras att inte bita i munstycket.

6. Strax efter att patienten börjar andas in genom munnen, sprayas en dos genom att bestämt trycka ned metallbehållaren med pekfingret samtidigt som patienten fortsätter att andas in lugnt och djupt.

7. Sprayen tas bort från munnen och fingret från sprayens övre del, medan patienten håller andan så länge som det känns bekvämt.

8. Om ytterligare en dos ska tas, håll sprayen upprätt och efter ungefär en halv minut upprepas behandlingen från punkt 3-7.

9. Skyddshuven ska alltid sättas tillbaka direkt efter användning genom att bestämt, men utan att forcera kraft, trycka och knäppa skyddshuven på plats.

VIKTIGT

Att inte skynda igenom punkterna 5, 6 och 7.

Att patienten börjar andas in så sakta och lugnt som möjligt innan sprayen trycks av.

Att kontrollera tekniken framför en spegel de första gångerna. Om det pyser från övre delen av sprayen eller ut genom sidorna av munnen, bör patienten upprepa från punkt 3.

Patienter bör skölja ur munnen med vatten och spotta ut, och/eller borsta tänderna efter varje dos av läkemedel, i syfte att minimera risken för orofaryngeal candidiasis och heshet.

Att patienten bör se till att ha en ny inhalationsspray till hands när dosräknaren visar 020. Dosräknaren slutar att fungera när den visar 000 och alla doser har använts. Ersätt med en ny inhalator när dosräknaren visar 000.

Att inte försöka ändra numren i dosräknaren eller ta av dosräknaren från metallbehållaren.

Dosräknaren som är fäst på metallbehållaren kan inte återställas.

Rengöring (finns också detaljerat i bipackssedeln):

Inhalatorn bör rengöras minst en gång i veckan

LÄGG INTE METALLBEHÅLLAREN I VATTEN.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Seretide Evohaler är inte avsedd för behandling av akuta astmasymtom, då en snabb och kortverkande bronkdilaterare skall användas. Patienten skall instrueras att alltid ha sin anfallskuperande inhalatortillgänglig för att behandla akuta astmasymtom.

Behandling med Seretide ska inte påbörjas under en exacerbation, eller vid en akut eller markant försämring av astman.

Allvarliga astmarelaterade biverkningar och exacerbationer kan inträffa under behandling med Seretide. Patienter ska uppmanas att fortsätta med behandlingen, men samtidigt rådgöra med läkare om astmasymtomen kvarstår eller försämras efter initiering av behandling med Seretide.

Ökat behov av ”vid behovs” läkemedel (kortverkande bronkdilaterare) eller minskad respons för symtomlindrande läkemedel tyder på försämrad astmakontroll, varför patienten bör undersökas av läkare.

Plötslig och progressiv försämrad astmakontroll är potentiellt livshotande, varför patienten då skall uppmanas att omedelbart kontakta läkare för bedömning. Behandling med ökad dos kortikosteroider bör övervägas.

När symtomen är under kontroll bör man överväga en gradvis nedtrappning av dosen. Regelbunden uppföljning av patienterna även under nedtrappningen är viktigt. Den lägsta effektiva dosen skall användas (se avsnitt 4.2).

Behandling med Seretide skall p.g.a. risk för exacerbationer inte avbrytas abrupt. Behandlingen ska trappas ned under översyn av läkare.

Som med övriga inhalerade kortikosteroider skall Seretide ges med försiktighet till patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos och fungala, virala eller andra infektioner i luftvägarna. Om nödvändigt bör lämplig behandling omedelbart sättas in.

I sällsynta fall kan Seretide orsaka hjärtarytmier, t.ex. supraventrikulär takykardi, extrasystolier,

förmaksflimmer, och en lätt övergående minskning av serumkalium vid högre terapeutiska doser.

Seretide ska ges med försiktighet till patienter med svårare kardiovaskulär sjukdom, rytmrubbningar i hjärtat och till patienter meddiabetes mellitus, tyreotoxikos, obehandlad hypokalemi eller till patienter predisponerade för låga serumnivåer av kalium.

I mycket sällsynta fall har förhöjda blodglukosnivåer rapporterats (se avsnitt 4.8). Detta bör beaktas vid förskrivning till patienter med känd diabetes mellitus.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med ökad väsande andning och andnöd omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på kortverkande dilaterare och bör behandlas omedelbart. Seretide-behandlingen skall då omedelbart avbrytas. Patienten skall bedömas kliniskt och alternativ terapi ges när det är nödvändigt.

De farmakologiska biverkningarna av ₂ -agonist behandling som tremor, palpationer och huvudvärk har rapporterats men tenderar att vara övergående och minska med regelbunden behandling.

Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med alla kortikosteroider, särskilt efter höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges per os. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, minskad bentäthet, katarakt och glaukom och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn) (se underrubriken Pediatrisk population nedan för information om de systemiska effekterna av inhalerade kortikosteroider hos barn och ungdomar). Det är därför angeläget att patienten följs regelbundet och att dosen av kortikosteroid i inhalation minskas till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.

Långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser kan leda till binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris. I mycket sällsynta fall har binjurebarksuppression och akut binjurebarkkris inträffat vid doser mellan 500 och 1000 mikrogram flutikasonpropionat. Akut binjurebarkkris kan utlösas av t.ex. trauma, kirurgi, infektion eller snabb reducering av dosen. Debutsymtomen är vanligen okaraktäristiska och kan omfatta anorexi, magsmärtor, viktnedgång, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar, hypotension, nedsatt medvetandegrad, hypoglykemi och kramper.

Tillägg av perorala kortikosteroider bör övervägas vid olika stressituationer eller vid elektiva kirurgiska ingrepp.

Eftersom den systemiska absorptionen av salmeterol och flutikasonpropionat huvudsakligen sker via lungorna, kan användning av andningsbehållare öka upptaget i lungorna. Detta kan möjligen leda till ökad risk för systemeffekter. Farmakokinetisk data efter enkeldoser har visat att upptaget av salmeterol och flutikasonpropionat kan öka dubbelt så mycket när Seretide Evohaler används tillsammans AeroChamber Plus andningsbehållare jämfört med Volumatic andningsbehållare.

Inhalationsbehandling med flutikasonpropionat minskar normalt behovet av orala steroider, men för patienter som överförs från orala steroider finns risk för kvardröjande nedsatt binjurereserv under avsevärd tid. Denna patientgrupp bör därför behandlas med försiktighet och binjurebarksfunktionen monitoreras regelbundet. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer kan också vara i riskzonen. Möjligheten av undertryckt binjurefunktion bör alltid beaktas vid olika stressituationer, så att adekvat kortikosteroid-behandling insätts. Bedömning av omfattningen av den försämrade binjurefunktionen kan kräva specialistkonsultation före elektiva ingrepp.

Ritonavir kan kraftigt förhöja plasmanivåerna av flutikasonpropionat. Samtidig användning skall därför undvikas såvida inte nyttan för patienten överväger risken för systembiverkningar av kortikosteroiden. Risken för systembiverkningar ökar också när flutikasonpropionat kombineras med andra potenta CYP3A-hämmare (se avsnitt 4.5 ).

I en studie som pågick under tre år fann man en ökad rapportering av nedre luftvägsinfektioner (särskilt pneumoni och bronkit) hos patienter med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) som fick salmeterol och flutikasonpropionat som kombinationsbehandling administrerat med Diskus jämfört med placebo (se avsnitt 4.8). Den största risken att utveckla pneumoni oavsett behandling hade äldre patienter, patienter med ett lägre BMI (<25 kg/m²) och patienter med mycket svår sjukdom (FEV₁  30 % av beräknat normalvärde). Läkaren bör vara observant på eventuell utveckling av pneumoni och andra nedre luftvägsinfektioner hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på dessa infektioner och exacerbationer ofta sammanfaller. Om en patient med svår KOL haft pneumoni bör behandlande läkare göra en ny bedömning av behandlingen med Seretide. Säkerheten och effekten med Seretide Evohaler har inte faställts hos patienter med KOL därför är Seretide Evohaler inte indicerat för behandling av patienter med KOL.

Data från en stor klinisk prövning (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) antydde att risken för allvarliga andningsrelaterade biverkningar eller mortalitet ökade hos afroamerikaner, när salmeterol används jämfört med placebo (se avsnitt 5.1). Det är inte känt om detta beror på farmakogenetiska orsaker eller andra faktorer. Patienter av svart afrikansk eller afrokaribisk härkomst ska därför uppmanas att fortsätta behandlingen, men söka läkare om astmasymtomen kvarstår okontrollerade eller förvärras under behandling med Seretide.

Samtidig användning av ketokonazol med systemisk effekt, ger en signifikant ökad systemisk exponering av salmeterol. Detta kan leda till ökade systemiska effekter (t.ex.förlängt OTC-intervall

och palpitationer). Samtidig behandling med ketokonazol eller andra potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska sidoeffekter av salmeterolbehandling (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Barn och ungdomar <16 år som får höga doser av flutikasonpropionat (vanligen ≥ 1000 mikrogram/dag) är en speciell riskgrupp. Systempåverkan kan uppkomma, särskilt vid höga doser under långa perioder. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, akut binjurebarkkris samt hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression

Regelbunden kontroll av längdtillväxt hos barn som står på långtidsbehandling med kortikosteroider i inhalationsform rekommenderas. Dosen av kortikosteroider i inhalationsform bör minskas till den lägsta dosen som ger en bibehållen effektiv kontroll av astman. Det bör övervägas att remittera barnet eller ungdomen till en pediatrisk andningsspecialist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

-adregena blockerare kan både försvaga eller förstärka effekten av salmeterol. Både selektiva och icke-selektiva β-blockerare skall undvikas till patienter med astma såvida ej tvingande skäl föreligger. Potentiellt allvarlig hypokalemi kan uppstå vid ₂ agonist behandling. Särskild försiktighet rekommenderas vid akut svår astma eftersom denna effekt kan förstärkas av samtidig behandling med xantinderivat, steroider och diuretika.

Samtidig användning av andra -adrenerga medel kan ha en potentiell additiv effekt.

Flutikasonpropionat

Under normala förhållanden uppnås endast låga plasmakoncentrationer av inhalerat flutikasonpropionat på grund av höggradig första passage metabolism och högt systemiskt clearance genom metabolism av cytokrom P450 3A4 i tarm och lever. Betydelsefulla kliniska interaktioner är därför osannolika.

En interaktionsstudie på friska individer med intranasalt flutikasonpropionat visade att ritonavir (ett höggradigt potent cytokrom P450 3A4-hämmande läkemedel) 100 mg 2 gånger dagligen, ökade plasmakoncentrationen av flutikasonpropionat flera hundra gånger. Som en följd av detta minskade serumkortisolkoncentrationen markant. Information om denna interaktion saknas för inhalerat flutikasonpropionat, men kraftigt förhöjda plasmanivåer av flutikasonpropionat kan förväntas. Fall av Cushing´s syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats. Kombinationen bör undvikas såvida inte nyttan överväger den förhöjda risken för systembiverkningar av glukokortikoiden.

I en liten studie på friska frivilliga visades att den något mindre potenta cytokrom P450 3A4- hämmaren ketokonazol, ökade expositionen med 150% efter en singeldos inhalerat flutikasonpropionat. Som en följd av detta sågs en markant minskning av plasmakortisol jämfört med enbart flutikasonpropionat. Samtidig behandling med andra potenta CYP3A-hämmare så som itrakonazol och måttliga CYP3A-hämmare så som erytromycin förväntas också öka den systemiska expositionen för flutikasonpropionat och risken för systembiverkningar. Försiktighet bör därför iakttas och långtidsbehandling med denna typ av läkemedel bör om möjligt undvikas.

Salmeterol

Potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av ketokonazol (400 milligram peroralt en gång dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 7 dagar resulterade i en signifikant ökning i plasmakoncentrationen av salmeterol (1,4-faldig ökning i c_maxoch 15-faldig ökning i AUC). Detta kan leda till en ökad incidens av andra systemiska effekter vid salmeterolbehandling (t.ex. förlängt QTc-intervall och palpitationer) jämfört med behandling med salmeterol eller ketokonazol var för sig (se avsnitt 4.4).

Klinisk signifikanta effekter sågs inte på blodtryck, hjärtrytm, blodglukos eller kaliumnivåer i blodet. Samtidig administrering med ketokonazol ökade inte elimineringshalvtiden för salmeterol eller gav ökad ackumulering av salmeterol med upprepad dosering.

Samtidig administrering av ketokonazol bör undvikas såvida inte fördelarna överväger den potentiellt ökade risken för systemiska sidoeffekter av salmeterolbehandling. Det finns sannolikt en liknande risk för interaktion med andra potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, ritonavir).

Måttliga CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av erytromycin (500 mg peroralt tre gånger dagligen) och salmeterol (inhalation à 50 mikrogram 2 gånger dagligen) till 15 friska frivilliga under 6 dagar resulterade i en liten men icke-statistisk signifikant ökning i exponering för salmeterol (1,4-faldig ökning i c_maxoch 1,2-faldig ökning i AUC). Samtidig administrering av erytromycin associerades inte med någon annan allvarlig biverkan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga data på människa. Djurstudier har emellertid inte visat några effekter av salmeterol eller flutikasonpropionat på fertiliteten.

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildnings- eller foster/neonataltoxicitet av salmeterol eller flutikasonpropionat. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter efter administrering av β-2-agonister och glukokortikosteroider (se avsnitt 5.3).

Gravida kvinnor skall endast behandlas med Seretide, då den förväntade nyttan för modern överväger varje tänkbar risk för fostret.

Vid behandling av gravida kvinnor bör alltid lägsta effektiva dos av flutikasonpropionat eftersträvas samtidigt som risken med ett försämrat astmatillstånd måste beaktas.

Amning

Det är okänt om salmeterol och flutikasonpropionat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier har visat att salmeterol och flutikasonpropionat samt deras metaboliter utsöndras i bröstmjölken hos digivande råttor.

En risk för ammande nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Seretide efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Seretide Evohaler har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Eftersom Seretide innehåller både salmeterol och flutikasonpropionat kan samma typ och samma svårighetsgrad av biverkningar förväntas som finns rapporterade för respektive substans. Samtidig administrering av de två substanserna har inte bidragit till ytterligare förekomst av biverkningar.

Biverkningar som har relaterats till salmeterol/flutikasonpropionat anges nedan och är klassificerade efter organsystem och frekvens. Frekvensintervallen är definierade som mycket

vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvensen har hämtats från kliniska prövningar. Incidensen för placebo togs inte med i beräkningen.

Organsystem	Biverkningar	Frekvens
Infektioner och infestationer	Candidainfektion i munhåla och svalg Pneumoni Bronkit Candidainfektion i esofagus	Vanliga Vanliga1,3 Vanliga1,3 Sällsynta
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner i form av: Kutana överkänslighetsreaktioner Angioödem (huvudsakligen i ansikte, munhåla och svalg) Andningssymtom (dyspné) Andningssymtom (bronkospasm) Anafylaktiska reaktioner inkl anafylaktisk chock	Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sällsynta
Endokrina systemet	Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet	Sällsynta4
Metabolism och nutrition	Hypokalemi Förhöjda blodglukosnivåer	Vanliga3 Mindre vanliga4
Psykiska störningar	Oro Sömnsvårigheter och beteendestörningar inklusive psykomotorisk hyperaktivitet och irritabilitet (främst hos barn) Depression, aggression (främst hos barn)	Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Tremor	Mycket vanliga1 Mindre vanliga
Ögon	Katarakt Glaukom	Mindre vanliga Sällsynta4
Hjärtat	Palpitationer Takykardi Hjärtarytmi (t.ex. supraventrikulär takykardi och extrasystolier) Förmaksflimmer Kärlkramp	Mindre vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Nasofaryngit Halsirritation Heshet/dysfoni Sinuit Paradoxal bronkospasm	Mycket vanliga2,3 Vanliga Vanliga Vanliga1,3 Sällsynta4
Hud och subkutan vävnad	Blåmärken	Vanliga1,3
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Muskelkramp Frakturer Artralgi Myalgi	Mindre vanliga Vanliga1,3 Vanliga Vanliga

1. Rapporteras som frekvens vanliga i placebogrupperna

2. Rapporteras som frekvens mycket vanliga i placebogruppen

3. Rapporteras under 3 år i en KOL-studie

4. Se avsnitt 4.4

5. Se avsnitt 5.1

Beskrivning av utvalda biverkningar

Farmakologiska biverkningar av ₂-agonister såsom tremor, palpitationer och huvudvärk har rapporterats men är ofta övergående och minskar vid regelbunden behandling.

Som vid annan inhalationsterapi kan paradoxal bronkospasm inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Paradoxal bronkospasm svarar på snabbverkande bronkdilaterare och bör behandlas omedelbart. Behandlingen med Seretide Diskus ska avbrytas omedelbart och patienten utvärderas, vid behov ska alternativ behandling sättas in.

Hos vissa patienter, på grund av flutikasonpropionatkomponenten, kan heshet och candidainfektion (torsk) i munhåla, svalg och sällsynt i esofagus förekomma. Både heshet och förekomst av candidainfektion i munhåla och svalg kan lindras genom att skölja munnen med vatten och/eller borsta tänderna efter att Seretide använts. Symtomgivande candidainfektion i munhåla och svalg kan behandlas med lokalt verkande fungicida läkemedel under fortsatt behandling med Seretide.

Pediatriska populationen

Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushing’s syndrom, Cushingliknande symtombild, binjurebarksuppression, och hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar (se avsnitt 4.4 ). Barn kan också uppleva oro, sömnsvårigheter och förändringar i beteendet, inklusive hyperaktivitet och irritabilitet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Data från kliniska studier angående överdosering med Seretide saknas. Överdosering med respektive substans beskrivs nedan:

Tecken och symtom på överdosering med salmeterol är yrsel, ökat systoliskt blodtryck, tremor, huvudvärk och takykardi. Om behandling med Seretide måste avbrytas på grund av överdosering av -agonistkomponenten, bör ersättning med lämplig steroidterapi övervägas. Dessutom kan hypokalemi förekomma och därför bör serumkaliumnivåerna övervakas. Kaliumbehandling bör övervägas.

Akut överdosering: doser som vida överstiger rekommenderade doser av flutikasonpropionat och som inhaleras under kort tid kan leda till tillfällig suppression av binjurefunktionen. Detta fordrar inte några akuta åtgärder, eftersom binjurefunktionen återhämtar sig inom några dagar, vilket kan verifieras med plasmakortisolmätningar.

Kronisk överdosering med flutikasonpropionat i inhalation: Binjurefunktionen bör övervakas och behandling med systemisk kortikosteroid kan bli nödvändig. När patienten är stabil bör behandling fortsätta med rekommenderad dos av inhalerad kortikosteroid. Se under avsnitt 4.4: risk för binjurebarksuppression.

Vid fall med både akut och kronisk överdosering med flutikasonpropionat bör behandling med Seretide fortsätta i lämplig dos för symtomkontroll.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Adrenergika och övriga medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar

ATC-kod: R03AK06

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt:

Seretide innehåller salmeterol och flutikasonpropionat som har olika verkningsmekanismer.

Verkningsmekanismen för respektive substans beskrivs nedan:

Salmeterol:

Salmeterol är en selektiv långverkande (12 timmar) β-2-adrenoceptoragonist med en lång sidokedja som binder till receptorns ”exo-site”.

Salmeterol har en bronkdilaterande effekt under en längre tid, minst 12 timmar, än rekommenderade doser av konventionella kortverkande β-2-agonister.

Flutikasonpropionat:

Flutikasonpropionat som inhaleras i rekommenderade doser har en antiinflammatorisk glukokortikoid effekt i lungorna som leder till minskade symtom och astmaexacerbationer med färre biverkningar än vad som ses vid systemiskt givna kortikosteroider.

Klinisk effekt och säkerhet

Seretide i kliniska prövningar vid astma

I en 12-månadersstudie (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) på 3416 vuxna och ungdomar med kontinuerliga astmabesvär jämfördes effekt och säkerhet med Seretide mot behandling med enbart inhalerad kortikosteroid (flutikasonpropionat) för att fastställa om det var möjligt att uppnå målen med astmabehandling. Behandlingen trappades upp var 12:e vecka tills ’total kontroll’ ** åstadkoms eller högsta dosen av studiemedicinen uppnåddes.

GOAL visade att fler patienter som behandlades med Seretide uppnådde astmakontroll än patienter som behandlades enbart med inhalerad kortikosteroid och denna kontroll uppnåddes med en lägre kortikosteroiddos.

*Välkontrollerad astma uppnåddes snabbare med Seretide än med enbart inhalerad kortikosteroid.

Behandlingstiden för 50 % av deltagarna att uppnå en första välkontrollerad vecka var 16 dagar för Seretide jämfört med 37 dagar för inhalerad kortikosteroid. I subgruppen steroidnaiva astmatiker var tiden fram till en välkontrollerad vecka 16 dagar för Seretide jämfört med 23 dagar för inhalerad kortikosteroid.

De totala studieresultaten visar:

Antal patienter (i procent) som uppnådde *Väl-kontrollerad (WC) och **Total- kontrollerad (TC) astma under 12 månader
Behandling före studien	Salmeterol/FP		FP
	WC	TC		WC	TC
Inga ICS (SABA enbart)	78%	50%		70%	40%
Lågdos ICS (≤500 mikrogram BDP eller liknande/dag)	75%	44%		60%	28%
Medeldos ICS (>500-1000 mikrogram BDP eller liknande/dag)	62%	29%		47%	16%
Poolade resultat av de 3 behandlingsnivåerna	71%	41%		59%	28%

ICS (inhalerade kortikosteroider), SABA (kortverkande β-2-agonister), BDP (beklometasondipropionat)

*Väl-kontrollerad astma; ≤ 2 dagar med symptom score över 1 (symptom score 1 definieras som "symptom under en kort period av dagen), eller tillfällig användning av kortverkande beta-2-agonist under≤ 2 dagar och ≤ 4 tillfällen/vecka, eller lungfunktion ≥ 80 % av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF) samt inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.

**Fullt-kontrollerad astma: inga symtom, ingen användning av kortverkande beta-2-agonist, lungfunktion ≥ 80 % av beräknat morgon peak expiratory flow (PEF), inga uppvaknanden nattetid, inga exacerbationer och inga biverkningar som föranledde ändrad terapi.

Resultaten från denna studie tyder på att Seretide 50/100 mikrogram 2 gånger dagligen kan övervägas som initial underhållsbehandling till patienter med medelsvåra kontinuerliga astmabesvär, när det är angeläget att få en snabb symtomkontroll av astman (se avsnitt 4.2).

I en dubbelblind randomiserad parallellgruppstudie, med 318 patienter från 18 år med kontinuerlig astma, utvärderades säkerhet och tolerabilitet efter administrering av 2 doser 2 gånger dagligen (dubbel dos) under 2 veckor. Studien visade att en dubblering av dosen av Seretide i alla styrkor, i upp till 14 dagar, ger en liten ökning av β-agonistrelaterade biverkningar (tremor 1 patient [1 %] mot 0; palpitationer 6 [3 %] mot 1 [<1 %]; muskelkramper 6 [3 %] mot 1 [<1 %], och en liknande incidens av inhalerade kortikosteroidrelaterade biverkningar (t.ex. candidainfektion i munhåla och svalg 6 [6 % ] mot 16 [8 %]; heshet 2 [2 %] mot 4 [2 %]) jämfört med 1 dos 2 gånger om dagen. Den lilla ökningen av β-agonistrelaterade biverkningar bör tas med i läkarens bedömning om en dubblering av Seretide-dosen övervägs när vuxna patienter behöver tilläggsmedicinering med inhalerade kortikosteroider under en kort period (upp till 14 dagar).

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

SMART är en multicenter, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med parallella grupper som pågick under 28 veckor i USA. 13176 patienter randomiserades till salmeterol (50 mikrogram 2 gånger dagligen) och 13179 patienter till placebo som tillägg till sin vanliga astmabehandling. Patienter inkluderades om de var 12 år eller äldre, med astma och pågående astmabehandling (men inte en långverkande β-agonist, LABA). Utgångsvärdet av inhalationssteroidanvändning angavs vid studiens början, men användning av inhalationssteroid var inget krav i studien. Primära effektvariabler i SMART kombinerade antalet andningsrelaterade dödsfall och andningsrelaterade livshotande tillstånd.

Viktiga fynd i SMART: primära effektvariabler (endpoint-variabler)

Patientgrupp	Antal primära endpoint händelser/antal patienter		Relativ risk (95% konfidens-intervall)
	salmeterol	Placebo
Antal patienter totalt	50/13176	36/13179	1,40 (0,91; 2,14)
- använde inhalationssteroider	23/6127	19/6138	1,21 (0,66; 2,23)
- använde inga inhalationssteroider	27/7049	17/7041	1,60 (0,87; 2,93)
- afroamerikaner	20/2366	5/2319	4,10 (1,54; 10,90)

Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 % -nivån

Viktiga fynd i SMART när inhalationssteroid användes som utgångsvärde (’at baseline’): sekundära effektvariabler (endpoint-variabler)

Antal patienter	Antal sekundära endpoint händelser/antal patienter		Relativ risk (95% konfidens-intervall)
	salmeterol	Placebo
Andningsrelaterade dödsfall
- använde inhalationssteroider	10/6127	5/6138	2,01 (0,69; 5,86)
- använde inga inhalationssteroider	14/7049	6/7041	2,28 (0,88; 5,94)
Astmarelaterade dödsfall och livshotande tillstånd kombinerat
- använde inhalationssteroider	16/6127	13/6138	1,24 (0,60; 2,58)
- använde inga inhalationssteroider	21/7049	9/7041	2,39 (1,10; 5,22)
Astmarelaterade dödsfall
- använde inhalationssteroider	4/6127	3/6138	1,35 (0,30; 6,04)
- använde inga inhalationssteroider	9/7049	0/7041	*

* = kunde inte beräknas på grund av att inga händelser inträffade i placebogruppen.

Siffror i fetstil anger risk som är statistiskt signifikant vid 95 % -nivån. Sekundära effektvariabler i tabellen uppnådde statistisk signifikans i hela populationen. Sekundära effektvariabler kombinerade alla dödsfall eller livshotande tillstånd, alla dödsfall eller alla sjukhusvistelser som inte nådde statistisk signifikans i hela populationen.

Pediatrisk population:

I studien SAM101667 med 158 barn i åldrarna 6 till 16 år med symtomatisk astma, var kombinationen av salmeterol/flutikasonpropionat lika effektiv som att den dubbla dosen av flutikasonpropionat gällande symtomkontroll och lungfunktion. Studien var inte utformad för att undersöka effekten på exacerbationer.

I en randomiserad studie på barn, i åldrarna 4 till 11 år [n = 428], jämfördes salmeterol/flutikasonpropionat DISKUS (50/100 mikrogram, en inhalation per dag) med salmeterol/flutikasonpropionat EVOHALER (25/50 mikrogram, två inhalationer per dag) under en 12-veckorsperiod. Den justerade genomsnittliga förändringen från baslinjen i genomsnittlig PEF på morgonen under veckorna 1-12 var för DISKUS-gruppen 37.7 l/min och för Evohaler-gruppen 38, 6 l/min. För bägge behandlingsgrupperna sågs också förbättringar för “vid behovs” och symptomfria dagar och nätter.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Samtidig inhalation av salmeterol och flutikasonpropionat medför likartad farmakokinetik som när substanserna inhaleras var för sig. Ur farmakokinetisk synvinkel kan därför substanserna bedömas var för sig:

Salmeterol:

Salmeterol verkar lokalt i lungan. Plasmanivåer kan därför inte utgöra ett mått på terapeutisk effekt. Endast begränsad farmakokinetisk data finns för övrigt tillgänglig för salmeterol på grund av tekniska svårigheter att mäta substansen i plasma. Detta beror på de låga plasmakoncentrationerna vid terapeutiska doser (cirka 200 pikogram/ml eller mindre) som uppnås efter inhalation.

Flutikasonpropionat:

Den absoluta biotillgängligheten efter en singeldos inhalation av flutikasonpropionat varierar hos friska personer mellan 5 till11 % av den nominella dosen beroende på vilken inhalator som används.

Hos astmatiker har en lägre grad av systemexposition observerats efter inhalation av flutikasonpropionat.

Den systemiska absorptionen sker huvudsakligen via lungorna, och är initialt snabb men sedan utdragen. Den del av dosen som sväljs efter inhalation bidrar endast till en låg systemexposition. Den orala biotillgängligheten är mindre än 1 % på grund av låg vattenlöslighet och höggradig första passage metabolism. Systemexpositionen ökar linjärt med ökad inhalerad dos.

Fördelningen av flutikasonpropionat karaktäriseras av högt plasma clearance

(cirka 1150 ml/min), en stor distributionsvolym vid steady state (cirka 300 l) och en terminal halveringstid på ungefär 8 timmar.

Plasmaproteinbindningen är 91 %.

Flutikasonpropionat elimineras snabbt ur systemkretsloppet. Detta sker främst genom metabolism av CYP 3A4 enzymer till en inaktiv karboxylsyremetabolit. Metaboliter med okänd struktur har också återfunnits i feces.

Flutikasonpropionats renala clearance är negligerbart. Mindre än 5 % av dosen utsöndras i urinen huvudsakligen som metaboliter. Större delen av dosen utsöndras i feces som metaboliter och oförändrat läkemedel.

Pediatrisk population

Effekten av 21 dagars behandling med Seretide Evohaler 25 mikrogram/50 mikrogram (2 inhalationer två gånger dagligen med eller utan andningsbehållare) eller Seretide Diskus 50 mikrogram/100 mikrogram (1 inhalation två gånger dagligen) utvärderades hos 31 barn i åldrarna 4 till 11 år med mild astma. Systemisk exponering för flutikasonpropionat var likartad för Seretide Evohaler med andningsbehållare (107 pikogram (pg) timme/ml [95 % CI: 45,7; 252,2]) och Seretide Diskus (138 pg timme/ml [95 % CI: 69,3; 273,2]), men lägre för Seretide Evohaler (24 pg timme/ml [95 % CI: 9,6; 60,2]). Systemisk exponering för salmeterol var liknande för Seretide Evohaler, Seretide Evohaler med andningsbehållare och Seretide Diskus (126 pg timme/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg timme/ml [95 % CI: 54, 200] respektive 110 pg timme/ml [95 % CI: 55, 219]).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den enda säkerhetsaspekten för humanbruk som framkommit vid djurstudier, där salmeterol och flutikasonpropionat administrerats var för sig, är effekter beroende på förstärkta farmakologiska aktiviteter.

Reproduktionsstudier i djurförsök har kortikosteroider visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspalt, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser. Djurexperimentella data har visat embryo-/ fostertoxisk effekt endast vid exponering för höga nivåer salmeterol. Vid samtidig administrering av båda substanserna ökade incidensen av transposition av navelartär och ofullständig ossifiering av occipitalbenet hos råttor vid doser som medförde kända glukokortikoid-inducerade missbildningar.

Den freonfria drivgasen norfluran har visat sig vara utan toxisk effekt när ett flertal djurslag exponerades dagligen under tvåårsperioder för mycket höga koncentrationer i förångad form, som vida översteg de koncentrationer som patienter kan komma att utsättas för.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Drivmedel: Norfluran (HFA 134a)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25^oC.

Innehållet i metallbehållaren är under tryck. Utsätt den inte för temperaturer högre än 50 ^oC och förvara den i skydd från direkt solljus. Får inte punkteras eller brännas även om behållaren är tom.

Som med de flesta inhalationssprayer finns det en risk att funktion och effekt försämras, när inhalationssprayen är kall.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Suspensionen förvaras under tryck i en 8 ml stor metallbehållare, som är lackerad på insidan och försluten med en doseringsventil. Metallbehållaren är placerad i en lila plastinhalator med spraymunstycke försett med en skyddshuva. Metallbehållaren är försedd med en dosräknare, som visar hur många doser som finns kvar. Antal doser visas i dosfönstret på den bakre delen av plastinhalatorn. Metallbehållaren innehåller 120 doser.

Seretide Evohaler inhalationsspray är förpackad i kartong i följande förpackningsstorlekar

1 x 120 doser

3 x 120 doser

10 x 120 doser (endast sjukhusförpackning)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

GlaxoSmithKline AB

Box 516

169 29 Solna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Seretide Evohaler mite 25 mikrogram/50 mikrogram/dos: 19165

Seretide Evohaler 25 mikrogram/125 mikrogram/dos: 19166

Seretide Evohaler forte 25 mikrogram/250 mikrogram/dos: 19167

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2003-04-04/2010-06-15

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-04-13