iMeds.se

Solifenacin Accord

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Solifenacin Accord 5 mg filmdragerade tabletter

Solifenacin Accord 10 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En filmdragerad tablett innehåller 5 mg solifenacinsuccinat motsvarande 3,8 mg solifenacin

En filmdragerad tablett innehåller 10 mg solifenacinsuccinat motsvarande 7,5 mg solifenacin


Hjälpämne(n) med känd effekt

Laktosmonohydrat 5 mg: 105,5 mg, 10 mg: 100,5 mg


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


Solifenacin Accord 5 mg filmdragerade tabletter: Ljusgula, runda, cirka 7,1 mm i diameter, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ”EG” på ena sidan och ”1” på andra sidan.


Solifenacin Accord 10 mg filmdragerade tabletter: Ljusrosa, runda, cirka 7,1 mm i diameter, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med ”EG” på ena sidan och ”2” på andra sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Solifenacin Accord är avsett för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad urineringsfrekvens och trängning som kan uppstå hos patienter med överaktiv blåsa.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Vuxna, inklusive äldre:

Rekommenderad dos är 5 mg solifenacinsuccinat en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas till 10 mg solifenacinsuccinat en gång dagligen.


Särskilda populationer:


Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig till äldre.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Det krävs ingen dosjustering hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance >30 ml/min). Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min) ska behandlas med försiktighet och inte ges mer än 5 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.2).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (Child‑Pugh‑poäng 7 till 9) ska behandlas med försiktighet och inte ges mer än 5 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.2).


Patienter behandlade med potenta cytokrom P450 3A4‑hämmare

Maximal dos Solifenacin Accord ska begränsas till 5 mg vid samtidig behandling med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra potenta CYP3A4‑hämmare, t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (se avsnitt 4.5).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Solifenacin Accord för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Solifenacin Accord ska således inte användas till barn och ungdomar.


Administreringssätt

Solifenacin Accord ska tas oralt och tabletterna ska sväljas hela med vätska. De kan tas med eller utan mat


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Andra orsaker till frekvent urinering (hjärtsvikt eller njursjukdom) ska kontrolleras innan behandling med Solifenacin Accord påbörjas. Om patienten har urinvägsinfektion ska lämplig antibakteriell behandling sättas in.


Solifenacin Accord ska användas med försiktighet till patienter med:


QT‑förlängning och torsade de pointes har observerats hos patienter med riskfaktorer, t.ex. befintligt långt QT‑syndrom och hypokalemi.


Säkerhet och effekt har ännu inte fastställts hos patienter med en neurogen orsak till detrusoröveraktivitet.


Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.


Angiödem med luftvägsobstruktion har rapporterats hos vissa patienter som står på solifenacinsuccinat. Om angioödem uppstår ska solifenacinsuccinat sättas ut och lämplig behandling och/eller åtgärder sättas in.


Anafylaktisk reaktion har rapporterats hos vissa patienter behandlade med solifenacinsuccinat. Hos patienter som drabbas av anafylaktiska reaktioner ska solifenacinsuccinat sättas ut och lämplig behandling och/eller åtgärder sättas in.


Den maximala effekten av Solifenacin Accord kan fastställas tidigast efter 4 veckor.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Farmakologiska interaktioner


Samtidig behandling med andra läkemedel som har antikolinerga egenskaper kan resultera mer uttalade terapeutiska effekter och fler biverkningar. Det ska gå cirka en vecka efter det att behandling med Solifenacin Accord har avslutats innan en annan antikolinerg behandling påbörjas. Den terapeutiska effekten av solifenacin kan vara nedsatt vid samtidig administrering av kolinerga receptoragonister.


Solifenacin kan minska effekten av läkemedel som stimulerar den gastrointestinala motiliteten, t.ex. metoklopramid och cisaprid.


Farmakokinetiska interaktioner


In vitro‑studier har visat att solifenacin inte hämmar CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 från humana levermikrosomer vid terapeutiska koncentrationer. Det är således osannolikt att solifenacin påverkar clearance för läkemedel som metaboliseras av dessa CYP‑enzymer.


Effekter av andra läkemedel på solifenacins farmakokinetik

Solifenacin metaboliseras av CYP3A4. Samtidig administrering av ketokonazol (200 mg/dag), en potent CYP3A4‑hämmare, resulterade i en tvåfaldig ökning av AUC för solifenacin, medan ketokonazol i en dos på 400 mg/dag resulterade i en trefaldig ökning. Maximal dos Solifenacin Accord ska begränsas till 5 mg vid samtidig användning med ketokonazol eller terapeutiska doser av andra potenta CYP3A4‑hämmare, t.ex. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (se avsnitt 4.2).


Samtidig behandling med solifenacin och en potent CYP3A4‑hämmare är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion.


Effekterna av enzyminduktion på solifenacins farmakokinetik och dess metaboliter har inte studerats och inte heller effekten på solifenacin av CYP3A4‑substrat med högre affinitet. Eftersom solifenacin metaboliseras av CYP3A4 är farmakokinetiska interaktioner möjliga med andra CYP3A4‑substrat med högre affinitet (t.ex. verapamil, diltiazem) och CYP3A4‑inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin).


Effekter av solifenacin på andra läkemedels farmakokinetik


P‑piller

Intag av solifenacin visade ingen farmakokinetisk interaktion mellan solifenacin och p‑piller av kombinationstyp (etinylöstradiol/levonorgestrel).


Warfarin

Intag av solifenacin ändrade inte farmakokinetiken för R‑warfarin eller S‑warfarin eller deras effekt på protrombintid.


Digoxin

Intag solifenacin visade ingen effekt på farmakokinetiken för digoxin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från kvinnor som blivit gravida under tiden de tagit solifenacin. Djurstudier visar inga direkta skadliga effekter på fertilitet, embryo- eller fosterutveckling eller förlossning (se avsnitt 5.3).

Risken för människa är okänd. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor.


Amning

Det finns inga data om utsöndring av solifenacin i bröstmjölk. Hos möss utsöndrades solifenacin och/eller dess metaboliter i mjölken och orsakade en dosberoende lägre viktökning än normalt hos nyfödda möss (se avsnitt 5.3). Solifenacin Accord ska därför inte användas under amning.


Fertilitet

Inga data finns tillgängliga.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Solifenacin kan, liksom övriga antikolinergika, orsaka dimsyn och, mindre vanligt, till sömnighet och trötthet (se avsnitt 4.8). Förmågan att köra bil och använda maskiner kan därför påverkas negativt.


4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Till följd av den farmakologiska effekten av solifenacin, kan Solifenacin Accord orsaka antikolinerga biverkningar av (i allmänhet) lätt eller måttlig svårighetsgrad. Frekvensen av antikolinerga biverkningar är dosrelaterad.


Den vanligaste biverkningen rapporterad med solifenacin var muntorrhet. Det uppkom hos 11 % av patienterna behandlade med 5 mg en gång dagligen, hos 22 % av patienterna behandlade med 10 mg en gång dagligen och hos 4 % av patienterna behandlade med placebo. Muntorrheten var vanligtvis lätt och ledde endast i undantagsfall till att behandlingen avbröts. Generellt var följsamhet med läkemedlet mycket hög (cirka 99 %) och cirka 90 % av patienterna som behandlades med solifenacin fullföljde hela studieperioden på 12 veckor.


Tabell över biverkningar


MedDRA-klassificering av organsystem

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta

(<1/10 000)

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer

Urinvägs-infektion

Cystit

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion*

Metabolism och nutrition

Nedsatt aptit*

Hyperkalemi*

Psykiatriska störningar

Hallucinationer*

Förvirrings-tillstånd*

Delirium*

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Dysgeusi

Yrsel* Huvudvärk*

Ögonbesvär

Dimsyn

Torra ögon

Glaukom*

Hjärtat

Torsades de pointes*

QT-förlängning på EKG*

Förmaksflimmer*

Palpitationer*,

Takykardi*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Nästorrhet

Dysfoni*

Magtarmkanalen

Muntorrhet

Förstoppning

Illamående

Dyspepsi

Buksmärta

Gastroesofageal refluxsjukdom

Torr hals

Kolonobstruktion

Fekal impaktion

Kräkningar*

Ileus*

Obehag i buken*

Lever och gallvägar

Leversjukdom*

Avvikande leverfunktionstester*

Hud och subkutan vävnad

Torr hud

Klåda*, utslag*

Erythema, multiforme*

Urtikaria*

Angioödem*

Exfoliativ dermatit*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskelsvaghet*

Njurar och urinvägar

Miktionsbesvär

Urinretention

Nedsatt njurfunktion*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Perifert ödem


*observerats efter godkännande för försäljning


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonalen uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via adress nedan:


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Symtom

Överdosering med solifenacinsuccinat kan leda till svåra antikolinerga effekter. Den högsta dos solifenacinsuccinat som av misstag getts till en enskild patient är 280 mg under en 5‑timmarsperiod, som ledde till förändrad mental status som inte krävde sjukhusinläggning.


Behandling

I fall av överdosering med solifenacinsuccinat ska patienten behandlas med aktivt kol. Ventrikelsköljning är användbart om den görs inom 1 timme, men kräkning bör inte framkallas.

Liksom med övriga antikolinergika kan symtom behandlas på följande sätt:


Vid överdosering ska, i likhet med med övriga antimuskarina medel, speciell uppmärksamhet ägnas åt patienter med känd risk för QT‑förlängning (dvs. hypokalcemi, bradykardi och samtidig administration av läkemedel som är kända för att förlänga QT‑intervallet) och relevanta befintliga hjärtsjukdomar (dvs. myokardischemi, arytmi, kronisk hjärtsvikt).


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska spasmolytiska, läkemedel vid urinträngning och urininkontinens, ATC‑kod: G04B D08.


Verkningsmekanism

Solifenacin är en kompetitiv specifik kolinerg receptorantagonist.


Farmakodynamiska effekter

Urinblåsan är innerverad av parasympatiska kolinerga nerver. Acetylkolin drar samman den glatta detrusormuskulaturen via muskarina receptorer, av vilka M3‑subtypen är den dominerande. Farmakologiska studier in vitrooch in vivotyder på att solifenacin är en kompetitiv hämmare av muskarina receptorer av M3‑subtyp. Dessutom har solifenacin visat sig vara en specifik antagonist för muskarina receptorer genom att visa låg eller ingen affinitet för andra receptorer och jonkanaler som testats.


Klinisk effekt och säkerhet

Behandling med solifenacin i doserna 5 mg och 10 mg en gång dagligen har undersökts i flera dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska studier hos kvinnor och män med överaktiv blåsa.

Som visas i nedanstående tabell ger både doserna 5 mg och 10 mg solifenacin statistiskt signifikanta förbättringar av primära och sekundära resultatmått jämfört med placebo. Effekten ses inom en veckas behandling och stabiliseras under de följande 12 veckorna. En öppen långtidsstudie visade att effekten kvarstod under minst 12 månader. Efter 12 veckors behandling var cirka 50 % av de patienter som led av inkontinens före behandlingen fria från inkontinensepisoder, och dessutom nådde 35 % av patienterna en urineringsfrekvens på mindre än 8 miktioner/dag. Behandling av symtomen vid överaktiv blåsa förbättrade även olika mått på livskvalitet (Quality of Life), t.ex. allmän hälsouppfattning, effekt av inkontinens, rollbegränsningar, fysiska begränsningar, sociala begränsingar, känslor, symtomens svårighetsgrad, mätning av svårighetsgrad (severity measures), sömn/energi.


Resultat (poolade data) från 4 kontrollerade fas 3‑studier med 12 veckors behandling

Placebo

Solifenacin-

succinat

5 mg en gång dagligen

Solifenacin-succinat

10 mg en gång dagligen

Tolterodin

2 mg två gånger dagligen

Antal miktioner/24 tim

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig minskning från baseline

% förändring från baseline

n

p‑värde*

11,9

1,4

(12 %)

1 138

12,1

2,3

(19 %)

552

<0,001

11,9

2,7

(23 %)

1 158

<0,001

12,1

1,9

(16 %)

250

0.004

Antal urinträngningsepisoder/24 tim

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig minskning från baseline

% förändring från baseline

n

p‑värde*

6,3

2,0

(32 %)

1 124

5,9

2,9

(49 %)

548

<0,001

6,2

3.4

(55 %)

1151

<0,001

5.4

2.1

(39 %)

250

0,031

Antal inkontinensepisoder/24 tim

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig minskning från baseline

% förändring från baseline

n

p‑värde*

2,9

1,1

(38 %)

781

2,6

1,5

(58 %)

314

<0,001

2,9

1,8

(62 %)

778

<0,001

2,3

1,1

(48 %)

157

0,009

Antal nokturiepisoder/24 tim

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig minskning från baseline

% förändring från baseline

n

p-värde*

1,8

0,4

(22 %)

1005

2,0

0,6

(30 %)

494

0,025

1,8

0,6

(33 %)

1035

<0,001

1,9

0,5

(26 %)

232

0,199

Tömd volym/miktion

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig ökning från baseline

% förändring från baseline

n

p‑värde*

166 ml

9 ml

(5 %)

1 135

146 ml

32 ml

(21 %)

552

<0,001

163 ml

43 ml

(26 %)

1 156

<0,001

147 ml

24 ml

(16 %)

250

<0,001

Antal bindor/24 tim

Genomsnitt baseline

Genomsnittlig minskning från baseline

% förändring från baseline

n

p‑värde*

3,0

0,8

(27 %)

238

2,8

1,3

(46 %)

236

<0,001

2,7

1,3

(48 %)

242

<0,001

2,7

1,0

(37 %)

250

0,010

Anm: I 4 av de avgörande studierna användes solifenacinsuccinat 10 mg och placebo. I 2 av de 4 studierna användes även solifenacinsuccinat 5 mg och i en av studierna inkluderades tolterodin 2 mg två gånger dagligen.

Alla parametrar och behandlingsgrupper har inte utvärderats i varje enskild studie. Därför kan antalet patienter avvika per parameter och behandlingsgrupp.


*p‑värde för den parvisa jämförelsen med placebo.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter oralt intag av solifenacin tabletter uppnås maximal solifenacinkoncentration i plasma (Cmax) efter 3 till 8 timmar. tmaxär oberoende av dosen. Cmaxoch area under kurvan (AUC) ökar proportionellt med dosen från 5 mg till 40 mg. Absolut biotillgänglighet är cirka 90 %. Födointag påverkar inte Cmaxoch AUC för solifenacin.


Distribution

Solifenacins skenbara distributionsvolym är 600 liter efter intravenös administrering. En stor del av solifenacin (cirka 98 %) är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen α1‑surt glykoprotein.


Metabolism

Solifenacin metaboliseras huvudsakligen i levern av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Det finns dock alternativa vägar som kan bidra till solifenacins metabolism. Systemisk clearance ligger runt 9,5 l/timme och den terminala halveringstiden för solifenacin är 45‑68 timmar. Efter oral administrering har förutom solifenacin en farmakologiskt aktiv (4R‑hydroxisolifenacin) och tre inaktiva metaboliter (N‑glukuronid, N‑oxid och 4R‑hydroxi‑N‑oxid av solifenacin) identifierats i plasma.


Eliminering

Efter administrering av 10 mg solifenacin (14C‑märkt) utsöndras cirka 70 % av radioaktiviteten i urin och 23 % i feces under 26 dagar. I urinen utsöndras cirka 11 % av radioaktiviteten som oförändrad aktiv substans, cirka 18 % som N‑oxidmetabolit, 9 % som 4R‑hydroxi‑N‑oxidmetabolit och 8 % som 4R‑hydroximetabolit (aktiv metabolit).


Linjäritet/icke‑linjäritet

Farmakokinetiken är linjär i det terapeutiska dosintervallet.


Andra särskilda populationer


Äldre

Dosjustering baserat på ålder är inte nödvändig. Studier på äldre har visat att exponering för solifenacin, uttryckt som AUC, efter administrering av solifenacinsuccinat (5 mg och 10 mg en gång dagligen) var lika hos friska äldre patienter (mellan 65 och 80 år) och friska yngre patienter (under 55 år). Den genomsnittliga absorptionshastigheten, uttryckt som tmaxvar något långsammare hos äldre och den terminala halveringstiden var cirka 20 % längre hos äldre patienter. Dessa mindre skillnader ansågs inte vara kliniskt signifikanta.

Solifenacins farmakokinetik har inte studerats hos barn och ungdomar.


Kön

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av kön.


Etnicitet

Solifenacins farmakokinetik påverkas inte av etnicitet.


Nedsatt njurfunktion

Solifenacins AUC och Cmaxhos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion skiljer sig inte signifikant från de värden man fann hos friska frivilliga. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) var exponeringen signifikant för solifenacin högre än i kontrollgruppen med ökningar av Cmaxpå cirka 30 %, AUC på mer än 100 % och t½på mer än 60 %. Ett statistiskt signifikant samband har påvisats mellan kreatininclearance och solifenacinclearance.

Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter som genomgår hemodialys.


Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh‑poäng 7 till 9) påverkas inte Cmax, AUC ökar med mer än 60 % och t½fördubblas. Solifenacins farmakokinetik har inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende säkehetsfarmakologi, allmäntoxicitet, fertilitet, embryo‑/fosterutveckling, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Vid pre- och postnatala utvecklingsstudier på hos möss orsakade solifenacinbehandling av honan under laktation en dosberoende minskning av överlevnadsfrekvensen postpartum, minskad vikt hos ungarna och långsammare fysisk utveckling vid kliniskt relevanta nivåer.

Dosrelaterad ökad dödlighet utan föregående kliniska tecken förekom hos juvenila möss behandlade från dag 10 eller 21 efter födelsen med doser som nådde en farmakologisk effekt och båda grupperna hade högre dödlighet jämfört med vuxna möss. Hos juvenila möss behandlade från dag 10 efter födelsen var plasmaexponeringen högre än hos vuxna möss; från dag 21 efter födelsen och framåt, var den systemiska exponeringen jämförbar med vuxna möss. De kliniska implikationerna av den ökade dödligheten hos juvenila möss är inte kända.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Hypromellos (3 cps) (E464)

Magnesiumstearat (E572)


Filmdragering

Hypromellos (5 cps) (E464)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Makrogol 6000 (E1521)

Gul järnoxid (E172) (för 5 mg)

Röd järnoxid (E172) (för 10 mg)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Tabletterna är förpackade i PVC/PVdC‑aluminiumblister.


Förpackningsstorlekar: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 och 200 tabletter i blister.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar för destruktion.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow

HA1 4HF, Middlesex

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


5 mg: 53515

10 mg: 53516


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2016-02-25


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-02-25