Information för alternativet: Sporanox 100 Mg Kapsel, Hård, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Sporanox 100 Mg Kapsel, Hård
2. Sporanox 10 Mg/Ml Oral Lösning
3. Sporanox 100 Mg Kapsel, Hård

Produktresumé

Sporanox 100 mg hårda kapslar

En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.

Hjälpämnen: Sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Kapsel, hård.

Candidavaginit. Direktmikroskopi- och/eller odlingsverifierade svampinfektioner i hud och naglar, då systembehandling anses nödvändig. Invasiv aspergillos.

Candidavaginit: 200 mg morgon och kväll under en dag.

Svampinfektioner i huden: 100 mg dagligen i 15 dagar. Vid infektioner i keratinösa områden, såsom fotsulor och handflator, utökas behandlingstiden till 30 dagar.

Svampinfektioner i naglarna: 200 mg en gång dagligen i 3 månader. Vid dermatofytorsakad svampinfektion i naglar kan s.k. pulsbehandling ges. En puls omfattar 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar. Detta upprepas med ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. För behandling av tånaglar rekommenderas 3 pulsar. Vid behandling av fingernaglar rekommenderas i regel 2 pulsar under förutsättning att svampinfektionen inte engagerar hela nagelplattan samt nagelmatrix då 3 pulsar bör ges. Vid behandling av speciella patientgrupper såsom äldre, diabetiker, patienter med nedsatt immunförsvar, nedsatt lever- eller njurfunktion, se avsnitt 4.4.

Optimal klinisk och mykologisk effekt uppnås 2-4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och ofta flera månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna.

Invasiv aspergillos: 200 mg morgon och kväll. Om plasmakoncentrationen ligger under terapeutisk nivå bör dosen höjas. Behandlingstiden beror på kliniskt och mykologiskt svar.

Sporanox kapslar skall intagas omedelbart efter måltid. Kapslarna sväljs hela.

Behandlingskontroll

Om syraneutraliserande medel, såsom aluminiumhydroxid, används av patienten skall dessa tas minst två timmar efter administrering av Sporanox kapslar eftersom biotillgängligheten av itrakonazol från kapslarna kan minska vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Patienter som behandlas med syrahämmande medel, såsom H₂-blockerare och protonpumpshämmare, samt patienter med aklorhydri, såsom vissa AIDS-patienter, rekommenderas att ta Sporanox kapslar tillsammans med syrainnehållande dryck, eftersom lågt pH i magsäcken är en förutsättning för adekvat absorption.

Vid behandling av akuta livshotande djupa mykoser skall doseringen av Sporanox anpassas efter klinisk effekt. Vid långtidsbehandling av djupa mykoser rekommenderas mätning av plasmanivåerna på patienter med predisponerande faktorer som kan ändra absorptionen eller eliminationen av itrakonazol. Plasmakoncentrationen av itrakonazol vid steady state skall vara minst 250 ng/ml.

Vid neuropati, som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar, bör behandlingen utsättas.

Sporanox kapslar är kontraindicerad hos patienter med känd överkänslighet mot itrakonazol eller mot något hjälpämne.

Följande läkemedel är kontraindicerade vid samtidig administrering med Sporanox kapslar (se avsnitt 4.5):

• CYP3A4-metaboliserade substrat som kan förlänga QT-intervallet t ex astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol och terfenadin är kontraindicerade vid samtidig administrering med Sporanox kapslar. Samtidig administrering kan resultera i förhöjda plasmanivåer av dessa substrat, vilket kan leda till förlängning av QT-intervallet och i sällsynta fall till torsade de pointes.

• HMG-CoA reduktashämmare, som metaboliseras av CYP3A4 såsom atorvastatin, lovastatin och simvastatin

• triazolam och oralt midazolam

• mjöldrygealkaloider såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin och metylergometrin (metylergonovin)

• eletriptan

• nisoldipin

• ranolazin

Sporanox kapslar skall inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t ex hjärtsvikt eller som tidigare haft hjärtsvikt, med undantag av behandling av livshotande eller annan allvarlig infektion. Se avsnitt 4.4.

Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt 4.6).

Kvinnor i fertil ålder som tar Sporanox skall använda preventivmedel. Effektiv preventivmetod bör fortsätta till menstruationsperioden efter avslutad Sporanox-behandling.

Korsreaktion

Uppgift saknas angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler. Försiktighet bör iakttas, om Sporanox kapslar förskrivs till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärteffekter

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.

Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen skall Sporanox utsättas.

Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Därför bör försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. Några av dessa fall innefattade patienter utan tidigare leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras. De flesta fall av svår levertoxicitet innefattade patienter med tidigare leversjukdom, behandlade för systemiska indikationer, med andra betydande sjukdomstillstånd och/eller användning av andra levertoxiska läkemedel. Hos patienter med förhöjda leverenzymvärden eller pågående leversjukdom eller hos dem som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, bör behandlingen inte påbörjas om inte de förväntade fördelarna uppväger risken för leverskada. I sådana fall är monitorering av leverenzymer nödvändig.

Minskad surhetsgrad i ventrikeln

Absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t ex aluminiumhydroxid) bör ta dessa minst 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar. Hos patienter med aklorhydri såsom vissa AIDS-patienter och patienter som använder syrasekretionshämmare (t ex H2-blockerare, protonpumpshämmare) rekommenderas att Sporanox kapslar tas med någon syrainnehållande dryck, t ex coca-cola (se avsnitt 4.5).

Barn

Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga, varför användning på barn inte rekommenderasom inte den potentiella nyttan med behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken.

Effekten av pulsbehandling är inte studerad hos barn.

Äldre

Endast begränsade kliniska data finns tillgängliga. Sporanox kapslar bör därför endast ges till äldre om den potentiella nyttan av behandlingen bedöms vara större än den potentiella risken.

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Det finns begränsat med data om användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet (se avsnitt 5.2). Den orala biotillgängligheten av itrakonazol kan vara lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion. Dosanpassning kan behöva övervägas.

Hörselförlust

Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Begränsad erfarenhet föreligger vad gäller pulsbehandling hos diabetiker och patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropena, AIDS- eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av Sporanox kapslar vara nedsatt.

Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt 5.2) rekommenderas inte initiering av behandling med Sporanox kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.

AIDS-patienter

Hos AIDS-patienter som erhåller behandling för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och patienter som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.

Neuropati

Vid neuropati som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar bör behandlingen utsättas.

Störningar i kolhydratmetabolismen

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Korsresistens

Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.

Interaktionspotential

Itraconazol är en potent hämmare av det viktiga läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4. Sporanox kan ge upphov till ett flertal kliniskt betydelsefulla interaktioner (se avsnitt 4.5).

Itrakonazol bör inte användas inom två veckor efter avslutad behandling med CYP3A4-inducerare (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (johannesört)). Samtidig behandling med dessa läkemedel kan resultera i subterapeutiska nivåer av itrakonazol och därmed behandlingssvikt.

Itrakonazols inverkan på andra läkemedel:

Itrakonazol är en stark hämmare av CYP3A4 och hämmar metabolismen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta kan resultera i förstärkning och/eller förlängning av dessa läkemedels effekt och biverkningar. Itrakonazol skall därför inte användas tillsammans med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 om inte plasmanivåer, effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet noga kan följas. Vid samtidig användning av andra läkemedel bör produktresumén för dessa studeras för information om läkemedlets metabolism. Efter avslutad behandling sjunker plasmanivåerna av itrakonazol gradvis beroende på dosens storlek och behandlingens duration (se avsnitt 5.2). Detta skall beaktas vid samtidig behandling med läkemedel på vilka itrakonazol har en hämmande effekt.

Kända exempel är:

Läkemedel som är kontraindicerade vid behandling med itrakonazol:

• Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmetadol (levometadyl), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol och terfenadin är kontraindicerade vid samtidig administrering med Sporanox, eftersom det kan resultera i förhöjda plasmanivåer av dessa substrat, vilket kan leda till förlängning av QT-intervallet och i sällsynta fall till torsade de pointes.

• HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4 såsom atorvastatin, lovastatin och simvastatin.

• Triazolam och oralt midazolam.

• Mjöldrygealkaloider såsom dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin och metylergometrin (metylergonovin).

• Eletriptan.

• Nisoldipin.

• Ranolazin.

Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt, pga. ökad risk för hjärtsvikt. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner, involverande det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa effekter som kan vara additiva till itrakonazols.

Följande läkemedel är exempel på läkemedel som bör användas med försiktighet och deras plasmanivåer, effekter eller biverkningar bör följas. Dosen av nedanstående läkemedel bör vid behov reduceras om de ges samtidigt med itrakonazol:

• Orala antikoagulantia;

• HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, sakvinavir;

• Vissa antineoplastiska medel såsom busulfan, docetaxel, trimetrexat och vinkaalkaloider;

• Kalciumantagonister, som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydropyridiner och verapamil;

• Vissa immunosuppressiva medel: ciklosporin, takrolimus, rapamycin (även kallat sirolimus);

• Vissa glukokortikosteroider såsom budesonid, dexametason, flutikason och metylprednisolon;

• Digoxin (via hämning av P-glykoprotein);

• Övriga: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid, ebastin, eletriptan, fentanyl, halofantrin, midazolam (intravenöst), reboxetin, repaglinid, rifabutin.

Itrakonazol kan hämma transportproteinet p-glykoprotein (P-gp), vilket kan leda till förhöjda plasmanivåer av P-gp substrat såsom digoxin. Om samtidig behandling med de två medlen är nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.

Inga interaktioner har observerats mellan itrakonazol och AZT (zidovudin) eller fluvastatin. Inga inducerande effekter av itrakonazol på metabolismen av etinylestradiol och noretisteron har observerats.

Substans-specifik information

Terfenadin:

Itrakonazol hämmar metabolismen av terfenadin. Det finns fallrapporter om hjärtpåverkan, inklusive torsade de pointes, hos patienter som fått samtidig behandling med läkemedlen.

Astemizol:

Itrakonazol (400 mg dagligen i 14 dagar) har observerats ge en 3-faldig ökning av astemizols AUC_0-∞ samt en fördubbling av den terminala halveringstiden (från 2,1 till 3,6 dagar).

Pimozid, cisaprid:

Azolantimykotika hämmar metabolismen och ökar serumkoncentrationen av dessa läkemedel. Detta kan ge ökat QT-intervall och hjärtarytmier inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes.

Triazolam, oralt midazolam:

Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 27-faldig ökning av triazolams AUC. Motsvarande interaktion med midazolam är en 10-faldig ökning av AUC för midazolam.

Dofetilid, mizolastin:

Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dofetilid och mizolastin med ökad biverkningsrisk som följd.

Kinidin:

Itrakonazol (200 mg/dygn) har observerats ge en 2,4-faldig ökning av AUC för kinidin.

HMG-CoA reduktashämmare som metaboliseras av CYP3A4 såsom simvastatin och atorvastatin:

Itrakonazol hämmar metabolismen av simvastatin vilket kan resultera i en mer än 10-faldig ökning av exponeringen av den aktiva metaboliten simvastatinsyra. Metabolismen av atorvastatin hämmas med en 3-faldig ökning av AUC som följd.

Mjöldrygealkaloider (t.ex. ergotamin och dihydroergotamin):

Itrakonazol hämmar den CYP3A4-katalyserade metabolismen av mjöldrygealkaloider. Detta kan leda till allvarlig vasokonstriktion ("ergotism") som kan ge nekros i armar och ben.

Sertindol:

Kombinationen är kontraindicierad då itrakonazol förväntas hämma metabolismen och signifikant öka plasmakoncentrationen av sertindol.

Kalciumantagonister, som metaboliseras av CYP3A4, såsom dihydropyridiner och verapamil:

Försiktighet bör iakttas när itrakonazol och kalciumantagonister ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt. Förutom möjliga farmakokinetiska interaktioner involverande det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4, kan kalciumblockerare ha negativa inotropa effekter som kan vara additiva till itrakonazols. I en interaktionsstudie med 200 mg itrakonazol administrerat en gång dagligen i fyra dagar följt av en dos 5 mg felodipin observerades en 6-faldig ökning av AUC samt en 8-faldig ökning av C_max för felodipin.

Orala antikoagulantia:

Preliminära observationer talar för att itrakonazol kan potentiera effekten av warfarin. Noggrann kontroll av protrombintiden är nödvändig vid denna kombination.

HIV-proteashämmare såsom ritonavir, indinavir, sakvinavir:

Experimentella studier saknas men p.g.a. att proteashämmare huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 är förhöjda plasmakoncentrationer vid samtidig användning trolig.

Vissa antineoplastiska medel såsom vinkaalkaloider, busulfan, docetaxel och trimetrexat:

Itrakonazol kan hämma metabolismen av dessa medel. Busulfans clearance minskade med 20 % vid samtidig användning.

Vissa immunosuppressiva medel; ciklosporin, takrolimus, sirolimus:

Itrakonazol kan ge kraftigt förhöjda plasmakoncentrationer av dessa medel med biverkningar som följd. Plasmakoncentrationen av ciklosporin, tacrolimus respektive sirolimus måste kontrolleras vid kombination med itrakonazol.

Digoxin och P-gp substrat:

Itrakonazol förefaller också hämma P-gp. Fallrapporter visar att insättning av itrakonazol till patienter behandlade med digoxin kan resultera i kraftigt förhöjda digoxinhalter i plasma med symtom på digoxinintoxikation. Mekanismen är minskad renal clearance av digoxin, sannolikt via hämning av P-gp, som svarar för digoxins aktiva sekretion. Om samtidig behandling med de två medlen är nödvändig måste digoxinhalterna i plasma följas noggrant.

Vissa glukokortikoider; budesonid, dexametason, flutikason, metylprednisolon:

Itrakonazol minskar clearance av intravenöst dexametason med 68 % genom att hämma CYP3A4.

Itrakonazol minskar metabolismen av metylprednisolon. Det har observerats en 4-faldig ökning av dess AUC och dubblerad halveringstid. Särskilt vid långtidsbehandling innebär detta en risk för steroidbiverkningar, såvida inte dosen av metylprednisolon reduceras.

Alprazolam:

Itrakonazol har observerats ge en 60 % -ig hämning av alprazolams clearance med förstärkta effekter som följd.

Buspiron:

Itrakonazol ökar den biologiska tillgängligheten av buspiron (oral engångsdos) 19-faldigt. Vid kombinationsbehandling skall buspirondosen reduceras drastiskt.

Fentanyl:

Samtidig användning av potenta CYP 3A4-hämmare och transdermalt tillfört fentanyl kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av fentanyl.

Övriga; karbamazepin, alfentanil, brotizolam, disopyramid, eletriptan, midazolam (intravenöst), rifabutin, ebastin, reboxetin, repaglinid:

Itrakonazol hämmar metabolismen av dessa medel. Den kliniska relevansen av detta är oklar.

Det bör noteras att ovanstående information angående CYP3A4-substrat inte utgör en fullständig lista utan att itrakonazol kan interagera med ytterligare läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.

Andra läkemedels inverkan på itrakonazol:

1. Läkemedel som påverkar absorption av itrakonazol

Läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln minskar absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar. Patienter som tar syraneutraliserande läkemedel (t ex aluminiumhydroxid) bör ta dessa minst 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar. Hos patienter som använder syrasekretionshämmare (t ex H2-blockerare, protonpumpshämmare) rekommenderas att Sporanox kapslar tas med någon syrainnehållande dryck, t ex coca-cola.

2. Läkemedel som påverkar metabolismen av itrakonazol

Itrakonazol metaboliseras huvudsakligen via cytokrom CYP3A4.

Interaktionsstudier har utförts med rifampicin, rifabutin och fenytoin, som är potenta inducerare av CYP3A4. Biotillgängligheten av itrakonazol och hydroxiitrakonazol i dessa studier minskade i så hög grad att effekten kan minska avsevärt. Att kombinera itrakonazol med dessa potenta enzyminducerande medel rekommenderas inte. Inga formella data föreligger från studier med andra enzyminducerande medel såsom karbamazepin, Hypericum perforatum (johannesört), fenobarbital och isoniazid, men liknande effekter bör förväntas.

Potenta hämmare av CYP3A4 såsom ritonavir, indinavir, klaritromycin och erytromycin kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.

Substans-specifik information

Omeprazol, esomeprazol:

Vid samtidig administrering av omeprazol och itrakonazol minskar plasmakoncentrationen och AUC för itrakonazol med ca 65 %, sannolikt p.g.a. försämrad absorption, som är pH-beroende. Motsvarande interaktion förmodas också med andra protonpumpshämmare.

Rifampicin:

Rifampicin har visats inducera metabolismen av itrakonazol med vilket leder till avsevärt lägre (60-90 %) plasmakoncentration och risk för utebliven effekt som följd.

Rifabutin:

Itrakonazols C_max och AUC minskade med 70-75 %. En fallrapport tyder på att det kan finnas en kinetisk interaktion som ökar serumnivåer av rifabutin och därmed ökar risken för uveit vid samtidig behandling med itrakonazol. Kombinationen bör undvikas.

Fenytoin:

Efter att ha administrerats 300 mg fenytoin dagligen i 15 dagar, minskade AUC för en 200 mg dos itrakonazol med mer än 90 %. Halveringstiden för itrakonazol minskade från 22,3 h till 3,8 h.

CYP3A4 hämmare:

Potenta hämmare av CYP3A4 såsom ritonavir, indinavir, klaritromycin och erytromycin kan öka biotillgängligheten av itrakonazol.

Effekt på proteinbindningen

Studier in vitro har visat att inga interaktioner som påverkar bindningen till plasmaproteiner förekommer mellan itrakonazol och imipramin, propranolol, diazepam, cimetidin, indometacin, tolbutamid eller sulfametazin.

Graviditet

Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret. (se avsnitt 4.3).

I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Itrakonazol i höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter.

Det finns begränsad information gällande användningen av Sporanox under graviditet. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med Sporanox har inte fastställts.

Epidemiologiska data efter exponering av Sporanox under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener.

Fertila kvinnor

Vid behandling med Sporanox kapslar till kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception säkerställas fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.

Amning

Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med Sporanox kapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.

Inga studier har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8) kan inträffa i vissa fall.

Ungefär 9% av patienterna kan förväntas få biverkningar under behandling med itrakonazol. Särskilt vid längre tids kontinuerlig behandling (cirka 1 månad) var frekvensen biverkningar högre (cirka 15%). De vanligaste biverkningarna härrörde från magtarmkanalen, levern och huden.

Nedanstående biverkningar har rapporterats i kliniska studier med Sporanox kapslar och/eller från spontanrapportering för alla beredningsformer av Sporanox vid uppföljning efter godkännandet.

I kliniska studier (både öppna och dubbelblinda) innefattande 8499 patienter som behandlades med itrakonazol för behandling av dermatomykoser och onykomykos, var de vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska studier av gastrointestinalt, dermatologiskt och hepatiskt ursprung.

Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:

Mycket vanliga (1/10); Vanliga (1/100, <1/10); Mindre vanliga (1/1 000, <1/100); Sällsynta (1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Sällsynta: leukopeni

Ingen känd frekvens: neutropeni, trombocytopeni

Mindre vanliga: överkänslighet*

Ingen känd frekvens: serumsjuka, angioneurotiskt ödem, anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner

• Metabolism och nutrition
  Ingen känd frekvens: hypertriglyceridemi, hypokalemi

• Centrala och perifera nervsystemet
  Mindre vanliga: parestesi, huvudvärk och yrsel

Sällsynta: hypestesi

Ingen känd frekvens: perifer neuropati*

Sällsynta: synstörningar

Ingen känd frekvens: dimsyn, diplopi

Sällsynta: tinnitus

Ingen känd frekvens: övergående eller permanent hörselförlust*

• Hjärtat
  Ingen känd frekvens: hjärtsvikt*

• Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
  Mycket sällsynta: Dyspné

Ingen känd frekvens: lungödem

Mindre vanliga: kräkningar, dyspepsi, diarré, förstoppning, dysgeusi, flatulens

Sällsynta: pankreatit

Sällsynta: leverenzymstegring

Ingen känd frekvens: akut leverinsufficiens*, levertoxicitet*, hepatit

Mindre vanliga: urtikaria, alopeci, klåda

Ingen känd frekvens: toxisk epidermal nekrolys, AGEP (akut generaliserad exantematös pustulos), erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens Johnsons syndrom, ljuskänslighet

Ingen känd frekvens: myalgi, artralgi

Sällsynta: pollakisuri

Ingen känd frekvens: urinkontinens

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion

Sällsynta: feber

*Se avsnitt 4.4

Symtom

Illamående, magsmärtor, yrsel, huvudvärk och andra beskrivna biverkningar kan tänkas förekomma och förstärkas (se avsnitt 4.8).

Behandling

Ventrikelsköljning kan utföras under den första timmen efter intag. Aktivt kol kan ges om befogat. I övrigt symtomatisk behandling. Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys. Specifik antidot saknas.

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazolderivat

ATC kod: J02AC02

Verkningssätt

Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och störning av svampens membransyntes.

PK/PD-förhållande

PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.

Resistensmekanism(er)

Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:

• Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).

• Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol

• Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)

• Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.

Brytpunkter

Brytpunkter för itrakonazol har ännu inte fastställts för svampar med EUCAST-metoder.

Med CLSI-metoder har brytpunkter för itrakonazol fastställts endast för Candida-arter från ytliga svampinfektioner. CLSI-brytpunkterna är: känslig ≤0,125 mg/l och resistent >1 mg/l.

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.

Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC₉₀ <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.

Vanligtvis känsliga arter

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (tidigare Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Arter för vilka förvärvad resistens kan utgöra ett problem

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Naturligt resistenta organismer

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför Europa.

² Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.

³ Naturlig intermediär känslighet.

Itrakonazol uppvisar en icke-lineär farmakokinetik varför en dubblering av dosen ger en nästan trefaldig ökning av plasmakoncentrationen. Den absoluta biotillgängligheten av en oral lösning är 55%.

Biotillgängligheten är högst när Sporanox kapslar ges omedelbart efter måltid. De inter- och intraindividuella skillnaderna i biotillgänglighet är stora. Maximala plasmanivåer uppnås 3-4 timmar efter en oral dos och steady state efter 1-2 veckors behandling. Bindningen till plasmaproteiner är 99,8 %. Koncentrationen av itrakonazol i helblod är ca 60% av den i plasma. Upptaget i keratinös vävnad, i synnerhet i huden, är upp till 4 gånger högre än i plasma. Eliminationen av itrakonazol från huden är relaterad till nybildningen av epidermis. Terapeutiska nivåer kvarstår i 2-4 veckor efter avslutad 4-veckors behandling. Mätbara nivåer i nagelkeratin kvarstår i minst 6 månader efter avslutad 3-månaders terapi. Fungicida nivåer av itrakonazol i det vaginala epitelet kvarstår i 3 dagar efter avslutad behandling. Koncentrationen i lungor, njurar, lever, ben, mage, mjälte och muskler är 2-3 gånger högre än plasmanivån. Efter intravenös administrering av itrakonazol är totalt plasmaclearance ca 380 ml/min och distributionsvolymen ca 11 liter/kg. Eliminationen av itrakonazol från plasma sker bifasiskt med en terminal halveringstid av 24-36 timmar.

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal metaboliter. En av metaboliterna är hydroxiitrakonazol som in vitro uppvisat en med itrakonazol jämförbar fungicid aktivitet. Fungicida nivåer mätta med bio-assay är ca 3 gånger högre än de som mätts med HPLC. 3-18% av dosen utsöndras via faeces som oförändrad substans. Motsvarande mängd i urinen är mindre än 0,03%. Cirka 35% av en singeldos utsöndras inom en vecka som metaboliter i urinen. Patienter med nedsatt immunförsvar (t ex vid neutropeni eller AIDS) kan ha lägre biotillgänglighet av itrakonazol (se avsnitt 4.4 ). Itrakonazol hämmar humant CYP3 A4 (se avsnitt).

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Begränsade data efter administrering av en oral engångsdos (kapsel 100 mg) till 12 patienter med cirros och 6 friska kontrollpersoner tyder på en förlängd halveringstid hos patienter med cirros i jämförelse med personerna med normal leverfunktion (37±17 respektive 16±5 timmar).

Det finns inga tillgängliga data från långtidsbehandling med itrakonazol hos patienter med cirros (se avsnitt 4.2 och 4.4)

Nedsatt njurfunktion

Begränsade data finns tillgängliga från användning av oralt itrakonazol hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

Sackaros, hypromellos, makrogol 20 000. Kapselskalet innehåller färgämnen
(erytrosin/E 127, indigokarmin/E 132, titandioxid/E 171) och gelatin.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister om 4, 15 och 28 st.

Inga särskilda anvisningar.

Janssen-Cilag AB

Box 7073

192 07 Sollentuna

11900

1993-09-03 / 2008-09-04

2011-10-06