PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Sulfasalazin medac 500 mg enterotabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En enterotablett innehåller 500 mg sulfasalazin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Enterotablett

Vit, oval, dragerad tablett.

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna.

Behandling av aktiv juvenil idiopatisk oligoartrit från 6 års ålder som svarat otillräckligt på antiinflammatoriska läkemedel av icke-steroid natur (NSAID) och/eller lokala glukokortikoidinjektioner.

Behandling av aktiv juvenil idiopatisk polyartrit och spondyloartropati med perifer artrit från 6 års ålder som inte svarat tillräckligt på NSAID.

Sulfasalazin medac är inte indicerat till patienter med systemisk juvenil idiopatisk artrit eller till patienter med juvenil spondyloartropati utan perifer artrit.

4.2 Dosering och administreringssätt

Aktiv reumatoid artrit hos vuxna

Om läkare inte anger annat, skall Sulfasalazinmedac ges dagligen, initialt i små doser, som sedan gradvis (t.ex. veckovis) ökas till optimala mängder:

Vecka	1	2	3	4 1)
Morgon	- - - - - - -	1 tablett (500 mg sulfasalazin)	1 tablett (500 mg sulfasalazin)	2 tabletter (1 000 mg sulfasalazin)
Kväll	1 tablett (500 mg sulfasalazin)	1 tablett (500 mg sulfasalazin)	2 tabletter (1 000 mg sulfasalazin)	2 tabletter (1 000 mg sulfasalazin)

¹⁾och varje följande vecka

För patienter som efter 3 månader inte svarar tillräckligt på 2 x 2 tabletter per dygn kan dygnsdosen ökas till 3 x 2 tabletter. Dosen bör inte överskrida 4 000 mg sulfasalazin.

Barn (≥ 6 års ålder)

Den rekommenderade dagliga dosen är 50 mg/kg kroppsvikt fördelat på två deldoser. Den maximala dagliga dosen ska inte överstiga 2 g. För att minska eventuell gastrointestinal intolerans, bör behandlingen inledas med en fjärdedel till en tredjedel av den planerade underhållsdosen och ökas veckovis tills underhållsdosen uppnåtts efter fyra veckor.

Enligt erfarenhet inträder klinisk effektivitet efter 1 – 3 månaders behandling. Tilläggsbehandling med analgetika eller antiinflammatoriska läkemedel rekommenderas, åtminstone tills Sulfasalazin medac börjar ge effekt.

Såväl behandling som tilläggsbehandling utförs under medicinsk övervakning. Sulfasalazin medac används i allmänhet till långtidsbehandling. Läkemedlet kan tas i många år om det fungerar och tolereras väl.

Tabletterna bör tas minst 1 timme före måltid, tillsammans med rikligt med vätska samt sväljas hela.

• Överkänslighet mot sulfasalazin, dess metaboliter eller mot något hjälpämne

• Överkänslighet mot sulfonamider eller salicylater

• Nuvarande eller tidigare anamnes med erythema exsudativum multiforme

• Porfyri

• Nuvarande störningar i blodstatus såsom leukopeni eller trombocytopeni

• Ileus

• Allvarlig leversvikt

• Allvarlig njursvikt

• Patienter med glukos-6‑fosfatdehydrogenasbrist kan drabbas av hemolytisk anemi

• Åtföljande behandling med metenamin

• Barn under 6 års ålder

Sulfasalazin medac är inte indicerat för behandling av systemisk juvenil idiopatisk artrit (JIA).

Sulfasalazin medac bör endast ges under medicinsk övervakning.

De livshotande hudreaktionerna Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats vid användning av sulfasalazin.
Patienterna bör informeras om tecknen och symtomen och noga övervakas avseende hudreaktioner. Störst risk för att SJS eller TEN uppträder är inom behandlingens första veckor.
Om det finns symtom eller tecken på SJS eller TEN (t.ex. progressivt hudutslag ofta med blåsor eller slemhinnelesioner) ska behandling med sulfasalazin avbrytas.

Bästa resultat vid hantering av SJS och TEN erhålls genom tidig diagnos och omedelbar utsättning av alla misstänkta läkemedel. Tidig utsättning är förknippad med en bättre prognos.

Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av sulfasalazin så får sulfasalazin aldrig någonsin sättas in till denna patient igen.

Kontroller

Före och under behandling med Sulfasalazin medac bör blodbilden inklusive trombocyter och differentialräkning liksom leverfunktion (alkaliska fosfataser, S-ALAT) och njurfunktion (kreatinin och urinanalys) kontrolleras regelbundet. Under de tre första behandlingsmånaderna rekommenderas kontroller var fjortonde dag, en gång i månaden under månaderna 4 till och med 6 och sedan varje kvartal eller när biverkningar inträffar.

Kliniska symtom som halsont, feber, blekhet, purpura eller ikterus under behandlingen kan bero på myelosuppression, hemolys eller hepatotoxicitet. Behandling med sulfasalazin bör avbrytas tills svar på blodprover är tillgängliga.

Liksom andra sulfonamider, kan sulfasalazin orsaka hemolys hos patienter med glukos-6-fosfat dehydrogenas (G6PD) brist (se 4.3)

Peroralt administrerat sulfasalazin hämmar absorption och metabolism av folsyra och kan orsaka folsyra brist, vilket kan resultera i allvarliga hematologiska förändringar så som macrocytos och pancytopeni (se 4.5)

Vätskeintag under behandlingen bör vara adekvat eftersom sulfasalazin kan orsaka kristalluri och njursten.

Gulfärgning av huden och utsöndringar har rapporterats, inklusive missfärgning av mjuka kontaktlinser (se 4.8)

Manlig fertilitet

Behandling av män med sulfasalazin kan leda till oligospermi med reversibelt minskad fertilitet. I genomsnitt återgår spermieproduktionen till den normala inom 2 – 3 månader efter behandlingens slut. Den reversibelt minskade fertiliteten resulterade inte i några fall av teratogenes.

Sulfasalazin medac tabletter bör ges med försiktighet till patienter med känd överkänslighet (allergisk disposition) eller bronkialastma. Även patienter med känd överkänslighet mot sulfonylurea bör behandlas med försiktighet.

Sulfasalazin bör inte ges till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eller bloddyskrasier om inte de potentiella fördelarna överväger riskerna med behandlingen.

Hos långsamma acetylerare kan sulfapyridinnivåerna komma upp i toxiska koncentrationer. Därför bör acetylerarfenotypen bestämmas hos riskpatienter innan behandling med sulfasalazin inleds. Det är även rimligt att bestämma acetylerartypen i de fall där flera substanser som administreras samtidigt ska acetyleras och där en reumatoid artrit är kombinerad med Sjögrens syndrom och/eller andra överlappande syndrom (ålder, kroppsvikt, åtföljande sjukdom).

Barn

Behandling ska endast påbörjas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av att behandla reumatiska sjukdomar hos barn (JIA).

Sulfasalazin rekommenderas inte till barn med manifest systemisk juvenil reumatoid artrit eftersom det kan resultera i serumsjukeliknande reaktioner (se 4.3)

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Sulfasalazin kan interagera med andra läkemedel, självt eller via sina viktigaste metaboliter. De flesta kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktionerna är de med antibiotika, järn och kalcium, folsyra och höggradigt proteinbundna läkemedel.

Folsyraabsorption

Under behandling med sulfasalazin kan folsyranivåerna minska, förmodligen på grund av hämning av absorptionen. Detta kan leda till folsyrabrist eller förvärra en folsyrabrist som redan föreligger på grund av den underliggande sjukdomen eller graviditet.

Järn

Sulfasalazin och järn bildar kelater. Detta medför dålig absorption för sulfasalazin men inte för sulfapyridin.

Kalcium

Samtidig behandling med sulfasalazin och kalciumglukonat har rapporterats orsaka fördröjd absorption av sulfasalazin.

Digoxin

I enstaka fall har rapporterats att sulfasalazin hämmar digoxins absorption.

Antibiotika

Samtidig administrering av antibiotika (visat för ampicillin, neomycin, rifamycin, etambutol) kan minska sulfasalazins effekt genom att hämma den partiella bakteriella nedbrytningen på grund av påverkan på tarmfloran.

Anjonbytare

Anjonbytare som kolestipol eller kolestyramin binder såväl sulfasalazin som dess metaboliter i tarmen.

Antikoagulantia

Levermetabolismen av orala antikoagulantia som fenprokumon och dikumarol kan försämras. Vid samtidig användning av sådana läkemedel krävs extra försiktighet och täta kontroller av koagulationsstatus.

Proteinbundna läkemedel

Vid samtidig användning av metotrexat, fenylbutazon, sulfinpyrazon eller andra proteinbundna läkemedel kan dessas effekt förstärkas.

Myelotoxiska läkemedel

Leukopeni, anemi och/eller trombopeni kan förekomma oftare och intensivare, varför noggrann övervakning krävs.

Cyklosporin

Kombinationen kan ge sänkta cyklosporinnivåer, förmodligen på grund av cytokrom P450-induktion. Doskontroll och dosjustering kan bli nödvändiga.

Levande tyfoidvaccin

Minskat immunologiskt svar på levande tyfoidvaccin kan förekomma. Minst 24 timmar bör förflyta mellan administrering av sulfasalazin och av det levande tyfoidvaccinet.

Levertoxiska medel

Om en kombination av sulfasalazin och levertoxiska medel inte kan undvikas, måste leverfunktionen övervakas noga.

Azatioprin

Sulfasalazin är en hämmare av tiopurinmetyltransferas (TPMT) vilket metaboliserar azatioprin. För att undvika ökad myelotoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av blodstatus.

Metenamin

På grund av en ökad risk för kristalluri bör inte sulfasalazin och metenamin administreras samtidigt (se avsnitt 4.3).

Sulfonylurea

Sulfasalazin kan förstärka den hypoglemiska effekten av sulfonylurea.

Graviditet

Data för ett begränsat antal exponerade graviditeter uppvisar inga biverkningar av sulfasalazin på graviditeten eller på fostrets eller det nyfödda barnets hälsa. Hittills finns inga andra relevanta epidemiologiska data. Begränsade djurstudier tyder inte på skadliga effekter med avseende på dräktighet och embryots eller fostrets utveckling (se avsnitt 5.3).

Försiktighet tillråds vid förskrivning av Sulfasalazin medac till gravida, särskilt om de tillhör fenotypen med långsam acetylering.

Sulfasalazinbehandling kan leda till folsyrabrist eller förvärra folsyrabrist som orsakats av den underliggande sjukdomen eller graviditet (se avsnitt 4.5). Eftersom folsyrabrist vid konceptionen eller under graviditetens första trimester har kopplats till ökad risk för neuralrörsdefekter (t.ex. spina bifida) rekommenderas tillägg av folsyra vid sulfasalazinbehandling av kvinnor i barnafödande ålder samt under graviditetens första trimester.

Amning

Sulfasalazin och dess metaboliter passerar placenta och utsöndras i modersmjölken. Plasmanivåerna av sulfasalazin i foster och nyfödda är ungefär de samma som moderns plasmakoncentrationer. Koncentrationen av sulfapyridin i modersmjölken är ungefär 40 % av moderns blodnivå. Även om detta normalt inte kan kopplas till risk för kärnikterus eller andra biverkningar för det ammade barnet, kan problem uppstå vid moder-barn-par med minskad metabol aktivitet (långsamma acetylerare, prematura spädbarn, nyfödda med gulsot, glukos-6‑fosfatdehydrogenasbrist). Därför bör försiktighet iakttagas vid förskrivning av Sulfasalazin medac till ammande mödrar.

Vissa patienters reaktionsförmåga kan försämras. Patienter som känner av yrsel eller andra störningar i centrala nervsystemet då de tar sulfasalazin bör inte framföra fordon, använda maskiner eller deltaga i andra aktiviteter som kan bli farliga vid minskad uppmärksamhet.

Det kan vara svårt att skilja biverkningar från symtom eller komplikationer som orsakas av sjukdomen.

Många biverkningar är dosberoende och kan minskas genom att dosen sänks.

Hos patienter som är långsamma acetylerare kan läkemedelskoncentrationen ökas. Om biverkningar uppkommer rekommenderas bedömning av acetylerarfenotypen.

Biverkningsfrekvenserna har kategoriserats på följande sätt:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Följande biverkningar kan förekomma:

Hjärtat:

Mindre vanliga:

Palpitationer, takykardi

Mycket sällsynta:

Myokardit, perikardit

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga:

Folsyrebristanemi (megaloblastos, makrocytemi), leukopeni

Mindre vanliga:

Agranulocytos, pancytopeni, hemolytisk anemi, methemoglobinemi, trombocytopeni, pseudomononukleos

Sällsynta:

Benmärgsdepression, aplastisk anemi, plasmocytos

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Dåsighet, yrsel, nedsatt koncentrationsförmåga, insomnia

Mindre vanliga:

Parestesi, perifer neuropati, störningar i lukt- och smaksinne

Sällsynta:

Metallsmak

Mycket sällsynta:

Aseptisk meningit, encefalopati, transversell myelit

Ögon:

Mindre vanliga:

Allergisk konjunktivit

Sällsynta:

Missfärgning av kontaktlins (ett enstaka fall där mjuka kontaktlinser fick en gul nyans)

Öron och balansorgan:

Mindre vanliga:

Tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Mindre vanliga:

Eosinofil pneumonit, hosta, astma, dyspné

Sällsynta:

Fibrotiserande alveolit

Mycket sällsynta:

Obliterativ bronkiolit

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

Illamående och kräkning, buksmärta

Mindre vanliga:

Meteorism, diarré, pankreatit

Sällsynta:

Stomatit

Mycket sällsynta:

Exacerbation av remittent ulcerös kolit

Njurar och urinvägar:

Sällsynta:

Hematuri, kristalluri, gul-orange missfärgning av urinen

Mycket sällsynta:

Akut interstitiell nefrit, nefrotiskt syndrom, proteinuri

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga:

Pruritus, huderuption

Vanliga:

Urtikaria, ljuskänslighet

Mindre vanliga:

Cyanos i huden, Quinckes ödem

Sällsynta:

Alopecia, exfoliativ dermatit, gul-orange missfärgning av huden

Mycket sällsynta:

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, severe cutaneous adverse reaction): Steven-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN; Lyells syndrom), se avsnitt 4.4

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mindre vanliga:

Lupus erythematosus, myasteni, artralgi

Sällsynta:

Myalgi

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga:

Anorexia

Sällsynta:

Akuta attacker av porfyri

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Mycket sällsynta:

Myelodysplastiskt syndrom

Blodkärl:

Mindre vanliga:

Höjt blodtryck

Mycket sällsynta:

Raynauds syndrom

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:

Trötthet, asteni

Vanliga:

Feber

Mindre vanliga:

Enantem

Immunsystemet:

Mindre vanliga:

Störning som liknar serumsjuka, hypogammaglobulinemi, induktion av autoantikroppar

Sällsynta:

DRESS-syndrom (hudreaktion med eosinofili och systemiska symtom), reaktioner liknar delvis mononucleosis infectiosa eller serumsjuka; anafylaxi

Lever och gallvägar:

Vanliga:

Förhöjning av leverenzymer

Mindre vanliga:

Leverdysfunktion

Sällsynta:

Hepatit

Mycket sällsynta:

Fulminant hepatit (med potentiellt dödlig utgång)

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mycket vanliga:

Oligospermi hos män, reversibel försämrad fertilitet

Psykiska störningar:

Mindre vanliga:

Depressioner

Mycket sällsynta:

Psykos

Biverkningarna kan översiktligt delas in i två grupper:

Den första gruppen är dosrelaterad, beroende på acetylerarfenotyp, och till stor del förutsägbar. Denna grupp inbegriper illamående och kräkningar, huvudvärk, hemolytisk anemi och methemoglobinemi.

Den andra gruppen är överkänslighetsreaktioner, som i princip är oförutsägbara och oftast inträder vid behandlingens början. Denna grupp inbegriper hudutslag, aplastisk anemi, lever- och lungdysfunktion samt autoimmun hemolys.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

a) Symtom på intoxikation

Incidensen och svårighetsgraden av toxicitet efter överdosering tycks vara direkt relaterad till den totala koncentrationen av sulfapyridin i serum. Symtom på överdosering kan vara illamående, kräkningar, magproblem och buksmärtor. I allvarligare fall kan symtom från centrala nervsystemet uppträda, exempelvis dåsighet och kramper. Serumkoncentrationer av sulfapyridin kan användas till att följa återhämtningen efter överdosering.

b) Behandling av intoxikationer

Symtomatisk behandling är indicerat, möjligen magsköljning och aktivt kol.

Vid överdosering rekommenderas magsköljning fram till 2,5 timmar efter tablettintaget.

Ämnen som påskyndar tarmpassagen kan minska resorptionen om tabletterna tagits tidigare än så.

Administrering av riklig mängd intravenös vätska för att stimulera diures samt alkalinisering av urinen med intravenöst natriumbikarbonat.

Patienter bör monitoreras för oliguri, anuri och uppkomst av methemoglobinemi eller sulfahemoglobinemi.

Sulfasalazin och dess metaboliter är dialyserbara. Vid anuri bör patienten genomgå dialys.

Vid svåra toxiska reaktioner eller överkänslighetsreaktioner skall administreringen av Sulfasalazin medac avbrytas omedelbart. Vid dosberoende biverkningar kan Sulfasalazin medac ges igen efter en veckas uppehåll i små doser som ökas långsamt, helst under klinisk uppsikt.

Methemoglobinemi motverkas genom administrering av toluidinblått 2 – 4 mg/kg kroppsvikt i.v. eller metylenblått 1 – 2 mg/kg kroppsvikt i.v.

Plasmaferes kan vara indicerat vid svår sulfahemoglobinemi.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid intestinala inflammationer

ATC-kod: A07EC01

Den kliniska effekten av sulfasalazin vid reumatoid artrit kan diskuteras, särskilt i samband med den rapporterade antibakteriella effekten, den antiinflammatoriska effekten och den immunsuppressiva effekten. Dessutom förekommer vitt varierande effekter i andra biologiska system. Det är dock svårt att bedöma signifikansen av varje enskild farmakologisk effekt, eftersom etiologin för aktiv reumatoid artrit till största delen är okänd.

Absorption

Efter oral administrering absorberas sulfasalazin i tunntarmen till ungefär 20 %.

Distribution

Maximal serumkoncentration uppnås efter 3 – 6 timmar. Medelvärdet för halveringstiden efter en engångsdos är 5,7 timmar, efter upprepade doser 7,6 timmar. Proteinbindningsgraden är över 95 %.

Metabolism och eliminering

En mindre del av den absorberade substansen utsöndras i urinen, resten återgår via gallan till tunntarmen (enterohepatiska kretsloppet). Inom 2 dagar efter tablettintag faller serumnivåerna till försumbara koncentrationer. Större delen av en intagen dos sulfasalazin når grovtarmen och spjälkas av kolonbakterier till metaboliterna sulfapyridin och 5‑aminosalicylsyra. Sulfapyridin absorberas, acetyleras delvis samt hydroxyleras och glukuronideras. Största delen av sulfapyridin utsöndras sedan i urinen. Icke acetylerat sulfapyridin binds till serumalbumin och når maximal koncentration efter 12 timmar. Efter 3 dagar kan sulfapyridin inte längre spåras i serum. Sammantaget kan, inom 3 dagar efter en engångsdos av 2 g sulfasalazin, ungefär 80 % (70 – 90 %) av den givna dosen detekteras i urinen som oförändrad substans och sulfapyridinmetaboliter. Långsamma acetylerare uppnår på grund av sin genetiska disposition högre serumkoncentrationer av fritt sulfapyridin och löper därför större risk att uppvisa biverkningar.

Den absorberade delen av 5‑aminosalicylsyra utsöndras snabbt i urinen, främst som acetyl-5‑aminosalicylsyra. En större del utsöndras med feces.

Akut toxicitet

Sulfasalazins akuta toxicitet är låg. LD₅₀‑värden för möss och råttor är högre än 8 – 12 g/kg kroppsvikt.

Kronisk toxicitet

Studier längre än 6 månader med hundar (250 mg och 500 mg/kg kroppsvikt) visade en lätt sköldkörtelförstoring. En liten effekt på testikelepitelet observerades endast vid den högsta dosen 500 mg/kg kroppsvikt. Liknande resultat erhölls i 6‑månadersstudier med råttor.

Reproduktionstoxikologi

Studier med råttor visade reversibel försämring av hanarnas fertilitet. Efter daglig administrering av 500 mg/kg kroppsvikt under viss tid avbröts administreringen i 10 dagar (ny spermatogen cykel). Fertilitet och allmän fruktsamhet hade då återgått till det normala.

Teratologiska studier med råttor visade inga oönskade effekter efter oral administrering av 500 mg/kg kroppsvikt per dygn. Upp till och med dosen 200 mg/kg kroppsvikt erhölls inga oönskade effekter på peri- och postnatal utveckling.

Mutagen och tumörframkallande potential

Tillgängliga resultat av mutagenitetsstudier, in vitrooch in vivo, för sulfasalazin är tvetydiga.

I tvååriga orala karcinogenicitetsstudier observerades en ökad incidens av transitional cell-papillom i urinblåsa och njure samt av hepatocellulärt adenom/carcinom i råttor respektive möss som behandlats med sulfasalazin. Hittills tyder tillgängliga epidemiologiska data inte på en tumörframkallande potential för sulfasalazin i människor.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Krospovidon

Stearinsyra

Povidon

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Vatten (renat)

Magnesiumstearat

Dragering:

Titandioxid

Talk

Karmellosnatrium

Natriumcitrat

Makrogol

Propylenglykol

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1) (dispersion 30 %)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Polyetenflaska med skruvlock av polypropen.

Tillgängliga förpackningsstorlekar:

30 tabletter

100 tabletter

300 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktionoch övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20467

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2004-12-10/2008-09-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-04