Tadalafil Actavis
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Tadalafil Actavis 5 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En tablett innehåller 5 mg tadalafil
Hjälpämne med känd effekt:
1 dragerad tablett innehåller 123 mg laktos (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
5 mg filmdragerade tabletter är: ljust gula, ovala, filmdragerade tabletter, märkta med ”5” på ena sidan. Tabletterna är 10 mm x 6 mm i diameter och 3,3 – 3,9 mm tjocka
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av erektil dysfunktion hos vuxna män.
För att tadalafil skall vara effektivt vid behandling av erektil dysfunktion krävs sexuell stimulering.
Behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi hos vuxna män
Tadalafil Actavis skall inte användas av kvinnor.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Erektil dysfunktion hos vuxna män
Den rekommenderade dosen av Tadalafil Actavis är vanligen 10 mg, att tas före förväntad sexuell aktivitet. Tadalafil Actavis kan tas oberoende av måltid. Hos de patienter där 10 mg tadalafil inte ger tillräcklig effekt kan 20 mg prövas. Det kan tas ända fram till 30 minuter före sexuell aktivitet.
Högst en dos per dygn skall tas.
Tadalafil 10 mg och 20 mg är avsett att användas före förväntad sexuell aktivitet och rekommenderas
inte för kontinuerlig daglig användning.
För patienter som antas använda Tadalafil Actavis ofta (dvs minst två gånger i veckan) kan, baserat på
patientens önskemål och läkarens bedömning, en daglig dos av någon av de lägre styrkorna av Tadalafil Actavis vara lämplig.
Hos dessa patienter är den rekommenderade dosen 5 mg en gång dagligen, att intas vid ungefär samma tidpunkt på dagen. Dosen kan minskas till 2,5 mg en gång dagligen, baserat på individuell tolerabilitet.
Behovet av dagligt intag bör omprövas regelbundet.
Benign prostatahyperplasi hos vuxna män
Den rekommenderade dagliga dosen är 5 mg, att tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag och oberoende av måltid. Vuxna män som behandlas för både benign prostatahyperplasi och erektil
dysfunktion är den rekommenderade dosen 5 mg, att tas vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Hos de
patienter som inte tolererar tadalafil 5 mg vid behandling av benign prostatahyperplasi bör en annan
behandling övervägas då effekt av tadalafil 2,5 mg för behandling av benign prostatahyperplasi inte
visats.
Särskilda patientgrupper
Äldre män
Dosjustering är ej nödvändig för äldre patienter.
Män med nedsatt njurfunktion
Dosjustering är ej nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion. För patienter
med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas en högsta dos på 10 mg för behandling vid behov.
Dagligt intag av 2,5 eller 5 mg tadalafil för behandling av erektil dysfunktion eller benign
prostatahyperplasi rekommenderas inte för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 samt 5.2).
Män med nedsatt leverfunktion
För behandling av erektil dysfunktion med Tadalafil Actavis vid behov är den rekommenderade dosen 10 mg. Dosen intas före förväntad sexuell aktivitet och kan tas oberoende av måltid. Kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh
Class C) är begränsade. Om det förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av
den förskrivande läkaren. Det finns inga tillgängliga data angående intag av högre doser än 10 mg
tadalafil för patienter med nedsatt leverfunktion.
Dagligt intag av tadalafil ör behandling av både erektil dysfunktion och benign prostatahyperplasi har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om det förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Män med diabetes
Dosjustering är ej nödvändig för patienter med diabetes.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Tadalafil Actavis för en pediatrisk population, med indikationen erektil dysfunktion.
Administreringssätt
För oral användning.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Tadalafil har i de kliniska studierna visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater. Detta anses
bero på den kombinerade effekten av nitrater och tadalafil på kväveoxid/cGMP. Därför är Tadalafil Actavis kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.5).
Tadalafil Actavis får inte användas av män med hjärtsjukdom för vilka sexuell aktivitet inte är tillrådlig. Läkaren bör ta hänsyn till den potentiella kardiella risken vid sexuell aktivitet hos patienter som lider av kardiovaskulär sjukdom.
Följande patientgrupper inkluderades ej i de kliniska studierna och användningen av tadalafil är därför
kontraindicerad:
- patienter som har haft hjärtinfarkt under de senaste 90 dagarna
- patienter med instabil angina eller angina vid sexuellt umgänge
- patienter med hjärtsvikt (New York Heart Association Class II eller mera) under de senaste 6
månaderna
- patienter med okontrollerade arytmier, hypotoni (< 90/50 mm Hg) eller okontrollerad hypertoni
- patienter som har haft stroke under de senaste 6 månaderna.
Tadalafil Actavis är kontraindicerat hos patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5-hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av PDE5-hämmare (inklusive tadalafil) och guanylatcyklas-stimulerare, så som riociguat, är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Före behandling med Tadalafil Actavis
Innan farmakologisk behandling påbörjas skall en anamnes upptas och patienten genomgå en kroppsundersökning för att säkerställa diagnosen erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi och utreda potentiellt bakomliggande orsaker.
Innan behandling av erektil dysfunktion insätts, bör läkaren bedöma patientens kardiovaskulära status, eftersom det föreligger en viss risk för hjärtpåverkan vid sexuell aktivitet. Tadalafil har vasodilaterande egenskaper, som ger ett lätt och övergående blodtrycksfall (se avsnitt 5.1), som kan förstärka den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt 4.3).
Innan behandling med tadalafil påbörjas hos patienter med benign prostatahyperplasi bör patienterna
genomgått en undersökning för att utesluta prostatakarcinom och blivit noggrant bedömda med
avseende på av kardiovaskulär status (se avsnitt 4.3).
Efter en adekvat, medicinsk undersökning bör den potentiellt bakomliggande orsaken till den erektila
dysfunktionen identifieras och lämplig behandling fastställas. Det är inte känt om Tadalafil Actavis är effektivt hos patienter som har genomgått bäckenoperation eller radikal icke-nervsparande prostatektomi.
Kardiovaskulär påverkan
Efter godkännandet och/eller vid kliniska prövningar har allvarliga kardiovaskulära händelser inkluderande hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd, instabil angina pectoris, ventrikulär arytmi, stroke, transitoriska ischemiska attacker, bröstsmärta, hjärtklappning och takykardi rapporterats. De flesta patienter, hos vilka dessa effekter rapporterades, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer. Det är emellertid inte möjligt att definitivt fastställa om händelserna är direkt relaterade till dessa riskfaktorer, till Tadalafil Actavis, till sexuell aktivitet eller till en kombination av dessa eller andra faktorer.
Hos patienter som får samtidig behandling med antihypertensiva läkemedel kan tadalafil framkalla blodtrycksfall. Då daglig behandling med tadalafil påbörjas bör en klinisk bedömning göras med avseende på eventuell dosjustering av det antihypertensiva läkemedlet.
Hos patienter som använder alfa-(1)-receptorblockerare kan samtidig användning av Tadalafil Actavis leda till symtomgivande hypotoni hos vissa patienter (se avsnitt 4.5). Kombinationen tadalafil och doxazosin rekommenderas inte.
Syn
Synstörningar och fall av NAION har rapporterats i samband med användandet av tadalafil och andra PDE5-hämmare. Patienten skall ges råd om att i händelse av plötslig synstörning sluta ta Tadalafil Actavis och rådfråga läkare omedelbart (se avsnitt 4.3).
Nedsatt njur- och leverfunktion
På grund av ökad exponering (AUC) för tadalafil samt begränsad klinisk erfarenhet och bristande förmåga att påverka clearance med dialys, rekommenderas inte daglig dosering av tadalafil för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Kliniska säkerhetsdata för en engångsbehandling med tadalafil är begränsade för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class C). Daglig behandling av erektil dysfunktion eller benign
prostatahyperplasi har inte utvärderats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Om Tadalafil Actavis förskrivs bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren.
Priapism och anatomisk deformation av penis
Patienter som har erektion 4 timmar eller längre skall uppmanas att omedelbart söka medicinsk vård. Om priapism inte behandlas omedelbart, kan penil vävnadsskada uppstå, som kan ge upphov till permanent förlust av potensen.
Tadalafil Actavis skall användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (såsom sicklecellanemi, multipelt myelom eller leukemi).
Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
Försiktighet bör iakttas när Tadalafil Actavis förskrivs till patienter som använder potenta CYP3A4-hämmare (ritonavir, saquinavir, ketokonazol, itrakonazol och erytromycin) eftersom en ökad exponering (AUC) för tadalafil har setts när läkemedlen kombineras (se avsnitt 4.5).
Tadalafil Actavis och andra behandlingar av erektil dysfunktion
Säkerhet och effekt av kombinationer av Tadalafil Actavis med andra PDE5-hämmare eller andra behandlingar av erektil dysfunktion har inte studerats. Patienterna bör informeras att inte använda Tadalafil Actavis i sådana kombinationer.
Laktos
Tadalafil Actavis innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har utförts med 10 mg och/eller 20 mg tadalafil, som framgår av nedanstående. För de studier där endast en tadalafildos på 10 mg användes, kan kliniskt relevanta interaktioner vid högre doser inte helt uteslutas.
Effekter av andra substanser på tadalafil
Hämmare av cytokrom P450
Tadalafil metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. En selektiv hämmare av CYP3A4, ketokonazol (200 mg dagligen), gav en 2-faldig ökning av AUC för tadalafil (10 mg) och en ökning av Cmax med 15 % i jämförelse med AUC och Cmax för enbart tadalafil. Ketokonazol (400 mg dagligen) gav en 4- faldig ökning av AUC för tadalafil (20 mg) och en ökning av Cmax med 22 %. Ritonavir (200 mg två gånger dagligen), en proteashämmare som inhiberar CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, gav en 2-faldig ökning av AUC för tadalafil (20 mg) och oförändrat Cmax. Specifika interaktioner har inte undersökts men samtidig administrering av andra proteashämmare, som saquinavir, och andra CYP3A4-hämmare, som erytromycin, klaritromycin, itrakonazol och grapefruktjuice, skall ske med försiktighet, eftersom man kan förvänta ökade plasmakoncentrationer av tadalafil (se avsnitt 4.4). Frekvensen av biverkningarna nämnda i avsnitt 4.8 kan som en följd av detta öka.
Transportproteiner
Vilken roll transportproteiner (t ex P-glykoprotein) spelar för tillgängligheten av tadalafil är inte känt. Det är därför möjligt att läkemedelsinteraktioner kan uppträda, vilka medieras genom hämning av transportproteiner.
Inducerare av cytokrom P450
En CYP3A4-inducerare, rifampicin, reducerade AUC av tadalafil med 88 % i jämförelse med AUC-värdet för enbart tadalafil (10 mg). Denna reducering kan förväntas minska effekten av tadalafil, men omfattningen av en sådan effektminskning är okänd. Andra CYP3A4- inducerare, som fenobarbital, fenytoin och karbamazepin, kan också reducera plasmakoncentrationen av tadalafil.
Effekter av tadalafil på andra läkemedel
Nitrater
Kliniska studier har visat att tadalafil (5, 10 och 20 mg) förstärker den hypotensiva effekten av nitrater. Därför är Tadalafil Actavis kontraindicerat hos patienter som använder någon form av organiska nitrater (se avsnitt 4.3). Resultat från en klinisk studie, i vilken 150 försökspersoner erhöll 20 mg tadalafil dagligen i sju dagar och 0,4 mg nitroglycerin sublingualt vid olika tidpunkter, visade att interaktionen varade i mer än 24 timmar och inte kunde detekteras 48 timmar efter den sista tadalafildosen. Hos patienter som förskrivits Tadalafil Actavis i någon dos (2,5-20 mg) och hos vilka nitrater bedömts som medicinskt nödvändiga i en livshotande situation bör minst 48 timmar ha förflutit efter den senaste dosen av Tadalafil Actavis innan administrering av nitrater övervägs. Under sådana omständigheter bör nitrater endast administreras under noggrann medicinsk övervakning och med adekvat hemodynamisk kontroll.
Antihypertensiva läkemedel (inklusive kalciumflödeshämmare)
Samtidig administrering av doxazosin (4 och 8 mg dagligen) och tadalafil (5 mg daglig dos och 20 mg som singel dos) ökar signifikant den blodtryckssänkande effekten av denna alfablockerare. Effekten varar i minst tolv timmar och kan vara symptomatisk, inklusive synkope. Denna kombination är därför inte rekommenderad (se avsnitt 4.4).
I interaktionsstudier gjorda på ett begränsat antal friska frivilliga, så var dessa effekter inte rapporterade med alfuzosin eller tamsulosin. Försiktighet bör ändå iaktas när tadalafil används hos patienter som behandlas med någon alfablockerare, och framför allt hos äldre. Behandling bör initieras med minsta dosen för att sedan gradvis anpassas.
I farmakologiska studier undersöktes tadalafils potential att förstärka den hypotensiva effekten av antihypertensiva läkemedel. De viktigaste grupperna av antihypertensiva läkemedel studerades, omfattande kalciumflödeshämmare (amlodipin), ACE-hämmare (enalapril), beta-receptorblockerare (metoprolol), tiaziddiuretika (bendroflumetiazid) och angiotensin II-antagonister (olika typer och doser, enbart eller i kombination med tiazider, kalciumflödeshämmare, betablockerare och/eller alfablockerare). Tadalafil (10 mg, utom i studierna med angiotensin II-antagonister och amlodipin då en 20 mg dos användes) gav inga kliniskt signifikanta interaktioner med någon av dessa läkemedelsgrupper. I en annan klinisk farmakologistudie studerades tadalafil (20 mg) i kombination med upp till 4 klasser av antihypertensiva medel. Hos försökspersoner som tog flera antihypertensiva medel föreföll de ambulatoriska blodtrycksförändringarna vara relaterade till grad av blodtryckskontroll. I detta hänseende var blodtryckssänkningen minimal hos försökspersoner med ett väl kontrollerat blodtryck och liknande den hos friska försökspersoner. Hos försökspersoner vars blodtryck inte var kontrollerat var blodtryckssänkningen större, men resulterade inte i hypotona symtom hos majoriteten av försökspersonerna. Hos patienter, som samtidigt får antihypertensiv medicinering, kan tadalafil 20 mg framkalla ett blodtrycksfall som (med undantag för alfablockerare, se ovan) i allmänhet är litet och sannolikt ej av klinisk betydelse. Analys av data från fas 3-studier visade ingen skillnad vad beträffar biverkningar hos patienter som fick tadalafil med eller utan antihypertensiv medicinering. Råd angående eventuell risk för blodtrycksfall bör dock ges till patienter som behandlas med antihypertensiva läkemedel.
Riociguat
Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämmare. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive tadalafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
5 - alfa reduktashämmare
I en klinisk studie som jämförde tadalafil 5 mg och samtidig administrering av finasterid 5 mg med placebo och finasterid 5 mg för lindring av symtom på BPH, identifierades inga nya biverkningar. En formell läkemedelsinteraktionsstudie som utvärderar effekten av tadalafil och 5-alfa reduktashämmare (5-ARIs) saknas, varför försiktighet bör iaktas då tadalafil administreras samtidigt med 5-ARIs.
CYP1A2 substrat (t.ex teofyllin)
I en farmakologisk studie, där 10 mg tadalafil gavs tillsammans med teofyllin (en icke-selektiv fosfodiesterashämmare) observerades ingen farmakokinetisk interaktion. Den enda farmakodynamiska effekt som sågs var en liten (3,5 slag/minut) ökning i hjärtfrekvens. Även om denna effekt är liten och inte hade någon klinisk betydelse i denna studie bör man beakta den, då dessa läkemedel ges samtidigt.
Etinylöstradiol och terbutalin
Tadalafil har visats ge en ökad oral biotillgänglighet av etinylöstradiol. Liknande ökning kan förväntas vid oral administrering av terbutalin, men vad detta har för klinisk relevans är okänt.
Alkohol
Alkoholkoncentrationen (medelvärdet av maximal blodkoncentration 0,08 %) påverkades inte av samtidig tillförsel av tadalafil (10 mg eller 20 mg). Dessutom sågs inga förändringar av tadalafilkoncentrationen 3 timmar efter samtidigt intag av alkohol. Alkoholen administrerades så att absorptionshastigheten maximerades (fasta sedan kvällen före, föda tidigast 2 timmar efter alkoholintag). Tadalafil (20 mg) ökade inte den genomsnittliga blodtryckssänkningen av alkohol (0,7 g/kg eller ungefär 180 ml av 40 % alkohol [vodka] hos en 80 kg man), men hos några försökspersoner observerades postural yrsel och ortostatisk hypotoni. När tadalafil administrerades tillsammans med lägre alkoholdoser (0,6 g/kg) observerades ingen hypotoni, och yrsel förekom med liknande frekvens som för enbart alkohol. Tadalafil 10 mg förstärkte inte effekten av alkohol på kognitiv funktion.
Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450
Tadalafil förväntas inte hämma eller inducera clearance av läkemedel som metaboliseras av CYP450- isoformer i någon kliniskt signifikant omfattning. Studier har bekräftat att tadalafil inte hämmar eller inducerar CYP450-isoformer, inklusive CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 och CYP2C19.
CYP2C9 substrat (t.ex R-warfarin)
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen (AUC) för S-warfarin eller R-warfarin (CYP2C9-substrat), och tadalafil påverkade heller inte förändringarna i protrombintiden, som orsakades av warfarin.
Acetylsalicylsyra
Tadalafil (10 mg och 20 mg) hade ingen effekt på ökningen i blödningstiden, som orsakats av acetylsalicylsyra.
Läkemedel för behandling av diabetes
Specifika interaktionsstudier med läkemedel för behandling av diabetes har inte genomförts.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Tadalafil Actavis skall inte användas av kvinnor.
Graviditet
Data på användning av tadalafil hos gravida kvinnor är begränsad. Djurstudier indikerar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Som försiktighetsåtgärd, bör man undvika användning av Tadalafil Actavis under graviditeten.
Amning
Tillgänglig farmakodynamisk/toxikologisk data från djur har visat utsöndring av tadalafil i mjölk. En risk för ammade barn kan inte uteslutas. Tadalafil Actavis bör inte användas under amning.
Fertilitet
Effekter som skulle kunna tyda på försämrad fertilitet sågs hos hundar. Två efterföljande kliniska studier tyder dock på att dessa effekter är osannolika hos människa, även om en minskning av spermiekoncentration sågs hos några män (se avsnitt 5.1 och 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Tadalafil Actavis har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats i de kliniska studierna men frekvensen var lika för placebo och tadalafil. Patienter bör dock känna till hur de reagerar på Tadalafil Actavis, innan de kör bil eller använder maskiner.
4.8 Biverkningar
Sammanställning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna hos patienter som tagit Tadalafil Actavis för behandling av erektil dysfunktion eller benign prostatahyperplasi var huvudvärk, dyspepsi, ryggsmärta och myalgi, där incidensen ökade med ökad dos tadalafil. De rapporterade biverkningarna var övergående och i allmänhet lätta eller måttliga. Majoriteten av de fall av huvudvärk som rapporterats med tadalafil daglig dosering inträffade inom de första 10 till 30 dagarna efter påbörjad behandling.
Tabellerad sammanställning av biverkningar
I tabellen nedan listas de biverkningar som observerats från spontanrapporter samt i placebokontrollerade kliniska studier (innehållandes 7116 patienter som fått tadalafil och 3718 patienter som fått placebo) för dosering vid behov samt daglig dosering för behandling av erektil dysfunktion och daglig dosering för behandling av benign prostata hyperplasi.
Frekvensangivelser: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 , <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000) och inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
Mycket vanlig |
Vanlig |
Mindre vanlig |
Sällsynt |
|
Immunsystemet |
|||
|
|
|
Överkänslighets-reaktioner |
Angioneurotiskt ödem2 |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|||
|
|
Huvudvärk |
Yrsel |
Stroke1 (inklusive blödningar), synkope, transitoriska ischemiska attacker1, migrän2, krampanfall, transitorisk amnesi |
|
Ögon |
|||
|
|
|
Dimsyn, smärtförnimmelser i ögonen |
Synfältsdefekter, svullna ögonlock, konjunktival hyperemi, ickearteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION)2, retinalkärlsocklusion2 |
|
Öron och balansorgan |
|||
|
|
|
Tinnitus |
Plötslig dövhet |
|
Hjärtat1 |
|||
|
|
|
Takykardi, hjärtklappning |
Hjärtinfarkt, instabil angina pectoris2, ventrikulär arytmi2 |
|
Blodkärl |
|||
|
|
Blodvallning |
Hypotoni3, hypertoni |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|||
|
|
Nästäppa |
Dyspné, epistaxis |
|
|
Magtarmkanalen |
|||
|
|
Dyspepsi, gastroesofagal reflux |
Buksmärta |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|||
|
|
|
Utslag, hyperhidros (svettningar) |
Urtikaria, Stevens- Johnson syndrom2, exfoliativ dermatit2 |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|||
|
|
Ryggsmärta, myalgi, smärta i extremiteter |
|
|
|
Njurar och urinvägar |
|||
|
|
|
Hematuri |
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|||
|
|
|
Penil hemorragi, hematospermi |
Förlängd erektion, priapism2 |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|||
|
|
|
Bröstsmärta1 |
Ansiktsödem2, plötslig hjärtdöd1,2 |
(1)Deflestapatienterhadesedan tidigarekardiovaskulärariskfaktorer(seavsnitt4.4).
(2)Biverkningarrapporteradeefter marknadsföring, inteobserveradei placebokontrolleradeklinisk prövningar.
(3)Oftarerapporteratnärtadalafilgestillpatientersom redan tarblodtryckssänkandeläkemedel.
Beskrivning av utvalda biverkningar
En något högre incidens av EKG-avvikelser, framförallt sinusbradykardi, har rapporterats hos
patienter som behandlats med tadalafil en gång dagligen, jämfört med placebo. De flesta av EKGavvikelserna hade inget samband med några biverkningar.
Andra särskilda patientgrupper
Data på patienter över 65 år som fått tadalafil i kliniska studier, antingen för behandling av erektil
dysfunktion eller för behandling av benign prostatahyperplasi, är begränsad. I kliniska studier med
tadalafil 5 mg daglig dosering för behandling av benign prostatahyperplasi var yrsel och diarré
rapporterat i högre frekvens hos patienter över 75 års ålder.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Engångsdoser upp till 500 mg har getts till friska försökspersoner och upprepade doser upp till 100 mg har getts till patienter. Biverkningarna var likartade dem som observerades vid lägre doser. Vid
överdosering skall sedvanliga understödjande åtgärder vidtas efter behov. Hemodialys bidrar i mycket
liten grad till elimineringen av tadalafil.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Läkemedel vid erektil dysfunktion, ATC-kod: G04BE08
Verkningsmekanism
Tadalafil är en selektiv, reversibel hämmare av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)-specifikt fosfodiesteras-5 (PDE5). När den sexuella aktiviteten frisätter kväveoxid lokalt, hämmar tadalafil PDE5, vilket resulterar i ökade nivåer av cGMP i corpus cavernosum. Detta ger relaxering av glatt muskulatur och inflöde av blod till penis, vilket framkallar erektion. Tadalafil har ingen effekt utan sexuell stimulering.
Effekten som uppstår vid hämmning av PDE5 på cGMP i corpus cavemosum sker också i glatt
muskulatur i prostatan, urinblåsan och de omgivande kärlen. Resultatet blir relaxering av kärl som
ökar blodgenomströmning vilket kan vara den mekanism som reducerar symtomen vid benign
prostatahyperplasi. Dessa kärleffekter kan kompletteras av inhibering av urinblåsans afferenta nerv
aktivitet och relaxering av glatt muskulatur i prostatan och urinblåsan
Farmakodynamisk effekt
In vitro-studier har visat att tadalafil är en selektiv hämmare av PDE5. PDE5 är ett enzym som finns i glatt muskulatur i corpus cavernosum, vaskulär och visceral glatt muskulatur, skelettmuskel, blodplättar, njure, lunga och cerebellum. Tadalafil verkar kraftigare på PDE5 än på andra fosfodiesteraser. Tadalafil visar > 10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE1, PDE2 och PDE4. Dessa enzymer finns i hjärta, hjärna, blodkärl, lever och andra organ. Tadalafil visar > 10 000 gånger högre potens på PDE5 än på PDE3, ett enzym som finns i hjärta och blodkärl. Denna selektivitet för PDE5 i förhållande till PDE3 är viktig, eftersom PDE3 är involverat i hjärtats kontraktilitet. Därtill är tadalafils verkan cirka 700 gånger större för PDE5 än för PDE6, ett enzym som finns i retina och ansvarar för ljusöverledningen. Tadalafil visar också > 10 000 gånger högre potens för PDE5 än för PDE7-PDE10.
Klinisk effekt och säkerhet
Friska försökspersoner, som intog tadalafil, uppvisade ingen signifikant skillnad jämfört med placebo i systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ställning (medelvärde för maximal reduktion 1,6/0,8 mm Hg) eller i systoliskt och diastoliskt blodtryck i stående ställning (medelvärde för maximal reduktion 0,2/4,6 mm Hg) och ingen signifikant förändring i hjärtfrekvens.
I en studie för att bedöma tadalafils påverkan på synsinnet observerades ingen försämring av färgseendet (skillnad blått/grönt) i Farnsworth-Munsell 100-hue test. Detta resultat överensstämmer med tadalafils låga affinitet till PDE6 jämfört med PDE5. Baserat på det totala antalet studier var rapporter om förändringar i färgseendet sällsynta (< 0,1 %).
Tre studier på män utfördes för att undersöka tadalafils potentiella påverkan på spermatogenesen. Tadalafil gavs i dosen 10 mg dagligen (en 6 månaders studie) och 20 mg dagligen (en 6 månaders och en 9 månaders studie). I två av dessa studier observerades en reducering av antalet spermier och en minskad spermiekoncentration i samband med tadalafilbehandlingen, sannolikt utan klinisk relevans. Dessa effekter åtföljdes inte av förändringar i andra parametrar som motilitet, morfologi och follikelstimulerande hormon.
Erektil dysfunktion
Tre kliniska studier genomfördes med 1054 hemmavarande patienter för att bestämma tidsperioden under vilken tadalafil verkar. Tadalafil visade statistiskt signifikant förbättring av erektil funktion och förmåga till ett tillfredsställande sexuellt umgänge upp till 36 timmar efter dosintag. Likaså visades förbättring i patienternas förmåga att uppnå och behålla erektion för ett lyckat sexuellt umgänge, jämfört med placebo, så tidigt som 16 minuter efter dosintag.
I en 12-veckors studie på 186 patienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil dysfunktion sekundärt till ryggmärgsskada, förbättrade tadalafil den erektila funktionen signifikant, vilket ledde till att patienterna som behandlades med tadalafil 10 eller 20 mg (flexibel dos, vid behov) i genomsnitt hade 48 % lyckosamma försök per individ jämfört med 17 % av de placebobehandlade patienterna.
Tadalafil studerades initialt i 3 kliniska studier, med 853 patienter, i doser om 2,5, 5 och 10 mg en gång dagligen. I dessa studier inkluderades patienter med erektil dysfunktion av varierande svårighetsgrad (mild, måttlig, svår), olika etiologi, ålder (21-82 år) och etnisk grupp. I de två primära effektstudierna med allmän patientgrupp var medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till samlag 57 % och 67 % med tadalafil 5 mg och 50 % med tadalafil 2,5 mg, jämfört med 31 % och 37 % för dem som behandlades med placebo. I studien på patienter med erektil dysfunktion sekundärt till diabetes var medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till sexuellt umgänge 41 % och 46 % med tadalafil 5 mg respektive 2,5 mg, jämfört med 28 % för dem som behandlades med placebo. Flertalet patienter i alla tre studierna hade svarat på tidigare behandling med PDE5-hämmare som intogs vid behov. I en senare studie radomiserades 217 patienter, tidigare obehandlade med PDE5-hämmare, till tadalafil 5mg en gång dagligen jämfört med placebo. Medelvärdet per försöksperson med avseende på andel lyckade försök till samlag var 68% för tadalafilpatienterna jämfört med 52% av patienterna i placebogruppen.
Benign prostatahyperplasi
Tadalafil har studerats i 4 kliniska studier som alla pågick under 12 veckor och inkluderade över 1500
patienter med tecken och symtom på benign prostatahyperplasi. Förbättringen av totala International
Prostate Symptom Score med tadalafil 5 mg i de fyra studierna var -4,8, -5,6, -6,1 och -6,3 jämfört
med -2,2, -3,6, -3,8 och -4,2 för placebo. Förbättringarna i International Prostate Symptom Score sågs
så tidigt som första veckan. I en av studierna inkluderades tamsulosin 0,4 mg som aktiv jämförande
substans, förbättringen av totala International Prostate Symptom Score med tadalafil 5 mg, tamsulosin
och placebo var -6,3, -5,7 respektive -4,2.
En av dessa studier utvärderade förbättring hos patienter med både erektil dysfunktion och tecken och
symtom på benign prostatahyperplasi. Förbättring av erektil funktion mätt med International Index of
Erectil Function och totala International Prostate Symptom Score i denna studie var 6,5 respektive -6,1
med tadalafil 5 mg jämfört med 1,8 respektive -3,8 med placebo. Den genomsnittliga andelen lyckade
försök per individ var 71,9 % med tadalafil 5 mg jämfört med 48,3 % för de placebobehandlade
patienterna.
En öppen förlängning till en av studierna utvärderade om effekten bibehölls, studien visade att den
förbättring av totala International Prostate Symptom Score som noterades efter 12 veckor bibehölls
upp till ytterligare 1 år vid behandling med tadalafil 5 mg.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tadalafil, för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av erektil dysfunktion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Tadalafil absorberas snabbt efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration (medelvärde) (Cmax) uppnås efter en mediantid på 2 timmar efter intag. Absolut biotillgänglighet av tadalafil efter oral dosering har inte fastställts.
Hastighet och grad av absorption av tadalafil påverkas inte av föda. Tadalafil kan sålunda tas oberoende av måltid. Tidpunkten för dosintag (morgon eller kväll) hade ingen kliniskt relevant effekt på hastighet eller grad av absorption.
Distribution
Distributionsvolymen är cirka 63 l (medelvärde), vilket tyder på att tadalafil distribueras till vävnaderna. Vid terapeutiska koncentrationer är 94 % bundet till protein i plasma. Proteinbindningen påverkas ej av försämrad njurfunktion.Mindre än 0,0005 % av intagen dos återfinns i sperma hos friska försökspersoner.
Metabolism
Tadalafil metaboliseras övervägande av cytokrom P450 (CYP) 3A4-isoformen. Den viktigaste metaboliten i cirkulationen är metylkatekolglukuronid. Denna metabolit är minst 13 000 gånger mindre potent än tadalafil för PDE5. Följaktligen förväntas den inte vara kliniskt aktiv vid observerad metabolitkoncentration.
Eliminering
Medelvärdet för oral clearance av tadalafil är 2,5 l/timme och medelvärdet för halveringstiden är 17,5 timmar för friska försökspersoner. Tadalafil utsöndras till övervägande del som inaktiva metaboliter, huvudsakligen i feces (cirka 61 % av dosen) och till mindre grad i urinen (cirka 36 % av dosen).
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken av tadalafil är linjär vad beträffar tid och dos. I dosområdet 2,5 till 20 mg ökar AUC proportionellt med dosen. Plasmakoncentrationen når steady-state inom 5 dagar vid dosering en gång dagligen.
Farmakokinetiken, som har bestämts på en population patienter med erektil dysfunktion, är likartad den som ses hos försökspersoner utan erektil dysfunktion.
Särskilda patientgrupper
Äldre
Friska äldre försökspersoner (65 år eller däröver) hade lägre oral clearance av tadalafil, vilket gav 25 % högre exponering (AUC) i förhållande till friska försökspersoner i åldern 19 till 45 år. Denna ålderseffekt är inte kliniskt signifikant och motiverar inte någon dosjustering.
Njurinsufficiens
I kliniska, farmakologiska studier av försökspersoner med mild (kreatininclearance 51 till 80 ml/minut) eller måttlig (kreatininclearance 31 till 50 ml/minut) grad av njurfunktionsnedsättning och försökspersoner i dialys med njursjukdom i slutstadiet gav enstaka doser på 5 till 20 mg en ungefärlig fördubbling av tadalafilexponeringen (AUC). Hos patienter i hemodialys var Cmax 41 % högre än hos friska försökspersoner. Hemodialys bidrar i mycket liten grad till elimineringen av tadalafil.
Leverinsufficiens
Exponeringen för tadalafil (AUC) hos försökspersoner med mild och måttlig grad av leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Class A och B) är jämförbar med exponeringen hos friska försökspersoner när en 10 mg dos ges. Kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class C) är begränsade. Det finns inga tillgängliga data angående administrering av tadalafil en gång dagligen till patienter med försämrad leverfunktion. Om tadalafil förskrivs för administrering en gång dagligen bör en noggrann, individuell nytta/risk-bedömning göras av den förskrivande läkaren.
Patienter med diabetes
Exponering av tadalafil (AUC) hos patienter med diabetes var cirka 19 % lägre än AUC-värdet för friska försökspersoner. Denna skillnad motiverar inte någon dosjustering.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke kliniska data tyder inte på någon särskild risk för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, kronisk toxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter.
Det fanns inga tecken på teratogenicitet, embryotoxicitet eller fostertoxicitet hos råttor eller möss som erhållit upp till 1 000 mg/kg/dygn tadalafil. I en prenatal och postnatal utvecklingsstudie på råtta var den högsta dos som icke gav effekt 30 mg/kg/dygn. Hos dräktig råtta var AUC för beräknat, fritt läkemedel vid denna dos ungefär 18 gånger AUC hos människa efter en 20 mg dos.
Ingen försämring av fertiliteten observerades för han- och honråttor. Hos hundar, som fått tadalafil i 6 till 12 månader i doser på 25 mg/kg/dygn eller mera (vilket gav en exponering som var minst 3 gånger större [intervall 3,7 – 18,6] än den hos människa efter en 20 mg dos), regredierade sädeskanalens epitel, vilket resulterade i minskad spermatogenes hos några hundar. Se även avsnitt 5.1.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Pregelatiniserad stärkelse
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Kroskarmellosnatrium
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Filmdragering:
Hypromellos (E464)
Laktosmonohydrat
Titandioxid (E171)
Triacetin
Talk (E553b)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Tabletterna är packade i PVC/PCTFE/ aluminiumblister.
4, 14, 28 och 30 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
52883
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2016-07-20
Datum för den senaste förnyelsen:
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-07-20
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
1