iMeds.se

Temozolomid Stada

Information för alternativet: Temozolomid Stada 100 Mg Kapsel, Hård, Temozolomid Stada 180 Mg Kapsel, Hård, Temozolomid Stada 250 Mg Kapsel, Hård, Temozolomid Stada 20 Mg Kapsel, Hård, Temozolomid Stada 140 Mg Kapsel, Hård, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Temozolomid STADA 20 mg hårda kapslar

Temozolomid STADA 100 mg hårda kapslar

Temozolomid STADA 140 mg hårda kapslar

Temozolomid STADA 180 mg hårda kapslar

Temozolomid STADA 250 mg hårda kapslar


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje hård kapsel innehåller 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg respektive 250 mg temozolomid.


Temozolomid Stada 20 mg

Hjälpämne med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 72 mg vattenfri laktos och para-orange (E110).


Temozolomid Stada 100 mg

Hjälpämne med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 84 mg vattenfri laktos.


Temozolomid Stada 140 mg

Hjälpämne med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 117 mg vattenfri laktos.


Temozolomid Stada 180 mg

Hjälpämne med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 150 mg vattenfri laktos.


Temozolomid Stada 250 mg

Hjälpämne med känd effekt: Varje hård kapsel innehåller 209 mg vattenfri laktos.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård.


Temozolomid Stada 20 mg

Den hårda kapseln är vit och ogenomskinlig med två orange linjer på överdelen och ”T 20 mg” i orange på nederdelen med en diameter på ca 6,2 mm och en längd av ca 18,0 mm.


Temozolomid Stada 100 mg

Den hårda kapseln är vit och ogenomskinlig med två rosa linjer på överdelen och ”T 100 mg” i rosa på nederdelen med en diameter på ca 6,8 mm och en längd av ca 19,4 mm.


Temozolomid Stada 140 mg

Den hårda kapseln är vit och ogenomskinlig med två blå linjer på överdelen och ”T 140 mg” i blått på nederdelen med en diameter på ca 7,5 mm och en längd av ca 21,7 mm.


Temozolomid Stada 180 mg

Den hårda kapseln är vit och ogenomskinlig med två röda linjer på överdelen och ”T 180 mg” i rött på nederdelen med en diameter på ca 7,5 mm och en längd av ca 21,7 mm.


Temozolomid Stada 250 mg

Den hårda kapseln är vit och ogenomskinlig med två svarta linjer på överdelen och ”T 250 mg” i svart på nederdelen med en diameter på ca 7,5 mm och en längd av ca 21,7 mm.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Temozolomid Stada hårda kapslar är avsett för behandling av:


4.2 Dosering och administreringssätt


Temozolomid Stada hårda kapslar ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.


Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4)


Dosering


Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme


Temozolomid Stada hårda kapslar ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).


Samtidig behandlingsfas


TMZ ger oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

Under behandlingen ska en fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterierna som anges i tabell 1.


Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-dosering vid samtidig strål- och TMZ-behandling.

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

≥ 0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

≥ 10 och < 100 x 109/l

< 10 x109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a: Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila granulocyter ≥1,5 x 109/l, antal trombocyter ≥100 x 109CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).


Monoterapifas


Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2om icke-hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är ≥ 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.


Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.


Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling


Dosnivå

TMZ-dos

(mg/m2/dag)

Kommentar

-1

100

Reducering för tidigare toxicitet

0

150

Dos vid cykel 1

1

200

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling


Toxicitet

Reducera TMZ med 1 dosnivåa

Sätt ut TMZ

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar)

CTC grad 3

CTC grad 4b

a: TMZ dosnivåer visas i tabell 2

b: TMZ ska sättas ut om:


Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temozolomid Stada hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppstår efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC)

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4)


4.4 Varningar och försiktighet


Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som Pneumocystis jirovecii-pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).


Pneumocystis jirovecii-pneumoni


Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.


Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.


HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.


Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.


Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).


Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.


Vuxna patienter med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.


Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan behöva antiemetisk behandling.


Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter ≥ 1,5 x 109/l och trombocyttal ≥ 100 x 109/l. En fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är 100 mg/m2.


Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).


Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.


Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandlingen (se avsnitt 4.6).


Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.


Färgämne

Färgämnet para-orange (E110) som finns i kapselhöljet i Temozolomid Stada 20 mg kan orsaka allergiska reaktioner.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).


Administrering av TMZ tillsammans med mat resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att förändringen av Cmax är av klinisk betydelse ska Temozolomid Stada ges utan mat.


Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansetron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var förknippad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.


Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).


Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.


Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temozolomid Stada hårda kapslar ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas som den potentiella risken för fostret.


Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i modersmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.


Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.


Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).


4.8 Biverkningar


Erfarenhet från kliniska studier


Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnosticerad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.


I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Nydiagnosticerad glioblastoma multiforme


Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.


Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

N=288*

TMZ monoterapi

N=224

Infektioner och infestationer

Vanliga

Infektion, herpes simplex, sårinfektion, faryngit, oral candidiasis

Infektion, oral candidiasis

Mindre vanliga

Herpes simplex, herpes zoster, influensaliknande symtom

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni, leukopeni

Febril neutropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni

Mindre vanliga

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Anorexi

Anorexi

Vanliga

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

Mindre vanliga

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas, viktökning

Hyperglykemi, viktökning

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell labilitet, sömnlöshet

Mindre vanliga

Agitation, apati, förändrat beteende, depression, hallucinationer

Hallucinationer, amnesi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

Vanliga

Kramper, minskad medvetandegrad, somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel, förvirring, försämrat minne, försämrad koncentrationsförmåga, neuropati, parestesi, talsvårigheter, tremor

Hemipares, afasi, försämrad balans, somnolens, förvirring, yrsel, försämrat minne, försämrad koncentrationsförmåga, dysfasi, neurologiska besvär (ej specificerat), neuropati, perifer neuropati, parestesi, talsvårigheter, tremor

Mindre vanliga

Status epilepticus, extrapyramidala besvär, hemipares, ataxi, försämrad kognition, dysfasi, onormal gång, hyperestesi, hypoestesi, neurologiska besvär (ej specificerade), perifer neuropati

Hemiplegi, ataxi, onormal koordination, onormal gång, hyperestesi, sensorisk rubbning

Ögon

Vanliga

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopi

Mindre vanliga

Hemianopsi, minskad synskärpa, synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra ögon

Öron och balansorgan

Vanliga

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

Mindre vanliga

Otitis media, tinnitus, hyperakusi, öronvärk

Dövhet, yrsel, öronvärk

Hjärtat

Mindre vanliga

Palpitationer

Blodkärl

Vanliga

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

Mindre vanliga

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

Mindre vanliga

Pneumoni, övre luftvägsinfektion, nästäppa

Pneumoni, sinuit, öre luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

Vanliga

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi, dysfagi

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga

Utspänd buk, fekal inkontinens, gastrointestinala besvär (ej specificerat), gastroenterit, hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

Vanliga

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

Mindre vanliga

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion, onormal pigmentering

Erytem, onormal pigmentering, ökad svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi, muskuloskeletal smärta, myalgi

Mindre vanliga

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal smärta, myalgi

Myopati, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi, amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

Trötthet

Vanliga

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada, ansiktsödem, smärta, smakförändringar

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada, smärta, smakförändringar

Mindre vanliga

Asteni, vallningar, blodvallningar, förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av tungan, parosmi, törst

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat tillstånd, stelhet, tandbesvär

Undersökningar

Vanliga

Ökad ALAT

Ökat ALAT

Mindre vanliga

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT, ökat ASAT

* En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3- eller grad 4-avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna. Grad 3- och grad 4-avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som TMZ.


Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0-5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av kraftigt illamående och kräkningar var 4 %.


Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktion av TMZ.


Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom.

Infektioner och infestationer

Sällsynta

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni (grad 3-4)

Mindre vanliga:

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Anorexi

Vanliga

Viktminskning

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Sömnighet, yrsel, parestesi

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga

Diarré, buksmärta, dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

Vanliga

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta, smakförändringar

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.


Kön.

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med 5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning data från 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av kvinnorna jämfört med 4 % av männen och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av kvinnorna jämfört med 3 % av männen under den första behandlingscykeln. I en studie med 288 försökspersoner med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av kvinnorna jämfört med 0 % av de männen och grad 4 trombocytopeni hos 1 % av kvinnorna jämfört med 0 % av männen under den första behandlingscykeln.


Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.


Erfarenhet efter godkännandet

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:


Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet*

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som cytomegalovirus, hepatit B-virus†

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi†

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros, andningssvikt†

Lever och gallvägar *

Vanliga:

leverenzymstegringar

Ingen känd frekvens:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit

leverskada, leversvikt†

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom

† Inkluderande fall med fatal utgång.

* Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Doser på 500, 750, 1000 och 1250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under 5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.



5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel, Övriga alkylerande medel

ATC-kod: L01AX03


Verkningsmekanism


Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.


Klinisk effekt och säkerhet


Nydiagnosticerad glioblastoma multiforme


Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150-200 mg/m2) dag 1-5 i varje 28-dagarscykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.


TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de 282 patienterna (57 % 9 i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av 277 patienterna (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.


Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR = 1,33 – 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för amen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnosticerad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1)


ITT-populationen: Total överlevnad