Document: Tenofovir disoproxil Teva film-coated tablet SmPC change

• Tenofovir disoproxil Teva film-coated tablet SmPC
• Tenofovir disoproxil Teva 245 mg film-coated tablet, Marknadsförs ej för närvarande ENG SmPC

---

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tenofovir disoproxil Teva 245 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller tenofovirdisoproxilfosfat motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 100,0 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerade tabletter

Ljusblå till blå filmdragerade, ovala tabletter, 16,6 mm långa och 8,9 mm breda, märkta med ”T” på ena sidan av tabletten, omärkta på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Hiv-1-infektion

Tenofovir disoproxil Teva är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-1-infekterade vuxna.

Hos vuxna baseras den påvisade fördelen med tenofovirdisoproxil vid behandling av hiv-1-infektion på resultat från en studie med tidigare obehandlade patienter, inklusive patienter med hög virusmängd (> 100 000 kopior/ml) och i studier där tenofovirdisoproxil gavs som tillägg till en stabil bakgrundsterapi (huvudsakligen trippelbehandling) till patienter med tidig virologisk terapisvikt (< 10 000 kopior/ml, där majoriteten av patienterna hade < 5 000 kopior/ml) vilka tidigare behandlats med antiretrovirala medel.

Tenofovir disoproxil Teva är även avsett för behandling av hiv-1-infekterade ungdomar, i åldern 12 till < 18 år, med NRTI-resistens eller toxiciteter som utesluter behandling med första linjens substanser.

Valet av Tenofovir disoproxil Teva för behandling av antiretroviralt behandlade patienter med hiv-1-infektion bör baseras på individuell virusresistenstestning och/eller patientens tidigare behandling.

Hepatit B-infektion

Tenofovir disoproxil Teva är avsett för behandling av kronisk hepatit B (se avsnitt 5.1) hos vuxna med:

Tenofovir disoproxil Teva är avsett för behandling av kronisk hepatit B hos ungdomar 12 till < 18 år med:

4.2 Dosering och administreringssätt

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion och/eller behandling av kronisk hepatit B.

Dosering

Vuxna: Rekommenderad dos av Tenofovir disoproxil Teva för behandling av hiv eller för behandling av kronisk hepatit B är 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda.

Kronisk hepatit B: Optimal behandlingsduration är okänd. Utsättande av behandling kan övervägas enligt följande:

För behandling av hiv-1-infektion och kronisk hepatit B hos vuxna för vilka en fast dosformulering inte är lämplig, kan andra lämpliga formuleringar finnas tillgängliga.

Pediatrisk population

Hiv-1: hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år som väger ≥ 35 kg är den rekommenderade dosen Tenofovir disoproxil Teva 245 mg (en tablett) en gång dagligen som ska tas oralt tillsammans med föda (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Reducerade doser av tenofovirdisoproxil används för behandling av hiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år. Eftersom Tenofovir disoproxil Teva bara finns tillgängligt som 245 mg filmdragerade tabletter är det inte lämpligt för användning hos pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år. Andra lämpliga formuleringar kan finnas tillgängliga.

Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för hiv-1-infekterade barn under 2 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Kronisk hepatit-B: hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år som väger ≥ 35 kg är den rekommenderade dosen av Tenofovir disoproxil Teva 245 mg (en tablett) en gång dagligen som ska tas oralt tillsammans med föda (se avsnitt 4.8 och 5.1). Optimal behandlingsduration är för närvarande inte känd.

Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för barn med kronisk hepatit-B i åldern 2 till < 12 år eller som väger < 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

För behandling av hiv-1-infektion och kronisk hepatit-B hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år för vilka en fast dosformulering inte är lämplig, kan andra lämpliga formuleringar finnas tillgängliga.

Missad dos

Om en patient missar en dos av Tenofovir disoproxil Teva inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Tenofovir disoproxil Teva tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Tenofovir disoproxil Teva med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Teva, skall en ny tablett tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Teva behöver han/hon inte ta ännu en dos.

Särskilda populationer

Äldre:

Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för tenofovir ökar hos patienter med renal dysfunktion.

Vuxna

Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) och långsiktiga säkerhetsdata har inte utvärderats för lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion skall därför tenofovirdisoproxil endast användas om den potentiella fördelen med behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken. Reducerad daglig dos rekommenderas för vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/min, inklusive hemodialyspatienter. Tenofovir disoproxil Teva finns bara tillgängligt som 245 mg filmdragerade tabletter. Andra lämpliga formuleringar kan finnas tillgängliga.

Lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50-80 ml/min)

Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång dagligen av 245 mg tenofovirdisoproxil till patienter med lätt njurfunktionsnedsättning.

Måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-49 ml/min)

Om administrering av en lägre dos inte är möjlig kan förlängda dosintervall med 245 mg filmdragerade tabletter användas. Administrering av 245 mg tenofovirdisoproxil var 48:e timme rekommenderas baserat på modulering av farmakokinetiska singeldos-data hos hiv-negativa och icke HBV-infekterade försökspersoner med varierande grad av njurfunktionsnedsättning, inklusive hemodialyskrävande kronisk njursvikt, men har inte bekräftats i kliniska studier. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) och hemodialyspatienter:

Tillräcklig dosjustering kan inte göras då alternativa tablettstyrkor inte finns tillgängliga. Användning i denna grupp av patienter rekommenderas därför inte. Om det inte finns något behandlingsalternativ kan förlängda dosintervall användas enligt följande:

Svår njurfunktionsnedsättning: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var 72-96 timme (dosering två gånger i veckan).

Hemodialyspatienter: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var 7:e dag efter fullföljd hemodialysomgång*.

Dessa doseringsintervalljusteringar har inte bekräftats i kliniska studier. Simuleringar tyder på att det förlängda dosintervallet med Tenofovir disoproxil Teva inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat svar. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2)

*I allmänhet dosering en gång per vecka utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à cirka 4 timmar vardera eller efter 12 timmar av kumulativ hemodialys.

Inga dosrekommendationer kan ges för patienter som inte får hemodialys och som har kreatininclearance < 10 ml/min.

Pediatrisk population

Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om behandlingen med tenofovirdisoproxil sätts ut hos patienter med kronisk hepatit B med eller utan samtidig hiv-infektion, skall dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Tenofovir disoproxil Teva tabletter ska tas en gång dagligen oralt tillsammans med föda.

För patienter som har särskilt svårt att svälja, kan tabletter med tenofovirdisoproxil i undantagsfall krossas och dispergeras i minst 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice och drickas omedelbart.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Hiv-antikroppstest skall erbjudas alla HBV-infekterade patienter innan behandling med tenofovirdisoproxil inleds (se nedan Samtidig infektion med hiv-1 och hepatit B).

Hiv-1

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Kronisk hepatit B

Patienter måste underrättas om att tenofovirdisoproxil inte har visats förhindra risken för överföring av HBV till andra genom sexuell kontakt eller blodkontamination. Lämpliga försiktighetsåtgärder måste fortfarande iakttas.

Samtidig administrering av andra läkemedel

• Tenofovir disoproxil Teva skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil.

• Tenofovir disoproxil Teva skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.

• Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte.

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4-celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer för behandling av hiv-1-infektion.

Trippelbehandling med nukleosider/nukleotider

Det har rapporterats en hög frekvens av virologisk terapisvikt och av resistensutveckling, i ett tidigt stadium hos hiv-patienter, när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen.

Effekter på njurarna och skelettet hos en vuxen population

Effekter på njurarna

Tenofovir elimineras främst via njurarna. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

Kontroll av njurarna

Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med tenofovirdisoproxil sätts in och att njurfunktion (kreatininclearance och serumfosfat) också kontrolleras efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen.

Hantering av njurarna

Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance har minskat till < 50 ml/min hos vuxna patienter som får tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Man bör också överväga att avbryta behandling med tenofovirdisoproxil hos vuxna patienter med kreatininclearancesänkning till < 50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2). Om samtidig behandling med tenofovirdisoproxil och nefrotoxiska medel inte kan undvikas, bör njurfunktionen övervakas varje vecka.

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för renal dysfunktion. Om tenofovirdisoproxil administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.

En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som får tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller kobicistatboostrad proteashämmare. Noggrann övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Hos patienter med renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en boostrad proteashämmare utvärderas omsorgsfullt.

Tenofovirdisoproxil har inte utvärderats kliniskt hos patienter som får läkemedel som utsöndras via samma renala väg, som inbegriper transportproteinerna human organic anion transporter (hOAT) 1 och 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir, ett känt nefrotoxiskt läkemedel). Dessa renala transportproteiner kan vara ansvariga för tubulär sekretion och till en del för renal eliminering av tenofovir och cidofovir. Följaktligen är det möjligt att farmakokinetiken av dessa läkemedel, som utsöndras via samma renala väg som inbegriper transportproteinerna hOAT 1 och 3 eller MRP 4, kan förändras om de ges samtidigt. Såvida det inte är helt nödvändigt rekommenderas inte samtidig användning av dessa läkemedel, som utsöndras via samma renala väg, men om sådan användning ej kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion

Tenofovirs renala säkerhet har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).

Vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/min., inklusive hemodialyspatienter

Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför skall tenofovirdisoproxil endast användas om den potentiella fördelen med behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken. Tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och patienter som behöver hemodialys. Om det inte finns något behandlingsalternativ, måste dosintervallet justeras och njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Effekter på skelettet

I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie på hiv-infekterade patienter, som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos vuxna patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av skelettets mineraltäthet (bone mineral density, BMD) i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av BMD i ryggraden och förändringarna i skelettbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxil. Minskningarna av BMD i höften var signifikant större i den här gruppen fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter.

Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt 4.8).

Om skelettabnormitet misstänks eller påvisas bör lämplig specialist konsulteras.

Effekter på njurarna och skelettet hos den pediatrisk populationen

Det råder osäkerhet kring de långsiktiga effekterna på skelettet och njurtoxicitet. Dessutom är det inte säkert att njurtoxiciteten är reversibel. Därför rekommenderas ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att i det enskilda fallet väga fördelen mot risken med behandlingen, fatta beslut om lämpliga kontroller under behandlingen (inklusive beslut om utsättande) och överväga behovet av komplettering.

Effekter på njurarna

Renala biverkningar överensstämmande med proximal renal tubulopati har rapporterats hos hiv-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 2 till < 12 år i den kliniska studien GS-US-104-0352 (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Kontroll av njurarna

Njurfunktionen (kreatininclearence och serumfosfat) bör utvärderas före behandling och kontrolleras under behandling på samma sätt som hos vuxna (se ovan).

Hantering av njurarna

Om serumfosfatvärdet bekräftas vara < 3,0 mg/dl (0, 96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Om njurabnormitet misstänks eller påvisas bör en nefrolog konsulteras för att ta ställning till om behandlingen med tenofovirdisoproxil ska avbrytas. Man bör också överväga att avbryta behandlingen med tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se ovan).

Nedsatt njurfunktion

Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Behandling med tenofovirdisoproxil skall inte sättas in hos pediatriska patienter med njurfunktionsnedsättning och skall sättas ut hos pediatriska patienter som utvecklar njurfunktionsnedsättning under behandling med tenofovirdisoproxil.

Effekter på skelettet

Tenofovir disoproxil Teva kan orsaka en minskning av BMD. Det är för närvarande inte känt vilka effekter tenofovirdisoproxil-associerade förändringar av BMD har på den långsiktiga skeletthälsan och den framtida risken för frakturer (se avsnitt 5.1).

Om skelettabnormitet påvisas eller misstänks hos pediatriska patienter bör en endokrinolog och/eller

nefrolog konsulteras.

Leversjukdom

Data om säkerhet och effekt är mycket begränsade för levertransplanterade patienter.

Det finns begränsade data om säkerhet och effekt med tenofovirdisproxil hos HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom som har en Child-Pugh-Turcotte-poäng (CPT) > 9. Dessa patienter kan löpa större risk att drabbas av allvarliga biverkningar i levern eller njurarna. Därför skall hepatobiliära och renala parametrar kontrolleras noga hos denna patientpopulation.

Exacerbationer av hepatit

Uppblossning vid behandling: Spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanliga och karakteriseras av övergående förhöjning av serum-ALAT. Efter insättandet av antiviral behandling kan serum-ALAT stiga hos vissa patienter (se avsnitt 4.8). Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen en sådan förhöjning av serum-ALAT inte av en förhöjning av bilirubinkoncentrationen i serum eller leverdekompensation. Patienter med cirros kan löpa större risk för leverdekompensation efter en hepatitexacerbation och skall därför övervakas noggrant under behandling.

Uppblossning efter utsättande av behandling: Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit B-behandling. Exacerbationer efter behandling är vanligen associerade med stigande HBV-DNA och majoriteten förefaller vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer, inklusive dödsfall, har dock rapporterats. Leverfunktionen skall övervakas med upprepade kliniska och laboratoriemässiga kontroller under minst 6 månader efter utsättande av hepatit B-behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.

Leverexacerbationer är särskilt allvarliga och leder ibland till döden hos patienter med dekompenserad leversjukdom.

Samtidig infektion med hepatit C eller D: Det finns inga data om tenofovirs effekt hos patienter med samtidig hepatit C- eller D-infektion.

Samtidig infektion med hiv-1 och hepatit B: På grund av risken för utveckling av hiv-resistens, skall tenofovirdisoproxil endast användas som komponent i en lämplig antiretroviral kombinationsregim hos patienter med samtidig hiv-/HBV-infektion. Hos patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas. Det skall emellertid noteras att ALAT-förhöjning kan ingå som del i sänkningen av HBV under behandling med tenofovir, se ovan Exacerbationer av hepatit.

Laktacidos Laktacidos, som vanligtvis associeras med leversteatos, har rapporterats vid använding av nukleosidanaloger. Prekliniska och kliniska data indikerar att risken för fall av laktacidos, en klasseffekt hos nukleosidanaloger, är låg för tenofovirdisoxpril. Eftersom tenofovir är strukturellt besläktat med nukleosidanaloger kan risken emellertid inte uteslutas. Tidiga symtom (symtomatisk hyperlaktemi) inkluderar milda symtom från mag-tarmkanalen (illamående, kräkning och buksmärta), ospecifik sjukdomskänsla, aptitförlust, viktminskning, andningssymtom (snabb och/eller djup andning) eller neurologiska symtom (inklusive motorisk svaghet). Laktacidos har hög dödlighet och har associerats med pankreatit, leversvikt eller njursvikt. Laktacidos uppträder vanligten efter några eller flera månaders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bör sättas ut vid fastställande av symtomatisk hyperlaktemi och metabol acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande nivåer av aminotransferas. Försiktighet bör iaktas vid administrering av nukleosidanaloger till alla patienter (i synnerhet kraftigt överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdomar och leversteatos (inklusive vissa läkemedel och alkohol). För patienter som samtidigt är infekterade med hepatit C och behandlas med interferon-alfa och ribavirin kan detta utgöra en särskild risk. Patienter med ökad risk bör övervakas noggrant.

Lipodystrofi

CART har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos hiv-infekterade patienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och proteashämmare samt lipoatrofi och nukleosidanaloger (NRTI). En högre risk för lipodystrofi har associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metabola störningar. Klinisk bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett. Mätning av serumlipider och blodglukos vid fasta bör övervägas. Lipidrubbningar skall behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt (se avsnitt 4.8).

Eftersom tenofovir är strukturellt besläktad med nukleosidanaloger, kan risken för lipodystrofi inte uteslutas. Kliniska data från en 144-veckors studie med hiv-infekterade vuxna patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel tyder emellertid på att risken för lipodystrofi var lägre med tenofovirdisoproxil än med stavudin när det gavs tillsammans med lamivudin och efavirenz.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondrieskada. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar är ofta övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om dessa neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Alla barn som in utero exponerats för nukleosid- eller nukleotidanaloger, även hiv-negativa barn, bör följas upp kliniskt och laboratoriemässigt, och bör noggrant utredas med avseende på mitokondriell dysfunktion om relevanta tecken eller symtom uppträder. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Äldre

Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxil.

Tenofovir disoproxil Teva innehåller laktosmonohydrat. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Baserat på resultaten av in vitro-experiment och den kända elimineringsvägen för tenofovir, är potentialen låg för CYP450-förmedlade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel.

Samtidig användning rekommenderas inte

Tenofovir disoproxil Teva skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil.

Tenofovir disoproxil Teva skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin: Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 1).

Läkemedel som elimineras via njurarna: Eftersom tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion via transportproteinerna hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.

Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin-2 (se avsnitt 4.4).

Med tanke på att takrolimus kan påverka njurfunktionen, rekommenderas noggrann övervakning när det administreras samtidigt med tenofovirdisoproxil.

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och proteashämmare och antiretrovirala medel som inte är proteashämmare visas i tabell 1 nedan (ökning visas som “↑”, minskning som “↓”, oförändrat som “↔”, två gånger dagligen som “b.i.d.” och en gång dagligen som “q.d.”).

Tabell 1: Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde (dos i mg)	Påverkan på läkemedelskoncentrationer Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, Cmax, Cmin	Rekommendation avseende samtidig administrering med 245 mg tenofovirdisoproxil
INFEKTIONSLÄKEMEDEL
Antiretrovirala läkemedel
Proteashämmare
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Ingen signifikant effekt på farmakokinetiska parametrar för lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 %	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Ingen signifikant effekt på farmakokinetiska parametrar för darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
NRTI
Didanosin	Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4-celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer för behandling av hiv-1-infektion.	Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Adefovirdipivoxil	AUC: ↔ Cmax: ↔	Tenofovirdisproxil skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil (se avsnitt 4.4).
Entecavir	AUC: ↔ Cmax: ↔	Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och entecavir ledde inte till några signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Studier utförda med andra läkemedel

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakvinavir (boostrat ritonavir), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimus eller det hormonella antikonceptionsmedlet norgestimat/etinylöstradiol ledde inte till några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Tenofovirdisoproxil måste tas tillsammans med föda, eftersom föda ökar biotillgängligheten av tenofovir (se avsnitt 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med tenofovirdisoproxil. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av tenofovirdisoproxil kan övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

Amning

Det har visats att tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av tenofovir på nyfödda/spädbarn. Tenofovir disoproxil Teva ska därför inte användas under amning.

Generellt sett, bör hiv- och HBV-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv och HBV till barnet.

Fertilitet

Det finns begränsade kliniska data om effekten av tenofovirdisoproxil på fertilitet hos människor. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med tenofovirdisoproxil.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Hiv-1 och hepatit B: Hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil har sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får Tenofovir disoproxil Teva (se avsnitt 4.4)

Hiv-1: Cirka en tredjedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxil i kombination med andra antiretrovirala medel. Reaktionerna är normalt lätta till måttliga gastrointestinala biverkningar. Cirka 1 % av de tenofovirdisoproxilbehandlade vuxna patienterna avbröt behandlingen på grund av gastrointestinala biverkningar.

Laktacidos, svår hepatomegali med steatos och lipodystrofi har associerats med tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4 och 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar).

Samtidig administrering av Tenofovir disoproxil Teva och didanosin rekommenderas inte eftersom den kan resultera i en ökad risk för biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Hepatit B: Cirka en fjärdedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxil, varav de flesta är lätta. I kliniska studier av HBV-infekterade patienter var illamående den vanligaste biverkningen av tenofovirdisoproxil (5,4 %).

Akut exacerbation av hepatit har rapporterats hos patienter på behandling liksom hos patienter efter utsättande av hepatit B-behandling (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Bedömningen av biverkningar av tenofovirdisoproxil baseras på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden. Alla biverkningar visas i tabell 2.

Kliniska studier av hiv-1: Bedömningen av biverkningarna från kliniska hiv-1-studiedata baseras på erfarenhet från två studier med 653 tidigare behandlade patienter som behandlades med tenofovirdisoproxil (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i 24 veckor samt även från en dubbelblind, jämförande, kontrollerad studie där 600 tidigare obehandlade patienter behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) eller stavudin (n = 301) i kombination med lamivudin och efavirenz i 144 veckor.

Kliniska studier av hepatit B: Bedömningen av biverkningarna från kliniska HBV-studiedata baseras i första hand på erfarenhet från två dubbelblinda, jämförande, kontrollerade studier i vilka 641 vuxna patienter med kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom fick behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg dagligen (n = 426) eller adefovirdipivoxil 10 mg dagligen (n = 215) i 48 veckor. De biverkningar som observerades vid fortsatt behandling i 384 veckor överensstämde med säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxil. Efter initial minskning med ungefär -4,9 ml/min (vid användning av Cockroft-Gault-ekvationen) eller -3,9 ml/min/1,73 m² (vid användning av ekvationen för kostmodifiering vid kronisk njursvikt [modification of diet in renal disease, MDRD]) efter de första 4 behandlingsveckorna var den årliga minskningen av njurfunktionen efter baseline, som rapporterades hos patienter behandlade med tenofovirdisoproxil, -1,41 ml/min per år (vid användning av Cockroft-Gault-ekvationen) och -0,74 ml/min/1,73 m² per år (vid användning av MDRD-ekvationen).

Patienter med dekompenserad leversjukdom: Säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxil hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie (GS-US-174-0108) i vilken patienter fick behandling med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (n = 45) eller entecavir (n = 22) i 48 veckor.

I den grupp som fick tenofovirdisoproxil avbröt 7 % av patienterna behandlingen på grund av en biverkning; 9 % av patienterna upplevde en bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl till och med vecka 48; det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan kombinerad tenofovirgruppen och entecavirgruppen. Efter 168 veckor drabbades 16 % (7/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 4 % (2/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir av tolerabilitetssvikt. Tretton procent (6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 13 % (6/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir hade bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl.

I denna population med dekompenserad leversjukdom var dödsfallsfrekvensen vid vecka 168 13 % (6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 11 % (5/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir. Frekvensen hepatocellulärt karcinom var 18 % (8/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 7 % (3/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir.

Försökspersoner med hög CPT-poäng vid baseline löpte större risk att utveckla allvarliga biverkningar

(se avsnitt 4.4).

Patienter med lamivudinresistent kronisk hepatit B: Inga nya biverkningar mot tenofovirdisoproxil identifierades i en randomiserad, dubbelblind studie (GS-US-174-0121) i vilken 280 lamivudinresistenta patienter fick behandling med tenofovir (n = 141) eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n = 139) i 96 veckor.

Biverkningar med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen redovisas i tabellen nedan för varje organsystem samt med frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden

Frekvens	Tenofovirdisoproxil
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga:	hypofosfatemi1
Mindre vanliga:	hypokalemi1
Sällsynta:	laktacidos3
Centrala och perifera nervsystemet:
Mycket vanliga:	yrsel
Vanliga:	huvudvärk
Magtarmkanalen:
Mycket vanliga:	diarré, kräkning, illamående
Vanliga:	buksmärta, uppsvälld buk, flatulens
Mindre vanliga:	pankreatit3
Lever och gallvägar:
Vanliga:	förhöjda transaminaser
Sällsynta:	leversteatos3, hepatit
Hud och subkutan vävnad:
Mycket vanliga:	hudutslag
Sällsynta:	angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga:	rabdomyolys1, muskelsvaghet1
Sällsynta:	osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)1, 2, myopati1
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga:	förhöjda kreatininvärden
Sällsynta:	akut njursvikt, njursvikt, akut tubulär nekros, proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom), nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)2, nefrogen diabetes insipidus
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Mycket vanliga:	asteni
Vanliga:	trötthet

¹Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

²Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).

³Se avsnitt 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar för mer detaljer.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hiv-1 och hepatit-B:

Nedsatt njurfunktion: Eftersom Tenofovir disoproxil Teva kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8 Sammanfattning av säkerhetsprofil). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efterutsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baseline, framskriden hiv-sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Hiv-1:

Interaktion med didanosin: Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.

Lipider, lipodystrofi och metabola störningar: CART har associerats med metabola störningar såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4).

CART har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos hiv-patienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (“buffalo hump”) (se avsnitt 4.4).

I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie med vuxna patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, i vilken tenofovirdisoproxil jämfördes med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz, var incidensen av lipodystrofi signifikant lägre hos de patienter som fick tenofovirdisoproxil jämfört med de som fick stavudin. I den grupp som fick tenofovirdisoproxil var också den genomsnittliga ökningen av triglycerider och totalt kolesterol vid fasta signifikant mindre än i jämförelsegruppen.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Laktacidos och svår hepatomegali med steatos: Laktacidos, som vanligtvis associeras med leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger. Behandling med nukleosidanaloger bör sättas ut vid fastställande av symtomatisk hyperlaktemi och metabol acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande nivåer av aminotransferas (se avsnitt 4.4).

Hepatit B:

Exacerbationer av hepatit under behandling: I studier på patienter som inte tidigare behandlats med nukleosider uppträdde ALAT-förhöjningar> 10 gånger ULN (övre normalgränsen) och > 2 gånger baseline under behandling hos 2,6 % av detenofovirdisoproxilbehandlade patienterna. ALAT-förhöjning under behandling hade en mediantid till debut på 8 veckor, försvann vid fortsatt behandling och var, hos majoriteten av fallen, associerad med en sänkning med ≥ 2 log₁₀ kopior/ml av den virusmängd som föregick eller sammanföll med ALAT-förhöjningen. Regelbunden kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandling (se avsnitt 4.4).

Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling: Hos HBV-infekterade patienter har kliniska och laboratoriemässiga exacerbationer av hepatit uppträtt efter utsättande av HBV-behandling (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Hiv-1

Bedömningen av biverkningar baseras på två randomiserade studier (studie GS-US-104-0321 och GS-US-104-0352) på 184 hiv-1-infekterade pediatriska patienter (i åldern 2 till < 18 år) som behandlades med tenofovirdisoproxil (n = 93) eller placebo/aktivt jämförelseläkemedel (n = 91) i kombination med antiretrovirala medel i 48 veckor (se avsnitt 5.1). De biverkningar som observerades hos pediatriska patienter som fått behandling med tenofovirdisoproxil överensstämde med dem som observerades i kliniska studier av tenofovirdisoproxil hos vuxna (se avsnitt 4.8 Sammanfattning av biverkningar i tabellform och 5.1).

Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar var de BMD Z-poäng som observerades hos patienter som fick tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos patienter som fick placebo. Hos hiv-1-infekterade barn var de BMD Z-poäng som observerades hos patienter som gick över till tenofovirdisoproxil lägre än de som observerades hos patienter som stod kvar på sin behandlingsregim innehållande stavudin eller zidovudin (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Av 89 patienter (2 till < 12 år) som fick tenofovirdisoproxil i studie GS-US-104-0352 (median exponering 104 veckor) avbröt 4 patienter studien på grund av biverkningar, konsistenta med proximal njurtubulopati.

Kronisk hepatit B

Bedömningen av biverkningar baseras på en randomiserad studie (studie GS-US-174-0115) på 106 ungdomar (12 till < 18 år) med kronisk hepatit B som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 veckor. De biverkningar som observerades hos ungdomar som behandlades med tenofovirdisoproxil överensstämde med de som observerades i kliniska studier av tenofovirdisoproxil hos vuxna (se avsnitt 4.8 Sammanfattning av biverkningar i tabellform och 5.1).

Minskningar av BMD har observerats hos HBV-infekterade ungdomar. De BMD-Z-poäng som observerades hos patienter som fick tenofovirdisoproxil var lägre än de som observerades hos patienter som fick placebo (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Andra särskilda populationer

Äldre

Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med Tenofovir disoproxil Teva (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8 och 5.3) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.

Behandling

Tenofovir kan elimineras med hemodialys; medianvärdet för clearance av tenofovir vid hemodialys är 134 ml/min. Det är inte känt om tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; omvända transkriptashämmare av nukleosid- och nukleotidtyp, ATC-kod: J05AF07

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Tenofovirdisoproxilfosfat är fosfatsaltet av prodrugen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog. Tenofovir omvandlas därefter till den aktiva metaboliten, tenofovirdifosfat, en obligat kedjeterminator, genom konstitutivt uttryckta cellulära enzymer. Tenofovirdifosfat har en intracellulär halveringstid på 10 timmar i aktiverade och 50 timmar i vilande perifera mononukleära blodceller (PBMC). Tenofovirdifosfat hämmar hiv-1-omvänd transkriptas och HBV-polymeras via kompetitiv hämning med det naturliga deoxyribonukleotidsubstratet och, efter inkorporering i DNA, via DNA-kedjeavbrott. Tenofovirdifosfat är en svag inhibitor av cellulära polymeraser α, β och γ. Vid koncentrationer på upp till 300 μmol/l har tenofovir även visat sig sakna effekt på syntesen av mitokondrie-DNA eller produktionen av mjölksyra i in vitro-analyser.

Data avseende hiv

Antiviral aktivitet mot hiv in vitro: Den koncentration av tenofovir som krävs för 50 % inhibition (EC50) av laboratoriestammen hiv-1_IIIB av vildtyp är 1–6 μmol/l i lymfoida cellinjer och 1,1 μmol/l mot primära hiv-1 subtyp B-isolat i PBMC. Tenofovir är också aktivt mot hiv-1 subtyp A, C, D, E, F, G och O och mot HIV_BaL i primära monocyt-/makrofagceller. Tenofovir visar aktivitet in vitro mot hiv-2 med en EC50 på 4,9 μmol/l i MT-4-celler.

Resistens: Stammar av hiv-1 med reducerad känslighet för tenofovir och en K65R-mutation i omvända transkriptasen har selekterats in vitro och hos vissa patienter (se Klinisk effekt och säkerhet). Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter som har stammar innehållande K65R-mutationen (se avsnitt 4.4). Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1 omvänt transkriptas selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för tenofovir.

Kliniska studier på tidigare behandlade patienter har skattat anti-hiv-aktiviteten hos tenofovirdisoproxil 245 mg mot stammar av hiv-1 med resistens mot nukleosidhämmare. Resultaten tyder på att hiv-patienter vilkas virusuttryck omfattade 3 eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (Thymidine-analogue Associated Mutations, TAMs) som inkluderade antingen M41L eller L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxil 245 mg.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekterna av tenofovirdisoproxil hos tidigare behandlade och tidigare obehandlade hiv-infekterade vuxna har visats i studier med 48 veckors respektive 144 veckors varaktighet.

I studie GS-99-907 behandlades 550 tidigare behandlade vuxna patienter med placebo eller tenofovirdisoproxil 245 mg i 24 veckor. Genomsnittlig baseline CD4-celltal var 427 celler/mm³, genomsnittlig baseline plasma hiv-1-RNA-nivå var 3,4 log₁₀ kopior/ml (78 % av patienterna hade en virusmängd på < 5 000 kopior/ml) och genomsnittlig längd av tidigare hiv-behandling var 5,4 år. Baseline genotypisk analys av hiv-isolat från 253 patienter avslöjade att 94 % av patienterna hade hiv-1-resistensmutationer associerade med omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp, 58 % hade mutationer associerade med proteashämmare och 48 % hade mutationer associerade med omvända transkriptashämmare av icke-nukleosidtyp.

Vecka 24 var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i log₁₀ plasma hiv-1-RNA-nivåer (DAVG24) -0,03 log10 kopior/ml och -0,61 log10 kopior/ml för de som fick placebo respektive de som fick tenofovirdisoproxil 245 mg (p < 0,0001). En statistiskt signifikant förändring till fördel för tenofovirdisoproxil 245 mg sågs i den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline vecka 24 (DAVG₂₄) för CD4-tal (+13 celler/mm3 för tenofovirdisoproxil 245 mg mot -11 celler/mm³ för placebo, p-värde = 0,0008). Den antivirala responsen på tenofovirdisoproxil varade 48 veckor (DAVG₄₈ var -0,57 log₁₀ kopior/ml, andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 eller 50 kopior/ml var 41 % respektive 18 %). Åtta (2 %) patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil 245 mg utvecklade K65R-mutationen inom de 48 första veckorna.

Den 144-veckors dubbelblinda aktivt kontrollerade fasen av studien GS-99-903 utvärderade effekt och säkerhet av tenofovirdisoproxil 245 mg mot stavudin när det används i kombination med lamivudin och efavirenz hos hiv-1-infekterade patienter, tidigare obehandlade med antiretroviral terapi. Genomsnittligt baseline CD4-celltal var 279 celler/mm³, genomsnittlig baseline plasma hiv-1-RNA-nivå var 4,91 log₁₀ kopior/ml, 19 % av patienterna hade symtomatisk hiv-1-infektion och 18 % hade AIDS. Patienterna var indelade efter baseline hiv-1-RNA och CD4-tal.

Fyrtiotre procent av patienterna hade vid baseline virusmängd > 100 000 kopior/ml och 39 % hade CD4-celltal < 200 celler/ml.

Vid intent to treat analys (avsaknad av data och byte av antiretroviral terapi betraktades som misslyckande) var andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml vid 48 veckors behandling 80 % respektive 76 % i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg, jämfört med 84 % respektive 80 % i gruppen som behandlades med stavudin. Vid 144 veckor var andelen patienter med hiv-1-RNA under 400 kopior/ml och 50 kopior/ml 71 % respektive 68 % i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil 245 mg, jämfört med 64 % respektive 63 % i gruppen som behandlades med stavudin.

Den genomsnittliga ändringen från baseline av hiv-1-RNA och CD4-talet vid 48 veckors behandling var likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,09 och -3,09 log₁₀ kopior/ml; +169 och 167 celler/mm³ i gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg respektive stavudingruppen). Vid 144 veckors behandling var den genomsnittliga ändringen från baseline fortfarande likartad i båda behandlingsgrupperna (-3,07 och -3,03 log₁₀ kopior/ml; +263 och +283 celler/mm³ i gruppen tenofovirdisoproxil 245 mg respektive stavudingruppen). En genomgående behandlingsrespons på tenofovirdisoproxil 245 mg observerades oberoende av baseline hiv-1-RNA och CD4-tal.

K65R-mutationen inträffade hos en något högre procentuell andel patienter i gruppen med tenofovirdisoproxil än i den aktiva kontrollgruppen (2,7 % mot 0,7 %). Efavirenz- eller lamuvidin-resistens antingen föregick eller inträffade samtidigt med utvecklingen av K65R i samtliga fall. Åtta patienter hade hiv med K65R i gruppen som fick tenofovirdisoproxil 245 mg, 7 av dessa fall inträffade under de första 48 behandlingsveckorna och det sista fallet under vecka 96. Fram till vecka 144 observerades ingen ytterligare utveckling av K65R. En patient i gruppen som fick tenofovirdisoproxil utvecklade K70E-substitutionen i viruset. Vid såväl genotyp- som fenotypanalys fanns inga tecken på andra resistensvägar mot tenofovir.

Data avseende HBV

Antiviral aktivitet mot HBV in vitro: Tenofovirs antivirala aktivitet in vitro mot HBV skattades i cellinjen HepG2 2.2.15. EC₅₀-värdena för tenofovir låg i intervallet från 0,14 till 1,5 μmol/l, med CC50-värden (50 % cytotoxicitetskoncentration) > 100 μmol/l.

Resistens: Inga HBV-mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil har identifierats (se Klinisk effekt och säkerhet). I cellbaserade analyser visade HBV-stammar som uttryckte mutationerna rtV173L, rtL180M och rtM204I/V, associerade med resistens mot lamivudin och telbivudin, en mottaglighet för tenofovir som var mellan 0,7- och 3,4-faldig den hos vildtypsviruset. HBV-stammar som uttryckte mutationerna rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V och rtM250V, associerade med resistens mot entecavir, visade en mottaglighet för tenofovir som var mellan 0,6- och 6,9-faldig den hos vildtypsviruset. HBV-stammar som uttryckte de adefovir-associerade resistensmutationerna rtA181V och rtN236T visade en mottaglighet för tenofovir som var mellan 2,9- och 10-faldig den hos vildtypsviruset. Virus innehållande mutationen rtA181T förblev mottagliga för tenofovir med EC50-värden som var 1,5-faldiga den hos vildtypsviruset.

Klinisk effekt och säkerhet

Den påvisade fördelen med tenofovirdisoproxil vid kompenserad och dekompenserad sjukdom bygger på virologiska, biokemiska och serologiska svar hos vuxna med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ kronisk hepatit B. Behandlade patienter inkluderade tidigare obehandlade patienter, patienter som tidigare behandlats med lamivudin, eller adefovirdipivoxil samt patienter med resistensmutationer mot lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline. Fördel har också påvisats på basis av histologiska svar hos kompenserade patienter.

Erfarenhet hos patienter med kompenserad leversjukdom vid vecka 48 (studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103): I tabell 3 nedan visas 48-veckorsresultaten från två randomiserade, dubbelblinda, fas 3-studier som jämförde tenofovirdisoproxil med adefovirdipivoxil hos patienter med kompenserad leversjukdom. Studie GS-US-174-0103 genomfördes på 266 (randomiserade och behandlade) HBeAg-positiva patienter medan studie GS-US-174-0102 genomfördes på 375 (randomiserade och behandlade) patienter negativa för HBeAg och positiva för HBeAb.

I båda dessa studier var tenofovirdisoproxil signifikant överlägset adefovirdipivoxil med avseende på det primära effektmåttet med fullständigt svar (definierat som HBV-DNA-nivå < 400 kopior/ml och förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala). Behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg var även associerad med signifikant större andel patienter med HBV-DNA < 400 kopior/ml, jämfört med behandling med adefovirdipivoxil 10 mg. Båda behandlingarna gav likartade resultat vad gäller histologiskt svar (definierat som förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala) vecka 48 (se tabell 3 nedan).

I studie GS-US-174-0103 hade en signifikant större andel patienter i tenofovirdisoproxilgruppen jämfört med adefovirdipivoxilgruppen normaliserat ALAT och en uppnådd HBsAg-förlust vid vecka 48 (se tabell 3 nedan).

Tabell 3: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-negativa och HBeAg-positiva patienter vid vecka 48

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativa)		Studie 174-0103 (HBeAg-positiva)
Parameter	Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250	Adefovirdipivoxil 10 mg n = 125	Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176	Adefovirdipivoxil 10 mg n = 90
Fullständigt svar (%)a	71*	49	67*	12
Histologi Histologiskt svar (%)b	72	69	74	68
Mediansänkning av HBV-DNA från baseline (log10 kopior/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
HBV-DNA (%) < 400 kopior/ml (< 69 IE/ml)	93*	63	76*	13
ALAT (%) Normaliserat ALATd	76	77	68*	54
Serologi (%) HBeAg-förlust/ serokonversion HBsAg-förlust/ serokonversion	Ej relevant 0/0	Ej relevant 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

^* p-värde mot adefovirdipivoxil < 0,05.

^a Fullständigt svar definierat som HBV-DNA-nivå < 400 kopior/ml och förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.

^b Förbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.

^c Medianförändring av HBV-DNA från baseline speglar endast skillnaden mellan HBV-DNA vid baseline och analysens detektionsgräns (LOD).

^d Populationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med ALAT över ULN vid baseline.

Tenofovirdisoproxil var associerat med signifikant större andelar patienter med ej påvisbart HBV-DNA (< 169 kopior/ml [< 29 IE/ml]; gränsen för kvantifiering med Roche Cobas Taqman HBV-analys), jämfört med adefovirdipivoxil (studie GS-US-174-0102; 91 % respektive 56 % och studie GS-US-174-0103; 69 % respektive 9 %).

Svaret på behandling med tenofovirdisoproxil var jämförbart hos patienter som tidigare behandlats med nukleosider (n = 51) och tidigare obehandlade patienter (n = 375) samt hos patienter med normalt ALAT (n = 21) respektive onormalt ALAT (n = 405) vid baseline när studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 slogs samman. Fyrtionio av de 51 patienter som tidigare behandlats med nukleosider hade behandlats med lamivudin. Sjuttiotre procent av dem som tidigare behandlats med nukleosider och 69 % av de tidigare obehandlade patienterna uppnådde fullständigt behandlingssvar; 90 % av de tidigare behandlade och 88 % av de tidigare obehandlade patienterna uppnådde suppression av HBV-DNA < 400 kopior/ml. Samtliga patienter med normalt ALAT vid baseline och 88 % av patienterna med onormalt ALAT vid baseline uppnådde suppression av HBV-DNA < 400 kopior/ml.

Erfarenhet av behandling efter 48 veckor i studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103:

I studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 gick patienterna efter dubbelblind behandling i 48 veckor (antingen tenofovirdisoproxil 245 mg eller adefovirdipivoxil 10 mg) utan behandlingsavbrott över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil. I studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 fortsatte 77 % respektive 61 % av patienterna i studien till och med vecka 384. Vid vecka 96, 144, 192, 240, 288 och 384 upprätthölls virussuppression, biokemiska och serologiska svar med fortsatt behandling med tenofovirdisoproxil (se tabell 4 och 5 nedan).

Tabell 4: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-negativa patienter vid vecka 96, 144, 192, 240, 288 och 384 i öppen behandling

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativa)
Parametera	Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 250							Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till tenofovirdisoproxil 245 mg n = 125
Vecka	96b	114e	192g	240i	288l	3840	96c		114f	192h	240j	288m	384p
HBV-DNA (%) < 400 kopior/ml (< 69 IE/ml)	90	87	84	83	80	74	89		88	87	84	84	76
ALAT (%) Normaliserat ALATd	72	73	67	70	68	64	68		70	77	76	74	69
Serologi (%) HBeAg-förlust/ serokonversion HBsAg-förlust/ serokonversion	Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0	Ej re- levant 1/1n	Ej re- levant 0/0		Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0	Ej re-levant 0/0k	Ej re-levant 1/1n	Ej re-levant 1/1n

^aBaserat på LTE-analys (Long Term Evaluation-algoritm) – Patienter som avbröt studien vid någon tidpunkt före vecka 384 på grund av ett i protokollet definierat effektmått, liksom de som slutförde vecka 384, är inkluderade i nämnaren.

^b48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen behandling.

^c48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^dPopulationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med ALAT över ULN vid baseline.

^e48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen behandling.

^f48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^g 48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen behandling.

^h48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

ⁱ48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen behandling.

^j48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^kEn patient i denna grupp blev HBsAg-negativ för första gången, när denne besöktes vecka 240 och detta pågick vid sista tidpunkten för datainsamling i studien. Patientens HBsAg-förlust bekräftades dock slutligen vid det följande besöket.

^l48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen behandling.

^m48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

ⁿSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som exkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

^o48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen behandling.

^p48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

Tabell 5: Effektparametrar hos kompenserade HBeAg-positiva patienter vid vecka 96, 144, 192,

240, 288 och 384 i öppen behandling

	Studie 174-0103 (HBeAg-positiva)
Parametera	Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176							Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till tenofovirdisoproxil 245 mg n = 90
Vecka	96b	114e	192h	240j	288m	3840	96c		114f	192l	240k	288n	384p
HBV-DNA (%) < 400 kopior/ml (< 69 IE/ml)	76	72	68	64	61	56	74		71	72	66	65	61
ALAT (%) Normaliserat ALATd	60	55	56	46	47	47	65		61	59	56	57	56
Serologi (%) HBeAg-förlust/ serokonversion HBsAg-förlust/ serokonversion	26/23 5/4	29/23 8/6g	34/25 11/8g	38/30 11/8l	37/25 12/8l	30/20 15/12l	24/20 6/5		33/26 8/7g	36/30 8/7g	38/31 10/10l	40/31 11/10l	35/24 13/11l

^aBaserat på LTE-analys (Long Term Evaluation-algoritm) – Patienter som avbröt studien vid någon tidpunkt före vecka 384 på grund av ett i protokollet definierat effektmått, liksom de som slutförde vecka 384, är inkluderade i nämnaren.

^b48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen behandling.

^c48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^dPopulationen som användes för analys av ALAT-normalisering inbegrep endast patienter med ALAT över ULN vid baseline.

^e48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen behandling.

^f48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^gSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som inkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med tenofovirdisoproxil (KM-ITT).

^h48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen behandling.

ⁱ48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^j48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen behandling.

^k48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^lSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en Kaplan-Meier-analys som exkluderar data som samlats in efter tillägg av emtricitabin till den öppna behandlingen med tenofovirdisoproxil (KM-TDF).

^m48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen behandling.

ⁿ48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

^o48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen behandling.

^p48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

Parade leverbiopsidata vid baseline och vid vecka 240 fanns tillgängliga för 331/489 patienter som var kvar i studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 vid vecka 240 (se tabell 6 nedan). Nittiofem procent (225/237) av patienterna utan cirros vid baseline och 99 % (93/94) av patienterna med cirros vid baseline hade antingen ingen förändring eller en förbättring av fibros (Ishaks fibrosskala). Av de 94 patienterna med cirros vid baseline (Ishaks fibrosskala: 5 - 6), fick 26 % (24) ingen förändring på Ishaks fibrosskala och 72 % (68) fick regression av cirros vid vecka 240 med en reduktion på Ishaks fibrosskala på minst 2 poäng.

Tabell 6: Histologiskt svar (%) hos kompenserade HBeAg-negativa och HBeAg-positiva

patienter vid vecka 240 jämfört med baseline

	Studie 174-0102 (HBeAg-negativa)		Studie 174-0103 (HBeAg-positiva)
	Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 250c	Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till tenofovirdisoproxil 245 mg n = 125d	Tenofovir-disoproxil 245 mg n = 176c	Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till tenofovirdisoproxil 245 mg n = 90d
Histologiskt svara,b (%)	88 [130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

^aPopulationen som användes för analys av histologi inbegrep endast patienter med tillgängliga leverbiopsidata (saknade = exkluderade) vid vecka 240. Svar efter tillägg av emtricitabin är exkluderade (totalt 17 patienter i båda studierna).

^bFörbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.

^c48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av upp till 192 veckors öppen behandling.

^d48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av upp till 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

Erfarenhet hos patienter med samtidig hiv-infektion som tidigare behandlats med lamivudin:

I en randomiserad, 48-veckors, dubbelblind, kontrollerad studie av tenofovirdisoproxil 245 mg på vuxna patienter med samtidig infektion av hiv-1 och kronisk hepatit B och som tidigare behandlats med lamivudin (studie ACTG 5127) var de genomsnittliga serum-HBV-DNA-nivåerna vid baseline hos patienter som randomiserades till tenofovirarmen 9,45 log₁₀ kopior/ml (n = 27). Hos de patienter för vilka det fanns 48-veckorsdata var behandlingen med tenofovirdisoproxil 245 mg associerad med en genomsnittlig förändring av serum-HBV-DNA från baseline på -5,74 log₁₀ kopior/ml (n = 18). Dessutom hade 61 % av patienterna normalt ALAT vid vecka 48.

Erfarenhet hos patienter med ihållande virusreplikation (studie GS-US-174-0106):

Effekten och säkerheten hos tenofovirdisoproxil 245 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg emtricitabin har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind studie (studie GS-US-174-0106), på HBeAg-positiva och HBeAg-negativa vuxna patienter som hade ihållande viremi (HBV-DNA ≥ 1 000 kopior/ml) när de fick adefovirdipivoxil 10 mg i över 24 veckor. Vid baseline hade 57 % av patienterna som randomiserades till tenofovirdisoproxil mot 60 % av patienterna som randomiserades till gruppen som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil tidigare behandlats med lamivudin. Vid vecka 24 hade behandling med tenofovirdisoproxil totalt resulterat i att 66 % (35/53) av patienterna hade HBV-DNA < 400 kopior/ml (< 69 IE/ml) mot 69 % (36/52) av patienterna som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,672). Dessutom hade 55 % (29/53) av patienterna som behandlades med tenofovirdisoproxil ej påvisbart HBV-DNA (< 169 kopior/ml [< 29 IE/ml]; gränsen för kvantifiering med Roche Cobas Taqman HBV-analys), mot 60 % (31/52) av patienterna som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (p = 0,504). Jämförelser mellan behandlingsgrupperna efter vecka 24 är svåra att tolka eftersom prövarna hade valmöjligheten att intensifiera behandlingen till öppen behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil. Långtidsstudier för att utvärdera fördel/risk med dubbelbehandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil hos patienter infekterade med enbart HBV pågår.

Erfarenhet hos patienter med dekompenserad leversjukdom vid 48 veckor (studie GS-US-174-0108): Studie GS-US-174-0108 är en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie som utvärderar säkerheten och effekten med tenofovirdisoproxil (n = 45), emtricitabin plus tenofovirdisoproxil (n = 45) och entecavir (n = 22) hos patienter med dekompenserad leversjukdom. I den arm som behandlades med tenofovirdisoproxil hade patienterna en genomsnittlig CPT-poäng på 7,2, genomsnittligt HBV-DNA på 5,8 log₁₀ kopior/ml och genomsnittligt serum-ALAT på 61 E/l vid baseline. Fyrtiotvå procent (19/45) av patienterna hade tidigare behandlats med lamivudin i minst 6 månader, 20 % (9/45) av patienterna hade tidigare behandlats med adefovirdipivoxil och 9 av 45 patienter (20 %) hade resistensmutationer mot lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline. De ko-primära effektmåtten för säkerhet var avbrott på grund av en biverkning och bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl.

Hos patienter med CPT-poäng ≤ 9 uppnådde 74 % (29/39) av patienterna i gruppen som fick tenofovirdisoproxil och 94 % (33/35) av patienterna i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil HBV-DNA < 400 kopior/ml efter 48 behandlingsveckor.

Sammantaget är data från denna studie alltför begränsade för att det skall gå att dra några definitiva slutsatser om jämförelsen av emtricitabin plus tenofovirdisoproxil mot tenofovirdisoproxil (se tabell 7 nedan).

Tabell 7: Säkerhets- och effektparametrar hos dekompenserade patienter vid vecka 48

	Studie 174-0108
Parameter	Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/ tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 45)	Entecavir (0,5 mg eller 1 mg) n = 22
Tolerabilitetssvikt (permanent avbrott av studieläkemedlet på grund av en biverkning som uppträder under behandling) n (%)a	3 (7 %)	2 (4 %)	2 (9 %)
Bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl från baseline eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl n (%)b	4 (9 %)	3 (7 %)	1 (5 %)
HBV-DNA n (%) < 400 kopior/ml n (%)	31/44 (70 %)	36/41 (88 %)	16/22 (73 %)
ALAT n (%) Normalt ALAT	25/44 (57 %)	31/41 (76 %)	12/22 (55 %)
≥ 2 poäng minskning av CPT från baseline n (%)	7/27 (26 %)	12/25 (48 %)	5/12 (42 %)
Genomsnittlig förändring från baseline av CPT-poäng	-0,8	-0,9	-1,3
Genomsnittlig förändring från baseline av MELD-poäng	-1,8	-2,3	-2,6

^ap-värde för jämförelse av kombinerad tenofovirarmen mot entecavirarmen = 0,622,

^bp-värde för jämförelse av kombinerad tenofovirarmen mot entecavirarmen = 1,000.

Erfarenhet av behandling efter 48 veckor i studie GS-US-174-0108:

Användande av en analys av de patienter som avbrutit/bytt = där behandlingen misslyckats, uppnådde 50 % (21/42) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 76 % (28/37) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 52 % (11/21) i gruppen som fick entecavir HBV DNA < 400 kopior/ml vid vecka 168.

Erfarenhet hos patienter med lamivudinresistent HBV efter 96 veckor (studie GS-US-174-0121):

Effekt och säkerhet av 245 mg tenofovirdisoproxil utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter (n = 280) med kompenserad leversjukdom, viremi (HBV-DNA ≥ 1 000 IE/ml), och genotypiska tecken på lamivudinresistens (rtM204I/V +/- rtL180M). Bara fem patienter hade adefovir-associerade resistensmutationer vid baseline. 141 och 139 vuxna patienter randomiserades till en behandlingsarm med tenofovirdisoproxil respektive emtricitabin plus tenofovirdisoproxil. Demografi vid baseline var likartad mellan de två behandlingsarmarna: Vid baseline var 52,5 % av patienterna HBeAg-negativa, 47,5 % var HBeAg-positiva. Den genomsnittliga HBV-DNA-nivån var 6,5 log₁₀ kopior/ml och genomsnittligt ALAT var 79 E/l.

Efter 96 veckors behandling hade 126 av 141 patienter (89 %) randomiserade till tenofovirdisoproxil HBV DNA < 400 kopior/ml och 49 av 79 patienter (62 %) hade normaliserat ALAT. Efter 96 veckors behandling med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil hade 120 av 139 patienter (86 %) HBV DNA < 400 kopior/ml och 52 av 83 patienter (63 %) hade normaliserat ALAT. Bland de HBeAg-positiva patienterna randomiserade till tenofovirdisoproxil upplevde 10 av 65 patienter (15 %) HBeAg-förlust och 7 av 65 patienter (11 %) upplevde anti-HBe serokonversion till och med vecka 96. Hos de HBeAg-positiva patienterna randomiserade till emtricitabin plus tenofovirdisoproxil upplevde 9 av 68 patienter (13 %) HBeAg-förlust och 7 av 68 patienter (10 %) upplevde anti-HBe serokonversion till och med vecka 96. Inga patienter randomiserade till tenofovirdisoproxil upplevde HBsAg-förlust eller serokonversion mot anti-HBs. En patient randomiserad till emtricitabin plus tenofovirdisoproxil upplevde HBsAg-förlust.

Klinisk resistens:

Fyrahundratjugosex HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 250) och HBeAg-positiva (GS-US-174-0103, n = 176) patienter som initialt randomiserats till dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil och sedan gick över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil utvärderades för genotypiska förändringar i HBV-polymeras från baseline. Genotypiska utvärderingar genomfördes vecka 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) och 384 (n = 2) på alla patienter med HBV-DNA > 400 kopior/ml. Dessa utvärderingar, visade ingen utveckling av mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil monoterapi.

Tvåhundrafemton HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 125) och HBeAg-positiva (GS-US-174-0103, n = 90) patienter som initialt randomiserades till dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil och sedan gick över till öppen behandling med tenofovirdisoproxil utvärderades för genotypiska förändringar i HBV-polymeras från baseline. Genotypiska utvärderingar utfördes vecka 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) och 384 (n = 2) på alla patienter med HBV-DNA > 400 kopior/ml. Dessa utvärderingar, visade ingen utveckling av mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil monoterapi.

I studie GS-US-174-0108 fick 45 patienter (inklusive 9 patienter med resistensmutationer mot lamivudin och/eller adefovirdipivoxil vid baseline) tenofovirdisoproxil i upp till 168 veckor. Genotypiska data från parade HBV-isolat vid baseline och under behandling var tillgängliga för 6/8 patienter med HBV-DNA > 400 kopior/ml vid vecka 48. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i dessa isolat. Genotypiska analyser gjordes

för 5 patienter i den behandlingsarm som fick tenofovirdisoproxil även efter vecka 48. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades hos dessa patienter.

I studie GS-US-174-0121 fick 141 patienter med resistenssubstitutioner mot lamivudin vid baseline tenofovirdisoproxil i upp till 96 veckor. Genotypiska data från parade HBV-isolat vid baseline och under behandling var tillgängliga för 6 av 9 patienter med HBV-DNA > 400 kopior/ml vid den tidpunkt de senast fick tenofovirdisoproxil. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i dessa isolat.

I en pediatrisk studie (GS-US-174-0115), fick 52 patienter (inklusive 6 patienter med resistensmutationer mot lamivudin vid baseline) tenofovirdisoproxil i upp till 72 veckor. Genotypiska utvärderingar utfördes på alla patienter med HBV-DNA > 400 kopior/ml vecka 48 (n = 6) och vecka 72 (n = 5). Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxil identifierades i dessa isolat.

Pediatrisk population

Hiv-1: I studie GS-US-104-0321 behandlades 87 hiv-1-infekterade, tidigare behandlade ungdomar i åldern 12 till < 18 år med tenofovirdisoproxil (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med en optimerad bakgrundsregim (OBR) i 48 veckor. På grund av studiens begränsningar påvisades inte någon fördel för tenofovirdisoproxil jämfört med placebo baserat på nivåerna av plasma hiv-1-RNA vecka 24. Emellertid förväntas en fördel för ungdomspopulationen baserat på extrapolering av data för vuxna och jämförande farmakokinetiska data (se avsnitt 5.2).

Hos patienter som fick tenofovirdisoproxil eller placebo var den genomsnittliga BMD-Z-poängen vid baseline -1,004 respektive -0,809 för ländryggraden och för helkropp var den -0,866 respektive -0,584. Vecka 48 (slutet av den dubbelblinda fasen) var de genomsnittliga förändringarna av BMD-Z-poängen -0,215 respektive -0,165 för ländryggraden och för helkropp var de -0,254 respektive -0,179 i den grupp som fick tenofovirdisoproxil respektive den grupp som fick placebo. Den genomsnittliga frekvensen av BMD ökning var mindre i den grupp som fick tenofovirdisoproxil än i den grupp som fick placebo. Vecka 48 hade BMD minskat signifikant (definierat som > 4 % minskning) hos sex ungdomar i den grupp som fick tenofovirdisoproxil och en ungdom i placebogruppen. Hos 28 patienter som fick 96 veckors behandling med tenofovirdisoproxil minskade BMD-Z-poängen med -0,341 för ländryggraden och med -0,458 för helkropp.

I studie GS-US-104-0352 randomiserades 97 tidigare behandlade patienter i åldern 2 till < 12 med stabil virologisk suppression på behandlingsregimer innehållande stavudin eller zidovudin till att antingen ersätta stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxil (n = 48) eller att fortsätta med den ursprungliga behandlingsregimen (n = 49) i 48 veckor. Vecka 48 hade 83 % av patienterna i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil och 92 % av patienterna i gruppen som behandlades med stavudin eller zidovudin hiv-1-RNA-koncentrationer < 400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter som bibehöll < 400 kopior/ml vecka 48 påverkades främst av ett högre antal avbrott i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil. När saknade data exkluderades hade 91 % av patienterna i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil och 94 % av patienterna i gruppen som behandlades med stavudin eller zidovudin hiv-1-RNA-koncentrationer < 400 kopior/ml vecka 48.

Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin var genomsnittlig BMD-Z-poäng för ländryggraden -1,034 respektive -0,498 och genomsnittlig BMD-Z-poäng för helkropp vid baseline -0,471 respektive -0,386. Genomsnittlig förändring vecka 48 (slutet av randomiseringsfasen) var 0,032 och 0,087 för BMD-Z-poäng för ländryggraden och -0,184 och -0,027 för BMD Z-poäng för helkropp för gruppen som fick tenofovirdisoproxil respektive stavudin eller zidovudin. Genomsnittlig frekvens för benmasseökning i ländryggraden vecka 48 var liknande för gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil och gruppen som behandlades med stavudin eller zidovudin. Total benmasseökning var mindre i gruppen som behandlades med tenofovirdisoproxil jämfört med gruppen som behandlades med stavudin eller zidovudin. En patient som behandlades med tenofovirdisoproxil och inga patienter som behandlades med stavudin eller zidovudin upplevde signifikant (> 4 %) BMD-förlust i ländryggraden vecka 48. BMD-Z-poäng minskade med -0,012 för ländryggraden och med -0,338 för helkropp hos de 64 patienter som behandlades med tenofovirdisoproxil i 96 veckor. BMD Z-poäng justerades inte för längd och vikt.

Fyra av 89 pediatriska patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i studie GS-US-104-0352 avbröt sin medverkan på grund av biverkningar som överensstämmer med proximal renal tubulopati (median exponering för tenofovirdisoproxil 104 veckor).

Kronisk hepatit B: I studie GS-US-174-0115 behandlades 106 HBeAg-negativa och HBeAg-positiva patienter i åldern 12 till < 18 år med kronisk HBV-infektion [HBV DNA ≥ 10⁵ kopior/ml, förhöjt serum-ALAT (≥ 2 x ULN) eller anamnes med förhöjda nivåer av serum-ALAT under de senaste 24 månaderna] med tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) eller placebo (n = 54) i 72 veckor. Patienterna fick inte ha behandlats med tenofovirdisoproxil tidigare men kunde ha fått interferonbaserade behandlingsregimer (> 6 månader före screening) eller någon annan icke-tenofovirdisoproxilinnehållande oral nukleosid-/nukleotidbehandling mot HBV (> 16 veckor före screening). Vecka 72 hade totalt 88 % (46/52) av patienterna i behandlingsgruppen som fick tenofovirdisoproxil och 0 % (0/54) av patienterna i placebogruppen HBV DNA < 400 kopior/ml. Sjuttiofyra procent (26/35) av patienterna i tenofovirdisoproxilgruppen hade normaliserat ALAT vecka 72 jämfört med 31 % (13/42) i placebogruppen. Behandlingssvaret på tenofovirdisoproxil var jämförbart hos dem som inte tidigare behandlats med nukleos(t)ider (n = 20) och hos dem som tidigare hade behandlats med nukleos(t)ider (n = 32), inklusive lamivudinresistenta patienter (n = 6). Nittiofem procent av de tidigare nukleos(t)id-obehandlade patienterna, 84 % av de tidigare nukleos(t)id-behandlade patienterna och 83 % av de lamivudinresistenta patienterna uppnådde HBV DNA < 400 kopior/ml vecka 72. Trettioen av de 32 tidigare nukleos(t)id-behandlade patienterna hade tidigare behandlats med lamivudin. Vecka 72 hade 96 % (27/28) av de immunaktiva patienterna (HBV DNA ≥ 105 kopior/ml, serum-ALAT > 1,5 x ULN) i tenofovirdisoproxil och 0 % (0/32) av patienterna i placebogruppen HBV DNA < 400 kopior/ml. Sjuttiofem procent (21/28) av de immunaktiva patienterna i tenofovirdisoproxilgruppen hade normalt ALAT vecka 72 jämfört med 34 % (11/32) i placebogruppen.

Ingen patient uppnådde det primära effektmåttet för säkerhet på en minskning med 6 % av BMD i ländryggraden. Hos patienter som fick tenofovirdisoproxil eller placebo var genomsnittlig (SD) BMD-Z-poäng för ländryggraden -0,43 (0,764) respektive -0,28 (0,813), och genomsnittlig BMD-Z-poäng för helkropp var -0,20 (1,126) respektive -0,26 (0,878) vid baseline. Genomsnittlig (SD) förändring av BMD-Z-poäng för ländryggraden från baseline till vecka 72 hos patienter som fick tenofovirdisoproxil var -0,05 (0,310) och 0,07 (0,377) hos dem som fick placebo. Genomsnittlig förändring av BMD Z-poäng för helkropp hos patienter som fick tenofovirdisoproxil var -0,15 (0,379) och 0,06 (0,361) hos dem som fick placebo. BMD-Z-poäng justerades inte för längd och vikt. Genomsnittlig procentuell ökning av BMD för ländryggraden och för helkropp från baseline till vecka 72 var 2,84 % respektive 4,95 % hos patienter som fick tenofovirdisoproxil. Dessa genomsnittliga procentuella ökningar i BMD-poäng för ländryggraden och för helkropp var 2,53 % respektive 3,19 % mindre jämfört med patienter som fick placebo. Hos tre patienter i tenofovirdisoproxilgruppen och två patienter i placebogruppen hade BMD i ryggraden minskat med > 4 %.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tenofovirdisoproxil för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hiv och kronisk hepatit B (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Tenofovirdisoproxilfosfat är en vattenlöslig esterprodrug som in vivo snabbt övergår till tenofovir.

Tenofovir omvandlas intracellulärt till tenofovirmonofosfat och till den aktiva komponenten tenofovirdifosfat.

Absorption

Efter oral administrering av tenofovirdisoproxil till hiv-infekterade patienter absorberas tenofovirdisoproxil snabbt och omvandlas till tenofovir. Administrering av flera doser av tenofovirdisoproxil tillsammans med föda till hiv-infekterade patienter gav för C_max, AUC_0-∞ och C_min för tenofovir medelvärdena (% CV) 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·timme/ml respektive 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maximala serumkoncentrationer av tenofovir har observerats i serum inom en timme efter intag på fastande mage och inom två timmar tillsammans med föda. Den orala biotillgängligheten av tenofovir efter administrering av tenofovirdisoproxil till fastande patienter var cirka 25 %. Administrering av tenofovirdisoproxil tillsammans med en måltid med stort fettinnehåll ökade den orala biotillgängligheten, med en ökning i tenofovirs AUC med cirka 40 % och C_max med cirka 14 %. Efter den första dosen tenofovirdisoproxil till patienter som intagit föda sträckte sig medianvärdet för C_max i serum från 213 till 375 ng/ml. Administrering av tenofovirdisoproxil tillsammans med en lätt måltid hade dock ingen signifikant effekt på tenofovirs farmakokinetik.

Distribution

Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen vid steady-state av tenofovir till cirka 800 ml/kg. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxil distribueras tenofovir till de flesta vävnader med högst koncentration i njure, lever och tarminnehåll (prekliniska studier). Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 μg/ml.

Metabolism

In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP450-enzymerna. Dessutom, vid koncentrationer avsevärt högre (cirka 300 gånger) än de som observerats in vivo, hämmade inte tenofovir läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolism (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxil hade vid en koncentration på 100 μmol/l ingen effekt på någon av CYP450-isoformerna, förutom CYP1A1/2, där en liten (6 %) men statistiskt signifikant reduktion i metabolismen av CYP1A1/2-substrat observerades. Baserat på dessa data är det osannolikt att kliniskt relevanta interaktioner skulle inträffa som involverar tenofovirdisoproxil och läkemedel som metaboliseras av CYP450.

Eliminering

Tenofovir utsöndras främst via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70–80 % av den utsöndrade dosen oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Total clearance har uppskattats till cirka 230 ml/timme/kg (cirka 300 ml/min). Njurclearance har uppskattats till cirka 160 ml/timme/kg (cirka 210 ml/min), vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär utsöndring är en viktig del i elimineringen av tenofovir. Efter oral administrering är den slutgiltiga halveringstiden för tenofovir cirka 12–18 timmar.

Studier har etablerat att vägen för aktiv tubulär sekretion av tenofovir är inströmning till proximala tubulusceller av de renala transportörerna human organic anion transporter (hOAT) 1 och 3 och utströmning till urinen av multiläkemedelsresistent protein 4 (MRP 4).

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för tenofovir var oberoende av tenofovirdisoproxil vid dosintervallet

75 till 600 mg och påverkades inte av upprepad dosering vid någon dosnivå.

Ålder

Farmakokinetiska studier har inte utförts på äldre (över 65 år).

Kön

Den begränsade informationen om farmakokinetiken för tenofovir hos kvinnor visar inte på någon större könsskillnad.

Etnicitet

Farmakokinetik har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.

Pediatrisk population

Hiv-1: Farmakokinetiken i steady-state för tenofovir utvärderas hos 8 hiv-1-infekterade ungdomar (i åldern 12 till < 18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg. Genomsnittliga värden (± SD) för C_max och AUC_tau är 0,38 ± 0,13 μg/ml respektive 3,39 ± 1,22 μg·timme/ml. Den exponering för tenofovir som uppnåddes hos ungdomar som fick dagliga orala doser av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som uppnåddes hos vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.

Kronisk hepatit B: Exponeringen för tenofovir i steady-state hos HBV-infekterade ungdomar (12 till < 18 år) som fick en daglig oral dos av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som uppnåddes hos vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.

Farmakokinetiska studier har inte utförts med tenofovirdisoproxil 245 mg tabletter på barn under 12 år eller med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska parametrar för tenofovir bestämdes efter administrering av en engångsdos tenofovirdisoproxil 245 mg till 40 icke-hiv-infekterade, icke-HBV-infekterade vuxna patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion definierad enligt baseline kreatininclearance (Creatinine Clearance, CrCl) (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10-29 ml/min). Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng·timme/ml hos patienter med CrCl > 80 ml/min till 3 064 (30 %) ng·timme/ml, 6 009 (42 %) ng·timme/ml respektive 15 985 (45 %) ng·timme/ml hos patienter med lätt, måttlig och svår njurfunktionsnedsättning. Dosrekommendationerna till patienter med nedsatt njurfunktion, med ökade dosintervall, förväntas resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre C_min-nivåer hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är okänd.

Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min) som kräver hemodialys ökade koncentrationerna av tenofovir mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 48 timmar genom att uppnå ett genomsnittligt C_max på 1 032 ng/ml och en genomsnittlig AUC_0-48t på 42 857 ng·timme/ml.

En ändring av dosintervallet för tenofovirdisoproxil 245 mg rekommenderas hos vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/min eller hos patienter som redan har ESRD och behöver dialys (see avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för tenofovir hos patienter med kreatininclearance < 10 ml/min som inte behandlas med hemodialys och hos patienter med ESRD som behandlas med peritonealdialys eller andra former av dialys har inte studerats.

Farmakokinetiken för tenovfovir hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats. Inga data är tillgängliga för att göra doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade, icke-HBV-infekterade vuxna patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs C_max och AUC_0-∞ var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng·timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ng·timme/ml hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning och 305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ng·timme/ml hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Intracellulär farmakokinetik

I icke-prolifierande humana perifera blodmonocyter (PBMC:er) var halveringstiden för tenofovirdifosfat cirka 50 timmar, medan halveringstiden för fytohemagglutinin-stimulerade PBMC:er var cirka 10 timmar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnosticerades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet (BMD) (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5-gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40-gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.

Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.

Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.

Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-,

dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

Den aktiva substansen tenofovirdisoproxil och dess huvudsakliga omvandlingsprodukter är beständiga i miljön.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse

Hydrogenerad vegetabilisk olja

Natriumlaurilsulfat

Filmdragering

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Karminsyra (E120)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium-aluminium blister: 30, 30x1, 90 och 90x1 tabletter

Vita HDPE-burkar av polypropen, med barnskyddande förslutning, innehållande 30 tabletter eller 90 tabletter (3x30) och med en eller två torkmedelsbehållare.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51588

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2015-09-10

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-07-19