PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Terbinafin STADA 250 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 250 mg terbinafin (som hydroklorid).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vit, eller nästan vit rund, bikonvex tablett med brytskåra på ena sidan och märkt med 250 på den andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Observera att peroralt administrerad terbinafin inte är effektiv mot Pityriasis versicolor. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer angående lämplig användning av antimykotika.

4.2 Dosering och administreringssätt

Administreringssätt: Oralt bruk.

Behandlingstiden varierar beroende på indikation och infektionens svårighetsgrad.

Vuxna: 250 mg en gång dagligen.

Hudinfektioner

Normal behandlingstid vid Tinea pedis, Tinea corporis och Tinea cruris är 2-4 veckor.

Vid Tinea pedis (mellan tårna, på fotsulorna/mockasinlik) kan upp till 6 veckors behandling behövas.

Symtom på infektionen kan finnas kvar flera veckor efter att behandlingen avslutats.

Onykomykos

Behandlingstiden för de flesta patienterna är 6-12 veckor.

Infektion i fingernaglar: 6 veckors behandling är normalt tillräckligt.

Infektion i tånaglar: 12 veckors behandling är normalt tillräckligt. För ett fåtal patienter kan dock upp till 6 månaders behandling behövas. Sämre nageltillväxt under de första veckorna av behandlingen kan vara ett tecken på att längre behandlingstid kan behövas. Fullständig utläkning av infektionen uppnås eventuellt inte förrän ett flertal veckor efter att behandlingen avslutats, vilket är den tid det tar för en frisk nagel att växa ut.

Pediatrisk population

Erfarenhet av oral terbinafinbehandling till barn saknas och användning kan därför inte rekommenderas.

Äldre

Det finns inga belägg för att äldre patienter behöver dosjustering eller får andra biverkningar än yngre patienter. Vid förskrivning av Terbinafin Stada för patienter i denna åldersgrupp, måste förekomst av nedsatt lever- eller njurfunktion måste övervägas i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Nedsatt leverfunktion:

Terbinafin Stada rekommenderas inte till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion:

Användning av terbinafin tabletter har inte studerats tillräckligt hos patienter med nedsatt njurfunktion och rekommenderas därför inte till denna patientgrupp (se avsnitt 4,3, 4,4 och 5,2).

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Allvarligt nedsatt njurfunktion.

• Kronisk eller akut nedsatt leverfunktion.

4.4 Varningar och försiktighet

Nedsatt leverfunktion

Terbinafin tabletter rekommenderas inte till patienter med kronisk eller aktiv leversjukdom. Innan förskrivning av terbinafin tabletter ska leverfunktionstest utföras. Hepatotoxicitet kan förekomma hos patienter med eller utan tidigare förekomst av leversjukdom. Därför rekommenderas regelbundna kontroller (efter 4-6 veckors behandling) av leverfunktionen. Terbinafin Stada ska omedelbart sättas ut vid förhöjning av leverfunktionsvärden. Mycket sällsynta fall av allvarlig leversvikt (vissa med dödlig utgång, eller där levertransplantation har krävts) har rapporterats hos patienter som behandlats med terbinafin tabletter. I en majoritet av leversviktsfallen hade patienterna allvarliga underliggande systemiska sjukdomar och ett orsakssamband med intag av terbinafin tabletter är osäker (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Sällsynta fall med kolestas och hepatit har rapporterats. Dessa inträffar vanligtvis inom två månader efter behandlingsstart.

Patienter som ordinerats Terbinafin Stada skall uppmanas att omedelbart rapportera tecken och symtom på oförklarligt och ihållande illamående, minskad aptit, svår trötthet, kräkning, smärta i övre högre delen av buken, gulsot, mörk urin, klåda och ljus avföring. Patienter med dessa symtom skall avsluta behandlingen med Terbinafin Stada och patientens leverfunktion skall omedelbart utvärderas (se avsnitt 4.8).

Dermatologiska effekter

Allvarliga hudreaktioner (t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som tar terbinafin tabletter. Om progressiva hudutslag uppträder ska behandlingen med Terbinafin Stada avbrytas.

Terbinafin ska användas med försiktighet hos patienter med psoriasis eller lupus erythematosus då mycket sällsynta fall av förvärring har rapporterats.

Hematologiska effekter

Mycket sällsynta fall av blodsjukdom (neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, pancytopeni) har rapporterats hos patienter som behandlats med terbinafin tabletter. Etiologin för eventuella blodsjukdomar som uppstår hos patienter som behandlas med Terbinafin Stada ska utvärderas och man bör överväga en eventuell förändring av behandlingsregimen, inklusive avbrytande av behandlingen med Terbinafin Stada.

Om kraftiga förändringar i blodstatus, smakförändringar eller smakförlust eller förvärrade hudreaktioner förekommer under Terbinafin Stada-behandlingen måste behandlingen avbrytas omedelbart.

Patienter som behandlas med terbinafin och får hög feber eller halsont bör undersökas med avseende på möjlig hematologisk reaktion.

En fullständig blodstatus ska övervägas hos patienter, med känt eller förväntat nedsatt immunförsvar, som tar Terbinafin Stada längre än 6 veckor.

Njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 50 ml/min eller serumkreatinin över 300 mikromol/l) har användning av terbinafin tabletter inte studerats tillräckligt, och rekommenderas därför inte (se avsnitt 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekt av andra läkemedel på terbinafin

Plasmaclearance för terbinafin kan ökas av substanser som inducerar metabolismen (t ex rifampicin) och kan minskas av substanser som inhiberar cytokrom P450 (t ex cimetidin). Om samtidig administrering av sådana läkemedel är nödvändig kan dosen av terbinafin behöva justeras.

Följande läkemedel kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin

Cimetidin minskade clearance av terbinafin med 33 %.

Flukonazol ökar C_max och AUC för terbinafin med 52 % respektive 69 % på grund av hämning av både CYP2C9- och CYP3A4-enzymer. Liknande ökning av exponeringen kan uppstå när andra läkemedel som hämmar både CYP2C9 och CYP3A4, såsom ketokonazol och amiodaron, ges tillsammans med terbinafin.

Följande läkemedel kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av terbinafin

Rifampicin ökade clearance av terbinafin med 100 %.

Effekt av terbinafin på andra läkemedel

Studier som genomförts in vitro och på friska frivilliga, visar att samtidig behandling med terbinafin medför en försumbar hämning eller ökning av clearance av de flesta läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-systemet (t.ex. terfenadin, triazolam, tolbutamid eller orala preventivmedel) med undantag av de som metaboliseras via CYP2D6 (se nedan).

Terbinafin påverkar inte clearance av antipyrin eller digoxin.

Några fall av oregelbunden menstruation har rapporterats hos patienter som tar terbinafin tabletter samtidigt med orala preventivmedel. Förekomsten av dessa symtom förblir dock inom den normala förekomsten hos patienter som enbart tar orala preventivmedel.

Terbinafin kan öka effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel

Koffein

Terbinafin minskade clearance av intravenöst administrerat koffein med 19 %.

Substanser som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6

In vitro och in vivo studier har visat att terbinafin inhiberar CYP2D6-medierad metabolism. Det är därför viktigt att monitorera patienter som samtidigt behandlas med substanser som huvudsakligen metaboliseras via detta enzym, såsom tricykliska antidepressiva (TCA), ß-blockerare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), antiarytmika (inklusive klass 1A, 1B och 1C) och monoaminoxidashämmare (MAO-Is) typ B, särskilt om de också har ett smalt terapeutiskt index. Dosjusteringar kan bli nödvändiga.

Terbinafin minskade clearance av desipramin med 82 %.

Terbinafin kan minska effekten eller plasmakoncentrationen av följande läkemedel

Terbinafin ökade clearance av ciklosporin med 15 %.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Djurstudier avseende fertilitet och fostertoxicitet tyder inte på några oönskade effekter. Eftersom klinisk erfarenhet från gravida kvinnor är mycket begränsad, ska Terbinafin Stada inte användas under graviditet såvida inte det kliniska tillståndet hos kvinnan kräver behandling med oralt terbinafin och den potentiella nyttan för modern överväger de eventuella riskerna för fostret.

Amning

Terbinafin utsöndras i bröstmjölken, mödrar som får oral behandling med terbinafin ska därför inte amma.

Fertilitet

Djurstudier avseende fertilitet och fostertoxicitet tyder inte på några oönskade effekter.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna av behandling med terbinafin tabletter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter som upplever yrsel som biverkning bör undvika att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna listas nedan, med den mest frekventa först, enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1,000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10,000, < 1/1,000); mycket sällsynta (< 1/10,000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet
Mycket sällsynta:	Neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni, pancytopeni
Ingen känd frekvens:	Anemi
Immunsystemet
Sällsynta:	Anafylaktoida reaktioner, serumsjukeliknande reaktion, angioödem
Mycket sällsynta:	Anafylaktoida reaktioner, manifestation eller försämring av kutan och systemisk lupus erythematosus
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga:	Minskad aptit
Vanliga:	Aptitlöshet
Psykiska störningar
Mycket sällsynta:	Ångest, depression (sekundärt till dysgeusi)
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Huvudvärk
Mindre vanliga:	Dysgeusi, hypogeusi, ageusi (Hypogeusi inklusive ageusi, oftast övergående inom några veckor efter utsättande av läkemedlet. Enstaka fall av långvarig hypogeusi har rapporterats)
Sällsynta:	Yrsel, hypoestesi, parestesi
Ingen känd frekvens:	Anosmi
Öron och balansorgan
Ingen känd frekvens:	Hypoakusi, försämrad hörsel, tinnitus
Blodkärl
Ingen känd frekvens:	Vaskulit
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Utspänd buk, dyspepsi, illamående, buksmärtor, diarré
Ingen känd frekvens:	Pankreatit
Lever och gallvägar
Sällsynta:	Kolestas*, onormal leverfunktion*, hepatit*, gulsot*, ökning av leverenzymer, leversvikt följt av levertransplantation eller dödsfall. I de flesta av dessa fall, led patienten av en allvarlig underliggande sjukdom
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Utslag, urtikaria
Mycket sällsynta:	Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), ljuskänslighetsreaktion, psoriasisliknande utslag eller försämring av psoriasis, alopeci
Ingen känd frekvens:	Fotodermatos, allergiska ljuskänslighetsreaktioner och polymorfa ljusutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Artralgi, myalgi
Ingen känd frekvens:	Rabdomyolys
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta:	Oregelbunden menstruation, enombrottsblödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:	Fatigue, myalgi
Ingen känd frekvens:	Influensaliknande sjukdomstillstånd, pyrexi
Undersökningar
Ingen känd frekvens:	Ökning av kreatininfosfokinas i blodet, viktminskning (sekundärt till hypogeusi)

^* Se avsnitt 4.4.

Muskuloskeletala störningar inkluderande ledsmärta och muskelvärk har rapporterats. Dessa kan uppträda som en del av en överkänslighetsreaktion i samband med allergisk hudreaktion.

Allvarliga hudreaktioner: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermisk nekrolys, fotosensitivitet. Manifestation eller förvärring av kutan eller systemisk lupus erytematosus.

Några fall av menstruationsrubbningar (genombrottsblödning och oregelbunden cykel) har rapporterats hos patienter som tagit terbinafin samtidigt med orala antikonceptiva, (se avsnitt 4.5).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Ett fåtal fall med överdosering (upp till 5 gram) har rapporterats, vilka har orsakat huvudvärk, illamående, smärta i epigastriet samt yrsel. Vid överdosering rekommenderas eliminering av läkemedlet, främst genom administrering av aktivt kol, samt stödjande symtomatisk behandling vid behov.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika. Invärtes medel vid hudmykoser.

ATC-kod: D01BA02

Terbinafin är en allylamin med brett antimykotiskt spektrum. I låga koncentrationer har terbinafin en fungicid aktivitet gentemot dermatofyter, mögelsvampar och vissa dimorfa svampar. Substansens effekt mot jästsvampar är fungicid eller fungistatisk, beroende på svampart.

Terbinafin interfererar specifikt i ett tidigt skede av svampens sterolbiosyntes genom hämning av squalenepoxidas. Detta leder till brist på ergosterol och till intracellulär ackumulering av squalen i svampens cellmembran, vilket resulterar i att svampcellen dör.

Vid oral administrering av terbinafin uppnås läkemedelskoncentrationer i hud, hår och naglar som ger fungicid effekt. 15-20 dagar efter avslutad behandling finns fortfarande mätbara koncentrationer av aktiv substans.

Terbinafin används för behandling av svampinfektioner i hud och naglar orsakade av Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis och Epidermophyton floccosum.

Nedanstående tabell anger intervall för minsta hämmande koncentration (MIC) som krävs för respektive dermatofyt.

Organism	MIC intervall (mikrogram/ml)
Trichophyton rubrum	0,001 - 0,15
Trichophyton mentagrophytes	0,0001 - 0,05
Trichophyton verrucosum	0,001 - 0,006
Trichophyton violaceum	0,001 - 0,1
Microsporum canis	0,0001 - 0,1
Epidermophyton floccosum	0,001 - 0,05

Terbinafin har ringa effekt på många jästsvampar av typen Candida.

I motsats till lokal behandling med terbinafin, har terbinafin tabletter ingen effekt vid behandling av Pityriasis (Tinea) versicolor.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas terbinafin bra (> 70 %) och den absoluta biotillgängligheten av terbinafin från terbinafin tabletter som ett resultat av första-passagemetabolism är ca 50 %. En oral engångsdos av 250 mg terbinafin resulterade i genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer av 1.30μg/ml inom 1,5 timmar efter administrering. Vid steady-state, i jämförelse med en enda dos, var maximal koncentration av terbinafin i genomsnitt 25 % högre och AUC ökade med en faktor 2,3. Från ökningen av plasma AUC kan en effektiv halveringstid på ~ 30 timmar beräknas. Biotillgängligheten för terbinafin påverkas endast måttligt av födointag (ökning av AUC för mindre än 20 %), men inte tillräckligt för att kräva dosjustering.

Terbinafin binds kraftigt till plasmaproteiner. Det diffunderar snabbt genom dermis och koncentreras i det lipofila stratum corneum. Terbinafin utsöndras också i talg och når höga koncentrationer i hårfolliklar, hår och de delar av huden som har gott om talgkörtlar. Det finns också bevis för att terbinafin distribueras till nagelplattan inom några få veckor efter start av behandling.

Terbinafin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning av minst sju CYP-isoenzymer, framförallt av CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 och CYP2C19. Biotransformationen resulterar i metaboliter, utan fungicid effekt, som till största delen utsöndras i urinen.

Inga åldersberoende förändringar i farmakokinetiken har observerats, men eliminationshastigheten av terbinafin kan vara reducerad hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, vilket resulterar i högre blodkoncentrationer av terbinafin.

Farmakokinetiska studier med singeldos på patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/ min) eller med befintlig leversjukdom har visat att clearance av terbinafin kan vara reducerad med ungefär 50 %.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det ungefärliga LD₅₀-värdet för terbinafin överstiger 4 g/kg hos både mus och råtta.

Under långtidsstudier (upp till 1 år) på råtta och hund sågs inga markanta toxiska effekter hos något av djurslagen vid orala doser på upp till 100 mg/kg/dag. Vid högre orala doser identifierades lever och sannolikt även njurar som potentiella målorgan.

I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på mus sågs inga neoplastiska eller andra onormala fynd som kunde tillskrivas terbinafin vid doser på upp till 130 mg/kg/dag (hanar) respektive 156 mg/kg/dag (honor). I en tvåårig oral karcinogenicitetsstudie på råtta observerades en ökad incidens av levertumörer hos handjur vid den högsta dosnivån på 69 mg/kg, vid vilken systemisk exponering var liknande klinisk exponering. Mekanismen bakom utvecklingen av tumören har inte fastställts. Den kliniska relevansen är okänd. Förändringarna, som eventuellt kan vara relaterade till peroxisomproliferation, har visats vara artspecifika, eftersom de inte sågs vid karcinogenicitetsstudier på mus, hund eller apa.

Vid högdosstudier på apa observerades brytningsrubbningar i retina vid de högre doserna (icke toxisk effektnivå 50 mg/kg). Dessa rubbningar associerades med närvaro av en terbinafinmetabolit i ögonvävnaden och försvann vid utsättande av den aktiva substansen. De var inte relaterade till histologiska förändringar.

Ett standardbatteri av genotoxicitetstester in vitro och in vivo gav inga belägg för mutagen eller klastogen potential.

Inga oönskade effekter på fertilitet eller andra reproduktionsparametrar har observerats vid studier på råtta och kanin.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Natriumstärkelseglykolat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

5 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara blistret i ytterkartongen.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/Aluminium blister: 7, 8, 14, 15, 28, 30, 42, 45 och 98 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

21559

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2005-05-13/2009-04-07

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-03-04