iMeds.se

Tramadol/Paracetamol Orion

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Tramadol/Paracetamol Orion 37,5 mg/325 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje filmdragerad tablett innehåller 37,5 mg tramadolhydroklorid och 325 mg paracetamol.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


Ljusgula, kapselformade, ca 15,5 mm x 6,4 mm bikonvexa filmdragerade tabletter präglade med "C8" på ena sidan och släta på den andra sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Symtomatisk behandling av måttlig till svår smärta när analgetika med endast perifer effekt inte är tillräckliga.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna och ungdomar (12 år och äldre)


Användningen bör begränsas till patienter vars måttlig till svår smärta anses kräva en kombination av tramadol och paracetamol.


Dosen ska anpassas beroende på smärtintensitet och individuell känslighet. Generellt ska den lägsta effektiva dosen av analgetika användas.


En initial dos på två tabletter rekommenderas. Ytterligare doser kan tas vid behov, högst 8 tabletter per dag (motsvarande 300 mg tramadol och 2600 mg paracetamol).


Doseringsintervallet bör inte vara mindre än sex timmar.


Tramadol/Paracetamol Orion får inte under några omständigheter administreras längre än absolut nödvändigt (se avsnitt 4.4). Om det krävs upprepad användning eller långtidsbehandling med Tramadol/Paracetamol Orion som en följd av karaktären och allvarlighetsgraden av sjukdomen, så bör noggrann, regelbunden övervakning ske (med avbrott i behandlingen, om möjligt) för att bedöma om fortsatt behandling är nödvändig.


Pediatrisk population


Säkerhet och effekt av Tramadol/Paracetamol Orion för barn yngre än 12 år har inte fastställts. Behandling rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.


Äldre


Dosjustering för patienter med normal lever- och njurfunktion som är under 75 år är vanligtvis inte nödvändig. Eliminationen för tramadol kan bli förlängd hos patienter över 75 år. I dessa fall bör dosintervallet förlängas individuellt.

Patienter med nedsatt njurfunktion


Hos patienter med nedsatt njurfunkton är eliminationen av tramadol fördröjd. I dessa fall kan dosintervallet behöva förlängas beroende på patientens behov.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet 10-50 ml/min) bör dosen av paracetamol reduceras (maximal daglig dos 2000 mg).


Tramadol/Paracetamol Orion rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt leverfunktion


Hos patienter med nedsatt leverfunktion är eliminationen av tramadol fördröjd. I dessa fall kan dosintervallet behöva förlängas beroende på patientens behov.

Tramadol/Paracetamol Orion rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).


Hos patienter med nedsatt leverfunktion eller Gilberts syndrom måste dosen av paracetamol reduceras eller dosintervallet förlängas.


Högre doser av paracetamol än de rekommenderade kan leda till mycket allvarlig leverskada.


Administreringssätt


Oral användning.


Tabletterna måste sväljas hela med tillräcklig mängd vätska. De får inte delas eller tuggas.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Akut intoxikation med alkohol, hypnotika, centralverkande analgetika, opioider eller psykofarmaka.


Tramadol/Paracetamol Orion ska inte ges till patienter som får monoaminooxidashämmare eller inom två veckor efter utsättning av dessa (se avsnitt 4.5).

Epilepsi som inte är under kontroll med behandling (se avsnitt 4.4).


4.4 Varningar och försiktighet


Varningar


Den maximala dagliga dosen av 8 tabletter bör inte överskridas. För att undvika oavsiktlig överdos bör patienten rådas att inte överskrida den rekommenderade dosen och att inte använda några andra läkemedel som innehåller paracetamol (inklusive receptfria läkemedel) eller tramadolhydroklorid samtidigt.

Tramadol/Paracetamol Orion rekommenderas inte vid svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml / min).


Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion bör Tramadol/Paracetamol Orion inte användas. Riskerna med paracetamolöverdos är större hos patienter med icke-cirrotisk alkoholrelaterad leversjukdom. I måttliga fall bör förlängning av doseringsintervallet noga övervägas.


Vid svår andningsinsufficiens, är användningen av Tramadol/Paracetamol Orion inte rekommenderad.


Tramadol är inte lämpligt som ersättningsmedel för opioidberoende patienter. Även om det är en opioidagonist, kan tramadol inte undertrycka abstinenssymtom av morfin.


Konvulsioner har rapporterats hos tramadolbehandlade patienter känsliga för kramper eller som tar andra läkemedel som sänker kramptröskeln, särskilt selektiva serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva, antipsykotika, centralverkande analgetika eller lokalanestetika. Epileptiska patienter som kontrolleras av en behandling eller patienter känsliga för anfall bör behandlas med Tramadol/Paracetamol Orion endast om det finns tvingande omständigheter. Konvulsioner har rapporterats hos patienter som fått tramadol i rekommenderade doser. Risken kan öka när tramadoldosen överskrider den rekommenderade övre gränsen.


Samtidig användning av opioida agonister-antagonister (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) är inte rekommenderat (se avsnitt 4.5).


Försiktighetsåtgärder för användning


Tramadol/Paracetamol Orion bör användas med försiktighet till patienter med opioidberoende , skallskador, hos patienter med benägenhet till konvulsioner, störningar i gallvägarna, i tillstånd av chock, förändrad medvetandegrad av okänd orsak, problem som påverkar andningscentrum eller andningsfunktion, eller med ett förhöjt intrakraniellt tryck.


Högre doser av paracetamol än de rekommenderade kan leda till mycket allvarlig leverskada.


Det finns en betydande risk för off label-användning och missbruk av substansen tramadol. Särskilt i den mer utsatta yngre befolkningen, är tramadol känt för att användas tillsammans med alkohol för att uppnå berusning. I denna fasta kombination kommer risken för oavsiktliga toxiska doser av paracetamol och därmed svår leverskada att öka avsevärt.


Vid terapeutiska doser har tramadol potential att orsaka abstinenssymtom. Sällsynta fall av beroende och missbruk har rapporterats (se avsnitt 4.8). Symtom på utsättningsreaktioner, liknande de som uppträder under opiatavvänjning kan förekomma (se avsnitt 4.8).


I en studie har användning av tramadol under narkos med enfluran och lustgas rapporterats öka risken för varseblivning under narkosen. Tills ytterligare information finns tillgänglig, bör användning av tramadol undvikas under lätt anestesi.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Paracetamol:

Den antikoagulerande effekten av warfarin och andra kumariner kan förstärkas genom regelbunden användning av paracetamol med ökad risk för blödning. Effekten kan inträffa redan vid dagliga doser på 2000 mg efter 3 dagar. Enstaka doser har ingen signifikant effekt på blödningstendens. Ökad övervakning av INR-värden bör göras under den tid som kombinationen används och efter avslutad behandling (se även information angående tramadol och kumarinderivat).


Användning av ämnen som inducerar leverenzymer, såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin och johannesört (Hypericum perforatum) kan öka hepatotoxicitet av paracetamol på grund av ökad och snabbare bildning av toxiska metaboliter. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig användning av enzyminducerande substanser.


Isoniazid påverkar farmakokinetiken för paracetamol med eventuell förstärkning av levertoxicitet.


Probenecid hämmar bindningen av paracetamol till glukuronsyra, vilket leder till en minskning av paracetamolclearance med en faktor på cirka 2. För patienter som samtidigt tar probenecid bör paracetamoldosen reduceras.


Paracetamol kan påverka farmakokinetik för kloramfenikol. Övervakning av plasmanivåer för kloramfenikol rekommenderas om paracetamol kombineras med kloramfenikol som injektionsbehandling.


Hastigheten för absorption av paracetamol kan höjas med metoklopramid eller domperidon och absorption reduceras av kolestyramin. Kolestyramin bör inte ges inom en timme efter administrering av paracetamol för att uppnå maximal analgetisk effekt.


Busulfan elimineras från kroppen via konjugering med glutation. Samtidig användning med paracetamol kan leda till minskad clearance av busulfan.


Samtidig diflunisal ökar plasmakoncentrationer av paracetamol och detta kan öka hepatotoxicitet.


Tramadol:


Samtidig användning är kontraindicerad med (se avsnitt 4.3):


Icke-selektiva MAO-hämmare

Risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.


Selektiva MAO-A-hämmare

Extrapolering från icke-selektiva MAO-hämmare

Risk för serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.


Selektiva MAO-B-hämmare

Centrala stimulerande symtom som kan framkalla serotonergt syndrom: diarré, takykardi, svettningar, skakningar, förvirring, även koma.


Om tidigare behandling med MAO-hämmare, bör det gå 2 veckor innan behandling med tramadol påbörjas.


Samtidig användning rekommenderas inte med:


Alkohol

Alkohol ökar den sedativa effekten av opioidanalgetika.

Effekten på vakenhet kan göra det farligt att framföra fordon och använda maskiner.

Undvik intag av alkoholhaltiga drycker och läkemedel som innehåller alkohol.


Karbamazepin och andra enzyminducerare

Risk för minskad effekt och kortare duration på grund av minskade plasmakoncentrationer av tramadol.


Opioidagonister-antagonister (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Minskning av den analgetiska effekten genom kompetitiv blockerande effekt på receptorerna, med risk för förekomst av abstinenssyndrom.


Samtidig användning som måste beaktas:


Serotonerga läkemedel

Tramadol kan inducera kramper och öka potentialen för selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva, antipsykotika och andra kramptröskelsänkande läkemedel (t.ex. bupropion, mirtazapin, tetrahydrocannabinol) att orsaka konvulsione.


Serotonergt syndrom har rapporterats vid behandling med tramadol i kombination med serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), seretonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), MAO-hämmare (se avsnitt 4.3), tricykliska antidepressiva och mirtazapine. Tecken på serotonergt syndrom kan vara:

- Spontan klonus

- Inducerbar eller okulära klonus med agitation och diafores

- Tremor och hyperreflexi

- Hypertoni och kroppstemperatur >38°C och inducerbara eller okulära klonus.


Utsättande av serotonerga läkemedel ger vanligtvis en snabb förbättring. Behandlingen beror på typ och svårighetsgrad av symtomen.


Andra opioidderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och substitutionsbehandling), bensodiazepiner och barbiturater. Ökad risk för andningsdepression, som kan vara dödlig i fall av överdosering.


Andra CNS-dämpande läkemedel, såsom andra opioidderivat (inklusive hostdämpande läkemedel och substitutionsbehandling), barbiturater, bensodiazepiner, andra anxiolytika, sömnmedel, sedativa antidepressiva, sederande antihistaminer, neuroleptika, centralt verkande antihypertensiva läkemedel, talidomid och baklofen.


Dessa läkemedel kan orsaka ökad hämning av centrala nervsystemet. Effekten på vakenhet kan göra det farligt att framföra fordon och använda maskiner.


Kumarinderivat


Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med tramadol och kumarinderivat (t.ex. warfarin) på grund av rapporter om ökat INR med större blödning och ekkymos hos vissa patienter (se även information om paracetamol och kumarinderivat).


Andra läkemedel som hämmar CYP3A4, såsom ketokonazol, ritonavir och erytromycin, kan hämma metabolismen av tramadol (N-demetylering), troligen också metabolismen av den aktiva O-demetylerade metaboliten. Den kliniska betydelsen av en sådan interaktion har inte studerats.


Läkemedel som sänker kramptröskeln, till exempel bupropion, serotoninåterupptagshämmare antidepressiva, tricykliska antidepressiva och neuroleptika. Samtidig användning av tramadol med dessa läkemedel kan öka risken för kramper.


I ett begränsat antal studier ökade pre- eller postoperativ administrering av den antiemetiska 5-HT3 antagonisten ondansetron behovet av tramadol hos patienter med postoperativ smärta.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet


Eftersom Tramadol/Paracetamol Orion är en fast kombination av aktiva ingredienser som inkluderar tramadol, bör det inte användas under graviditet.


Data angående paracetamol

Data från ett stort antal gravida kvinnor tyder inte på missbildningar eller foster/neonatal toxicitet.


Data angående tramadol

Tramadol ska inte användas under graviditet eftersom det inte finns tillräckliga bevis för att bedöma säkerheten av tramadol hos gravida kvinnor. Tramadol passerar placenta. Djurstudier med mycket höga doser tramadol visade på effekter på organutveckling, benbildning och neonatal mortalitet (se avsnitt 5.3). Teratogena effekter observerades inte. Tramadol administrerat före eller under förlossningen påverkar inte livmoderns sammandragningar. Hos nyfödda kan det framkalla förändringar i andningsfrekvensen som vanligtvis inte är kliniskt relevant. Långvarig behandling under graviditet kan leda till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet efter födseln, som en konsekvens av tillvänjning.


Amning


Eftersom Tramadol/Paracetamol Orion är en fast kombination av aktiva ingredienser som inkluderar tramadol, bör det inte intas under amning.


Data angående paracetamol

Paracetamol passerar över i bröstmjölk. Det uppskattas att ett ammat barn kan få i sig < 2% av moderns dos. Inga biverkningar av paracetamol på ammade barn har rapporterats.


Data angående tramadol

Cirka 0,1 % av moderns dos av tramadol utsöndras i bröstmjölk. Detta innebär att under den omedelbara post partum-perioden intar ammade spädbarn i genomsnitt 3 % av den viktjusterade tramadoldosen till modern, när modern får orala dagliga doser på upp till 400 mg. Därför bör tramadol inte användas under amning, alternativt bör amning upphöra under behandling med tramadol. Det är vanligtvis inte nödvändigt att upphöra med amningen efter en engångsdos av tramadol.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Tramadol kan orsaka dåsighet eller yrsel, vilket kan förstärkas av alkohol eller andra CNS-dämpande medel.

Om patienten påverkas ska hen inte köra bil eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


De vanligaste rapporterade biverkningarna under kliniska studier med paracetamol/tramadol kombinationen var illamående, yrsel och sömnighet. De observerades i fler än 10 % av patienterna.


Tabell över biverkningar


Biverkningarna är ordnade under frekvensrubriker, de mest frekventa först, enligt följande:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till <1/100); sällsynta (≥ 1/10,000 till <1/1,000); mycket sällsynta (<1/10,000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Psykiska störningar

-

förvirring, humörsvängningar (ångest, nervositet, eufori), sömnstörningar

depression, hallucinationer, mardrömmar, amnesi

läkemedels-beroende

-

-

Centrala och perifera nervsystemet

yrsel, sömnighet

huvudvärk, darrningar

ofrivilliga muskelsammandragningar, parestesier, tinnitus

ataxi, kramper

-

-

Hjärtat

-

-

hypertoni, hjärtklappning, takykardi, arytmi

-

-

-

Efter marknadsföring

Mycket vanlig

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Metabolism och nutrition

-

-

-

-

-

hypoglykemi

Ögon

-

-

-

dimsyn

-

-

Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum

-

-

dyspné

-

-

-

Magtarm-kanalen

illamående

kräkningar, förstoppning, muntorrhet, diarré, buksmärtor, dyspepsi, flatulens

dysphagia, melaena

-

-

-

Lever och gallvägar

-

-

ökade levertrans-aminaser

-

-

-

Hud och subkutan vävnad

-

svettning, pruritus

hudreaktioner (t ex utslag, urtikaria)

-

-

-

Njurar och urinvägar

-

-

albuminuri, miktions-störningar (dysuri och urinretention)

-

-

-

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

-

-

rysningar, blod-vallningar, smärta i bröstkorg

-

missbruk

-

Andra biverkningar


Även om det inte observerats i kliniska prövningar, kan det inte uteslutas att förekomsten av följande biverkningar är kända för att vara relaterade till administrering av tramadol eller paracetamol:


Tramadol


Paracetamol


Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Tramadol/Paracetamol Orion är en fast kombination av aktiva substanser. Vid överdosering kan symtom inkludera tecken och symtom på toxicitet av tramadol eller paracetamol eller båda dessa aktiva substanser.


Symtom på överdosering från tramadol

I princip, vid intoxikation med tramadol, är överdoseringssymptom som liknar de andra centralt verkande analgetika (opioider) att vänta. Dessa omfattar i synnerhet, mios, kräkningar, kardiovaskulär kollaps, medvetandestörningar upp till koma, kramper och andningsdepression upp till andningsstillestånd.


Symtom på överdosering från paracetamol

En överdos är särskilt oroande hos småbarn. Symtom på paracetamolöverdosering under de första 24 timmarna är blekhet, illamående, kräkningar, anorexi och buksmärtor. Leverskada kan bli uppenbar 12 till 48 timmar efter intag. Avvikelser i glukosmetabolismen och metabolisk acidos kan förekomma. Vid svår förgiftning kan leversvikt utvecklas till encefalopati, koma och död. Akut njursvikt med akut tubulär nekros kan utvecklas även i frånvaro av svåra leverskador. Hjärtarytmier och pankreatit har rapporterats.


Leverskador är möjlig hos vuxna som tagit 7,5- 10 g eller mer av paracetamol. Det anses att överskottsmängder av en toxisk metabolit (som vanligtvis oskadliggörs genom glutation vid intag av normala doser av paracetamol har förtärts) blir irreversibelt bundna till levervävnad.


Akutvård


Omedelbar behandling är nödvändig för att hantera överdosering av paracetamol. Trots brist på tidiga symptom bör patienter snabbt skickas till sjukhus för omedelbar läkarvård. Tömning av magen bör göras om någon vuxen eller ungdom har tagit 7,5 g eller mer av paracetamol under de senaste 4 timmarna, eller ett barn som har fått i sig 150 mg/kg paracetamol under de senaste 4 timmarna. Koncentrationen av paracetamol i blodet bör mätas inom 4 timmar efter överdosering för att bedöma risken för att utveckla leverskada (via nomogram för paracetamolöverdos). Administration av oral metionin eller intravenös N-acetylcystein (NAC), vilket kan ha en positiv effekt på upp till åtminstone 48 timmar efter överdosering kan vara nödvändig. Intravenös administrering av NAC är mest fördelaktigt när det ges inom 8 timmar efter intag av en överdosering. Men NAC-behandlingen bör ändå utföras, även om behandlingen startar mer än 8 timmar efter överdosering. NAC behandlingen bör inledas omedelbart vid misstänkt kraftig överdosering. Allmänna stödjande åtgärder måste vara tillgängliga.


Oberoende av mängden intagen paracetamol som rapporterats, bör motgift för paracetamol, NAC, så snabbt som möjligt, administreras oralt eller intravenöst, om möjligt inom 8 timmar efter överdosering.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Tramadol, kombinationer, ATC-kod: N02AX52


Analgetika


Tramadol är ett opioidanalgetikum som verkar på det centrala nervsystemet. Tramadol är en ren icke-selektiva agonister av my, delta, och kappa-opioidreceptorer med en högre affinitet för my-receptorerna. Andra mekanismer som bidrar till dess analgetiska effekt är hämning av neuronalt återupptag av noradrenalin och ökning av serotoninfrisättning. Tramadol har en hostdämpande effekt. Till skillnad från morfin har tramadol ingen andningsdepressiv effekt vid terapeutiska doser. På liknande sätt påverkas inte den gastrointestinala motiliteten. De kardiovaskulära effekterna är försumbara. Potensen av tramadol anses vara en tiondel till en sjättedel av den för morfin.


Den exakta mekanismen för de analgetiska egenskaper paracetamol utövar är okänd och kan involvera centrala och perifera effekter.


Paracetamol har smärtstillande och febernedsättande egenskaper. Det används för lindring av mild till måttlig smärta och feber. Den primära verkningsmekanismen kan vara inhibering av prostaglandinsyntes. Paracetamol ger perifer vasodilatation vilket ger ökat blodflöde genom huden, svett och värmeförluster.

Till skillnad från acetylsalicylsyra, orsakar paracetamol inte gastrointestinal irritation och tolereras väl av patienterna. Trombocytaggregation och blödningstid påverkas inte generellt av paracetamol. Patienter med överkänslighet mot acetylsalicylsyra tål generellt paracetamol.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Tramadol administreras i racemisk form och [-] och [+] former av tramadol och dess metabolit M1, detekteras i blodet. Även om tramadol absorberas snabbt efter administrering, är dess absorption långsammare (och dess halveringstid längre) än för paracetamol.


Efter en oral administrering av en tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) tablett, uppnåddes maximal plasmakoncentration 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 4,2 mikrogram/ml (paracetamol) efter 1,8 h [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 0,9 h (paracetamol), respektive. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden t1/2 är 5,1/4,7 h [(+) - tramadol / (-) - tramadol] och 2,5 timmar (paracetamol).


I farmakokinetiska studier på friska frivilliga försökspersoner med engångs- och upprepad administrering av oral tramadol/paracetamol sågs ingen kliniskt signifikant förändring i de kinetiska parametrarna för varje verksamt ämne, jämfört med parametrarna när de aktiva substanserna administreras ensamt.


Absorption


Racemisk tramadol absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av en engångsdos på 100 mg är cirka 75 %. Efter upprepad administrering ökar biotillgängligheten och når ungefär 90 %.


Efter administrering av tramadolhydroklorid/paracetamol, är den orala absorptionen av paracetamol snabb och nästan fullständig och sker i huvudsakligen i tunntarmen. Maximal plasmakoncentration av paracetamol uppnås inom en timme och ändras inte av samtidig administrering av tramadol. Oral administrering av tramadolhydroklorid/paracetamol tillsammans med mat har ingen signifikant effekt på den maximala plasmakoncentrationen eller absorptionsgraden av varken tramadol eller paracetamol, så tramadolhydroklorid/paracetamol kan tas oberoende av måltid.


Distribution


Tramadol har en hög vävnadsaffinitet (Vd, β = 203 ± 40 l). Den har en plasmaproteinbindning på ca 20 %.


Paracetamol verkar vara utspridda över de flesta kroppsvävnader förutom fett. Dess skenbara distributionsvolym är ca 0,9 l/kg. En relativt liten del (~ 20 %) av paracetamol bundet till plasmaproteiner.


Metabolism


Tramadol metaboliseras i stor utsträckning efter oral administrering. Omkring 30 % av dosen utsöndras i urinen är som oförändrat läkemedel, medan 60 % av dosen utsöndras som metaboliter.


Tramadol metaboliseras genom O-demetylering (katalyseras av enzymet CYP2D6) till metaboliten M1, och genom N-demetylering (katalyseras av CYP3A) till M2 metaboliten. M1 metaboliseras ytterligare via N-demetylering och konjugering med glukuronsyra. Elimineringshalveringstiden i plasma för M1 är 7 timmar.


Metaboliten M1 har smärtstillande egenskaper och är mer potent än modersubstansen. Plasmakoncentrationen av M1 är flera gånger lägre än för tramadol och det är osannolikt att den bidrar till de kliniska effekterna vid upprepade doser.


Paracetamol metaboliseras främst i levern via två stora metaboleringsvägar: glukuronidering och sulfation. Den senare nämnda vägen kan snabbt bli mättad vid doser över den terapeutiska dosen. En liten del (mindre än 4 %) metaboliseras av cytokrom P 450 till ett aktiv intermediat (N-acetylbenzokinonimin) som, vid normal användning, snabbt blir detoxifierat genom reducerad glutation och utsöndras i urinen efter konjugering till cystein och merkaptursyre. Dock ökar mängden av denna metabolit vid kraftig överdosering.


Eliminering


Tramadol och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via njurarna. Halveringstiden av paracetamol är cirka 2-3 timmar hos vuxna. Den är kortare hos barn och något längre hos nyfödda och hos patienter med levercirros. Paracetamol elimineras huvudsakligen via dosberoende ombildning till glukuronider och sulfat-konjugater. Mindre än 9 % av paracetamol utsöndras i urinen som oförändrad. Vid nedsatt njurfunkton är halveringstiden för båda föreningarna förlängd.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Tramadol:

I råttor orsakade tramadoldoser, från 50 mg/kg/dag och uppåt, toxiska effekter hos moderdjuren och ökad neonatal mortalitet. I avkomman observerades störningar i benbildning och fördröjd vaginal och okulär öppning. Fertiliteten hos hanråttor påverkades inte. Höga doser (från 50 mg/kg/dag och högre) minskade dräktighetstakten hos honråttor. Hos kaniner, har toxiska effekter hos moderdjuren, från 125 mg/kg och uppåt, och skelettanomalier hos avkomman observerats.


I vissa in vitro-testsystem fanns bevis för mutagena effekter. In vivo visade studier inga sådana effekter. Enligt kunskap hittills, kan tramadol klassificeras som icke-mutagen. Studier av den tumorogena potentialen av tramadolhydroklorid har utförts på råttor och möss. Studien på råtta visade inga tecken på någon substansrelaterad ökning av incidensen av tumörer. I studien på möss sågs en ökad incidens av levercellsadenom i handjur (en dosberoende, icke-signifikant ökning från 15 mg/kg och uppåt) och en ökning av lungtumörer hos honor i alla doseringsgrupper (signifikant, men inte dosberoende).


Paracetamol:

I djurstudier som undersökte akut, subkronisk och kronisk toxicitet av paracetamol hos råttor och möss, observerades gastrointestinala lesioner, förändringar i antal röda blodkroppar, degeneration av lever- och njurparenkym, och nekros. Dessa förändringar är båda relaterade till verkningsmekanismen, och till metabolismen av paracetamol.


Omfattande undersökningar visade inga tecken på någon relevant genotoxisk risk för paracetamol i terapeutiska, dvs. giftfria, doser. Långtidsstudier på råtta och mus gav inga bevis på relevanta karcinogena effekter vid icke-levertoxiska doser av paracetamol. Paracetamol passerar placentabarriären. Djurstudier ger inga bevis på reproduktionstoxicitet.


Tramadol/paracetamol

Kombinationen tramadol/paracetamol har visat sig vara embryotoxiskt och fetotoxiskt hos råtta vid för modern toxiska doser (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), dvs. 8,3 gånger den maximala terapeutiska dosen till människa. Inga teratogena effekter har observerats vid denna dos. Toxiciteten för embryot och fostret resulterar i en minskad fostervikt och en ökning av övertaliga revben. Lägre doser, som orsakar mindre maternotoxisk effekt (10/87 och 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) resulterade inte i toxiska effekterna på embryot eller fostret. Ingen teratogen effekt som kan hänföras till läkemedlet har observerats i avkomman hos råttor som behandlades oralt med kombinationen tramadol/paracetamol.


Inga prekliniska studier har genomförts med den fasta kombinationen för att utvärdera dess cancerogena eller mutagena effekter eller dess effekter på fertiliteten.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna

Pregelatiniserad stärkelse

Cellulosapulver

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Majsstärkelse

Magnesiumstearat


Fimdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Gul järnoxid (E172)

Polysorbat 80

Renat vatten


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Ogenomskinliga PVC/aluminium blister, förpackade i en kartong.

Förpackningar om 20, 60 eller 100 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


50382


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2015-04-09


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-01

12